Analysis of cancer cachexia associated with treatment with nanoparticles carrying chemotherapeutic drugs docetaxel and methotrexate in sprague-dawley rats submitted to aerobic physical training

Abstract

Cancer cachexia is a multifactorial syndrome characterized by progressive skeletal muscle loss that remains unresponsive to conventional nutritional support. This study investigated the effects of the chemotherapeutic agents docetaxel and methotrexate, emulsified in LDE nanoparticles, in combination with aerobic exercise in a rat model of cancer cachexia. In Chapter 1, the analysis of a moderate exercise protocol revealed that aerobic activity exacerbated cachexia, increasing tumor mass, inducing significant muscle atrophy, and disrupting metabolic pathways such as the TCA cycle, oxidative phosphorylation, and gluconeogenesis. Neurodegenerative pathways were also activated in skeletal muscle, and tumor gene expression related to extracellular matrix organization was altered, suggesting that exercise following tumor onset may lead to overtraining and worsening outcomes. Chapter 2 evaluated the combination of LDE-docetaxel with exercise, which failed to preserve the tibialis anterior muscle. The observed reduction in exercise tolerance and downregulation of key genes involved in muscle regeneration, such as Cdk2, Nr4a1, and Atf3, indicated impaired muscle recovery, highlighting the complex interplay between tumor mass, treatment, and muscle integrity. Chapter 3 explored the effects of LDE-methotrexate combined with exercise, showing that while overall body weight decreased, muscle atrophy was pronounced, with significant gene dysregulation affecting cytoskeleton organization and mitotic function, thereby compromising muscle regenerative capacity. These findings suggest that although tumor reduction was achieved, the combined therapeutic and exercise interventions negatively impacted muscle health, underscoring the challenges in managing cachexia in oncological contexts.

A caquexia associada ao câncer é uma síndrome multifatorial caracterizada pela perda progressiva de massa muscular esquelética, resistente à reversão por suporte nutricional convencional. Este estudo investigou os efeitos dos quimioterápicos docetaxel e metotrexato, emulsificados em nanopartículas LDE, em associação ao exercício aeróbico, em um modelo de ratos com caquexia do câncer. No Capítulo 1, a análise dos efeitos de um protocolo de exercício moderado revelou que a atividade aeróbica agravou a caquexia, aumentando a massa tumoral, promovendo significativa atrofia muscular e alterando vias metabólicas como o ciclo do TCA, fosforilação oxidativa e gliconeogênese. Observou-se também ativação de vias de neurodegeneração no músculo esquelético e modificação na expressão gênica tumoral relacionada à organização da matriz extracelular, sugerindo que o exercício após a instalação do tumor pode resultar em sobrecarga e piora nos desfechos. O Capítulo 2 avaliou a combinação de LDE-docetaxel com exercício, que não foi eficaz na preservação do músculo tibial anterior. A redução da tolerância ao exercício e a regulação negativa de genes críticos para a regeneração muscular, como Cdk2, Nr4a1 e Atf3, indicaram comprometimento na recuperação muscular, evidenciando a complexa interação entre massa tumoral, o tratamento e a integridade muscular. No Capítulo 3, a investigação dos efeitos de LDE-metotrexato com exercício demonstrou que, embora houvesse redução no peso corporal total, a atrofia muscular foi acentuada, com desregulação de genes envolvidos na organização do citoesqueleto e na função mitótica, comprometendo a capacidade de regeneração muscular. Esses resultados indicam que, apesar da redução tumoral, as intervenções terapêuticas combinadas ao exercício impactaram negativamente a saúde muscular, ressaltando os desafios na gestão da caquexia em contextos oncológicos.