Abordagem matemática e computacional do câncer de próstata envolvendo prognóstico e terapias

O câncer de próstata é o quarto mais diagnosticado no mundo e, no Brasil, o segundo entre a população masculina. Seus principais fatores de risco incluem idade, histórico familiar, condições socioambientais e estilo de vida, como consumo de álcool e tabagismo. A recidiva do câncer de próstata atinge entre 20% e 40% dos pacientes, representando um desafio para a previsão clínica e a melhora da sobrevida. Assim, este trabalho busca contribuir para o aprimoramento do processo de tomada de decisão clínica por meio do uso de ferramentas matemáticas e computacionais, e é composto por duas abordagens complementares, ambas voltadas para o câncer de próstata. Na primeira abordagem, aplicamos técnicas de aprendizado supervisionado para classificar eventos de recidiva, utilizando dados clínicos de 489 pacientes. Foram avaliados três modelos - Naive Bayes, Máquina de Vetores de Suporte (SVM) e Redes Neurais Artificiais - bem como o impacto da inclusão de dados de expressão de biomarcadores moleculares nesse processo de classificação. Os modelos apresentaram acurácia superior a 60% e sensibilidade acima de 65%. A rede neural demonstrou desempenho mais consistente de forma geral, enquanto a SVM se destacou em precisão e especificidade, especialmente quando incorporados os genes NETO2, AR, HPN e KLK3, que se mostraram promissores como biomarcadores de recidiva nesse conjunto de dados. Na segunda abordagem, desenvolvemos modelos matemáticos baseados em equações diferenciais ordinárias para descrever o crescimento tumoral sob terapias com células CAR-T e quimioterapia. Ajustando diferentes modelos a dados experimentais da literatura, identificamos estruturas capazes de reproduzir a dinâmica dos tratamentos isolados e combinados e utilizamos o melhor modelo na simulação de protocolos de administração, sugerindo que a duplicação da dose de células CAR-T é um fator importante para o controle eficiente do tumor. Em seguida, propusemos um modelo para o câncer de próstata sob tratamento combinado com quimioterapia de pré-condicionamento e células CAR-T, incorporando tumor, microambiente imunossupressor, farmacocinética do quimioterápico e expansão/contração das CAR-T. A análise de estabilidade local permitiu estabelecer condições sob as quais os pontos de equilíbrio do modelo são localmente estáveis, em termos dos parâmetros envolvidos. Além disso, a normalização do sistema e a análise de sensibilidade global identificaram como parâmetros de maior influência na dinâmica a taxa de crescimento tumoral, a taxa de expansão antígeno-dependente e a taxa de apoptose das células CAR-T. As simulações numéricas, inspiradas em um protocolo pré-clínico, mostraram cenários de controle prolongado com oscilações da carga tumoral, reforçando a importância da persistência das CAR-T e da agressividade tumoral na determinação do sucesso terapêutico.

Resumo (inglês)

Prostate cancer is the fourth most commonly diagnosed cancer worldwide and, in Brazil, the second most frequent among the male population. Its main risk factors include age, family history, socioenvironmental conditions, and lifestyle factors such as alcohol consumption and smoking. Prostate cancer recurrence affects between 20% and 40% of patients, posing a challenge for clinical prediction and the improvement of survival outcomes. Therefore, this study seeks to contribute to the improvement of the clinical decision-making process through the use of mathematical and computational tools, and is composed of two complementary approaches, both focused on prostate cancer. In the first approach, supervised learning techniques were applied to classify recurrence events using clinical data from 489 patients. Three models were evaluated - Naive Bayes, Support Vector Machines (SVM), and Artificial Neural Networks - along with the impact of incorporating molecular biomarker expression data into the classification process. The models achieved accuracies above 60% and sensitivities exceeding 65%. The neural network exhibited the most consistent performance, whereas the SVM achieved higher precision and specificity, particularly when the genes NETO2, AR, HPN, and KLK3 were included, suggesting their potential as recurrence biomarkers in this dataset. In the second approach, mathematical models based on ordinary differential equations were developed to describe tumor growth under CAR-T cell therapy and chemotherapy. By fitting different models to experimental data from the literature, we identified model structures capable of reproducing the dynamics of isolated and combined treatments, and the best-performing model was used to simulate treatment administration protocols, indicating that doubling the CAR-T cell dose is an important factor for effective tumor control. Subsequently, we proposed a model for prostate cancer under combined treatment with preconditioning chemotherapy and CAR-T cells, incorporating tumor dynamics, the immunosuppressive microenvironment, chemotherapeutic pharmacokinetics, and CAR-T cell expansion and contraction. Local stability analysis established conditions under which the model equilibria are locally stable in terms of the governing parameters. In addition, system normalization and global sensitivity analysis identified the tumor growth rate, antigen-dependent CAR-T expansion rate, and CAR-T apoptosis rate as the most influential parameters in the system dynamics. Numerical simulations inspired by a preclinical protocol revealed scenarios of prolonged tumor control with oscillatory tumor burden, highlighting the importance of CAR-T persistence and tumor aggressiveness in determining therapeutic success.

Palavras-chave

Imunoterapia, Inteligência artificial - Aplicações médicas, Equações diferenciais ordinárias, Câncer, Modelos matemáticos

Idioma

Português

Citação

ANTUNES, Maria E. Abordagem matemática e computacional do câncer de próstata envolvendo prognóstico e terapias. 2026. Tese (Doutorado em Biometria) - Instituto de Biociências, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, 2026.