Papel da neurotransmissão endocanabinoide e do hipocampo sobre a memória e ansiedade de camundongos machos e fêmeas submetidos ao estresse psicossocial

Abstract

O estresse é um fator de risco para o desenvolvimento de transtornos neuropsiquiátricos, definido como uma condição que perturba o equilíbrio psicofisiológico de um indivíduo. O estresse também pode afetar a funcionalidade do hipocampo e seu papel mnemônico, podendo prejudicar o aprendizado. A modulação da memória emocional, por sua vez, está relacionada com o sistema endocanabinoide (eCB), sendo a enzima hidrolase de amida de ácido graxo (FAAH) importante para a formação, manutenção e extinção de memórias traumáticas. Os inibidores da FAAH podem ser uma opção promissora no tratamento para transtornos neuropsiquiátricos, especialmente por sua ação em processos mnemônicos. Ressalta-se que os efeitos da FAAH podem ser dependentes do sexo do indivíduo. Assim, o presente estudo objetiva investigar o papel da neurotransmissão eCB e do hipocampo dorsal e ventral em camundongos machos e fêmeas submetidos ao modelo de estresse de derrota social (EDS). Camundongos machos e fêmeas foram submetidos ao protocolo crônico de EDS e, posteriormente, foram avaliados no teste de interação social, do labirinto em cruz elevado, teste de campo aberto e teste de reconhecimento de objetos. O estudo buscou esclarecer se o aumento de eCB por meio de inibidor de FAAH (PF-3845), via intraperitoneal (IP), resulta na atenuação de comportamentos relacionados à ansiedade e prejuízo cognitivo induzidos pelo EDS. Os resultados obtidos indicam que o EDS não teve efeito ansiogênico nos animais machos e não foi efetivo para induzir prejuízo mnemônico em ambos os sexos. Porém, o EDS desencadeou comportamento do tipo ansioso em camundongos fêmeas, sendo que o PF-3845 não foi eficaz em reverter os efeitos do estresse. A imunomarcação por florescência indica que o EDS reduz a expressão da proteína cFos na região do giro denteado (DG) do hipocampo dorsal (dHPC) em fêmeas, além de revelar lateralidade funcional na região CA1 do dHPC nos animais machos submetidos ao EDS.

Defined as a condition that disrupts an individual's psychophysiological balance, stress is a risk factor for the development of neuropsychiatric diseases. Stress can also affect the functionality of the hippocampus and its mnemonic role, potentially impairing learning. Modulation of emotional memory, in turn, is related to the endocannabinoid (eCB) system, with the enzyme fatty acid amide hydrolase (FAAH) being essential for the formation, maintenance, and extinction of traumatic memories. FAAH inhibitors may be a promising treatment option for neuropsychiatric diseases, especially due to their action on mnemonic processes. It is noteworthy that the effects of FAAH may be dependent on the individual's sex. Therefore, the present study aimed at investigating the role of eCB neurotransmission and the dorsal and ventral hippocampus in male and female mice subjected to social defeat stress (SDS) models. Male and female mice underwent the EDS protocol and were subsequently evaluated in the social interaction test, elevated plus maze, open field test, and object recognition test. The study sought to clarify whether increasing eCB levels through a FAAH inhibitor (PF-3845), via intraperitoneal (IP), results in the attenuation of anxiety-related behaviors and cognitive impairment induced by EDS. The results indicate that EDS had no anxiogenic effect in male mice and was not effective in inducing mnemonic impairment in either sex. However, EDS triggered anxiety-like behavior in female mice, and PF-3845 was not effective in reversing the effects of stress. Fluorescence immunostaining indicates that EDS reduces cFos protein expression in the dentate gyrus (DG) of the dorsal hippocampus (dHPC) in females, in addition to revealing functional laterality in the CA1 region of the dHPC in male mice subjected to EDS.