Compostos de paládio contendo l-fenilalanina ciclometalada e difosfinas: síntese, caracterização, citotoxicidade e interação com o DNA
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Data
Autores
Orientador
Godoy Neto, Adelino Vieira de 
Coorientador
Moura, Thales Reggiani
Pós-graduação
Química - IQAR
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (UNESP)
Tipo
Dissertação de mestrado
Direito de acesso
Acesso aberto
Resumo
Resumo (inglês)
Worldwide, breast cancer presents the highest incidence rates among malignancies. In Brazil, approximately 74,000 new cases are estimated for the 2023–2025 period. To address this disease, the Brazilian Unified Health System (SUS) adopts standardized protocols, such as surgery and chemotherapy. However, chemoresistance remains a major obstacle, acting as a key factor in the inefficiency of cancer chemotherapy. The intrinsic or acquired resistance of tumor cells to various chemotherapeutic agents that are structurally or mechanistically unrelated is defined as Multidrug Resistance (MDR). Increased understanding of resistance mechanisms and the refinement of therapeutic approaches are expected to lead to future clinical advancements and potential solutions to the challenge of chemoresistance. Medicinal Inorganic Chemistry may play a pivotal role in overcoming these challenges by providing tools that complement those available in organic chemistry. Inorganic compounds and metal-based agents can introduce novel and unique mechanisms of action that are distinct from those of organic compounds. Consequently, new metallodrugs could be incorporated into combination therapies, potentially reducing the incidence of resistance. Among the metal complexes currently under investigation, cyclometallated palladium (II) compounds, or cyclopalladated complexes, represent one of the most promising classes. The primary objective of this work involves the synthesis, characterization, and investigation of the biological activity of novel Palladium (II) complexes with the general formula [Pd(C2,N-PheOMe)(P^P)]Br. These complexes contain the L-Phenylalanine methyl ester ligand (PheOMe) and diphosphines P^P = cis-1,2-bis(diphenylphosphino)ethylene (cis-dppv), trans-1,2-bis(diphenylphosphino)ethylene (trans-dppv), 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane (dppe), 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene (dppf) as co-ligands. Among the cleavage reactions involving the dimer [Pd(C2,N-PheOMe)(Br)]2 and the diphosphines, the reaction with \textit{cis}-dppv yielded the mononuclear compound $[Pd(C^2,N-PheOMe)(\textit{cis}-dppv)]Br$ (1). The reactions involving the other phosphines did not yield isolated compounds. During attempts to purify compound 1, the novel complex [Pd(C2,N-Phe)(cis-dppv)] (2) was obtained. This complex was fully characterized by 1H, 13C, and 31P NMR spectroscopy, IR spectroscopy, and mass spectrometry. The in vitro cytotoxicity of complex 2 was evaluated using the MTT assay against the tumor cell lines A2780, MDA-MB-231, and SKBr-3, as well as the non-tumor line MCF-10A. The results highlighted its superior cytotoxicity against the triple-negative breast cancer cells MDA-MB-231 (IC50 = 6.58 ± 0.53 μmol L-1) compared to the standard drug cisplatin (IC50 = 18.93 ± 1.97 μmol L-1). Preliminary DNA interaction studies using competition assays with Hoechst 33258 and Thiazole Orange (TO) indicated that the complex exhibits a low tendency to bind to DNA, suggesting that its biological activity involves mechanisms distinct from those observed for cisplatin.
Resumo (português)
No cenário mundial, o câncer de mama é aquele que apresenta maior incidência, já no Brasil foi estimado, no período de 2023 a 2025, cerca de 74 mil novos casos. Frente a esse tipo de câncer, o SUS adota algumas medidas padronizadas, como a cirurgia e a quimioterapia, porém vem a quimiorresistência, que é um fator chave na ineficiência da quimioterapia do câncer. A resistência intrínseca ou adquirida pelas células tumorais a diferentes quimioterápicos, não relacionados estruturalmente ou mecanisticamente, é definida como o fenômeno de resistência a múltiplas drogas (MDR). O aumento do conhecimento sobre os mecanismos de resistência e o aprimoramento das terapias resultará futuramente em avanços clínicos e na solução do problema da quimiorresistência. A Química Inorgânica Medicinal poderá ocupar um papel importante para vencer esses desafios, proporcionando ferramentas complementares àquelas disponíveis à química orgânica. Compostos inorgânicos e metais podem introduzir novos e únicos mecanismos de ação os quais inexistem para os compostos orgânicos. Logo, novos metalofármacos poderão ser incluídos em terapias combinadas, reduzindo assim a ocorrência da resistência. Dentre os complexos metálicos estudados, os compostos ciclometalados de paládio (II), ou ciclopaladados, estão entre as classes de compostos mais promissores. O objetivo principal deste trabalho consiste na síntese, caracterização, investigação da atividade biológica de complexos inéditos de Paládio (II) de fórmula geral [Pd(C2 ,NPheOMe)(P^P)]Br; contendo ligante metil-éster da L-Fenillanina (PheOMe) e difosfinas {P^P = cis-1,2-bis(difenilfosfino)etileno bis(difenilfosfino)etileno (cis-dppv), (trans-dppv),1,2-bis(difenilfosfino)etano trans-1,2(dppe), 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf)} como co-ligantes. Dentre as reações de clivagem envolvendo o dímero [Pd(C2 ,N-PheOMe)(Br)]2 e as difosfinas, aquela que envolveu a difosfina cis-dppv resultou no composto mononuclear [Pd(C2 ,N-PheOMe)(cisdppv)]Br (1). As demais reações envolvendo as outras fosfinas não resultaram em misturas de compostos. Durante as tentativas de purificação do composto 1, obtevese o complexo inédito [Pd(C2 ,N-Phe)(cis-dppv)] (2), o qual foi devidamente caracterizado por espectroscopia de RMN de 1H, 13C e 31P, espectroscopia no IV e espectrometria de massas. A citotoxicidade in vitro do complexo 2 foi avaliada pelo método MTT, frente às linhagens celulares tumorais A2780, MDA-MB-231, SKBr-3 e não tumoral MCF-10A, destacando sua maior citotoxicidade frente às células tumorais de mama triplo negativo MDA-MB-231 (6,58 ± 0,53 µmol L-1) em relação ao fármaco padrão cisplatina (18,93 ± 1,97 µmol L-1). Ensaios preliminares de interação com o DNA por ensaios de competição com o Hoechst 33258 e o Laranja de Tiazol (TO) indicaram que o complexo tem baixa tendência em se ligar ao DNA, sugerindo assim que sua atividade deve envolver mecanismos diferentes daquele observado para a cisplatina.
Descrição
Palavras-chave
Câncer, Paládio, Citotoxicidade, Compostos organometálicos, Aminoacidos
Idioma
Português
Citação
MARTINS, G. F. Compostos de paládio contendo l-fenilalanina ciclometalada e difosfinas: síntese, caracterização, citotoxicidade e interação com o DNA. 2025. Dissertação (Mestrado em Química) – Instituto de Química, Universidade Estadual Paulista, Araraquara, 2025.
