Efeitos da capsaicina na etapa de iniciação da carcinogênese de cólon em ratos

Abstract

A capsaicina (8-Metil-N-vanilil-(trans)-6-nonamida) é um composto alcaloide lipofílico e o principal componente responsável pela pungência em pimentas vermelhas, consumidas mundialmente. Estudos sobre o potencial mutagênico e genotóxico da capsaicina apontam resultados inconsistentes e conflitantes. Neste estudo, avaliamos o potencial genotóxico e os mecanismos moleculares envolvidos nos efeitos anti-proliferativos e pró-apoptóticos da capsaicina na carcinogênese de cólon induzida pela 1,2-dimetilhidrazina (DMH) em ratos. Ratos Wistar machos foram randomicamente alocados em seis grupos (n=16). Durante as quatro primeiras semanas do experimento, os grupos 1 e 6 receberam doses intragástricas de óleo de milho (veículo da capsaicina), enquanto a capsaicina foi administrada nas doses de 5mg/kg aos grupos 2 e 4 e 50 mg/kg aos grupos 3 e 5, três vezes por semana. Durante a terceira e quarta semana, todos os animais receberam quatro injeções subcutâneas de DMH (grupos 1-3, 40mg/kg) ou EDTA (grupos 4-6, veículo do DMH), duas vezes por semana. Os animais foram sacrificados 24 horas (n=6) e 22 semanas (n=10) após o tratamento com DMH. Vinte e quatro horas após o tratamento com a DMH, a administração de capsaicina diminuiu significativamente a genotoxicidade induzida pela DMH em leucócitos do sangue periférico, bem como a genotoxicidade da água fecal em células CaCO-2. A capsaicina também reduziu o índice de proliferação de Ki-67 e aumentou a expressão de caspase-3 ativada no cólon dos animais tratados com DMH. A administração de capsaicina promoveu o aumento da expressão de genes associados as vias de resposta adaptativa a químicos, apoptose, desenvolvimento tecidual e diferenciação celular no cólon. Ao fim da vigésima segunda semana, a capsaicina reduziu o número de focos de criptas aberrantes (FCA) e aumentou o número de tumores pequenos, bem diferenciados e não-invasivos. Estes resultados sugerem que a capsaicina foi capaz de suprimir a proliferação celular e induzir a apoptose através da regulação das vias do NF-κB e do estress do retículo endoplasmático, assim como modular os genes envolvidos no desenvolvimento tecidual e diferenciação celular, reduzindo a formação de lesões pre-neoplásicas.

Capsaicin (8-Methyl-N-vanillyl-(trans)-6-nonenamide), a lipophilic alkaloid compound, is the major pungent ingredient found in red peppers consumed worldwide. Most reports on capsaicin potential mutagenicity and genotoxicity have yielded inconsistent findings. In this study, we evaluated capsaicin putative genotoxicity and molecular mechanisms underlying anti-proliferative and pro-apoptotic effects of capsaicin on DMH-induced rat colon carcinogenesis. Male Wistar rats were randomly assigned into six experimental groups (n=16 each). During the first four weeks, corn oil was given to groups 1 and 6, while intragastric capsaicin was administered at 5mg/kg to groups 2 and 4, and at 50mg/kg to groups 3 and 5, three times/week. On weeks 3 and 4, the animals received subcutaneous injections of either DMH (groups 1-3, 40mg/kg) or EDTA (groups 4-6, vehicle), twice a week. The animals were sacrificed 24 hours (n=6) and 22 weeks (10) after DMH treatment. Capsaicin significantly decreased DMH-induced genotoxicity in peripheral blood leukocytes and fecal water genotoxicity in CaCO-2 cells, 24 hours after the last DMH administration. Capsaicin also reduced Ki-67 proliferation index and increased caspase-3 apoptosis in the colon from the DMH-treated animals. Evaluation of differential gene expression showed that capsaicin administration up-regulated genes associated with adaptive response to chemicals, apoptosis, tissue development and cell differentiation. Capsaicin reduced the number of aberrant crypt foci (ACF) and increased the number of small, well differentiated and non-invasive tumors, 22 weeks after DMH-treatment. These findings revealed that capsaicin was able to suppress cell proliferation and to induce apoptosis via NF-κB regulation and endoplasmic reticulum (ER)-stress induction, as well as to modulate genes involved in tissue development and cell differentiation, reducing the formation of ACF preneoplastic lesions and tumors.