Publicação: Efeitos dos herbicidas bromacil e terbacil sobre o metabolismo energético pró-esteatótico e padrões epigenéticos específicos em cultivo celular como ferramenta para toxicologia preditiva
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Data
Autores
Orientador
Moraes, Karen Cristiane Martinez de 
Coorientador
Pós-graduação
Biotecnologia - IQAR
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Dissertação de mestrado
Direito de acesso
Acesso restrito
Resumo
Resumo (português)
A doença hepática gordurosa não alcoólica (MAFLD) é um grave problema de saúde global, caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura no fígado causado por diferentes etiologias, como a exposição a tóxicos ambientais, como os utilizados indiscriminadamente na agricultura, contribuindo para a exposição humana. No entanto, faltam estudos sobre como esses contaminantes afetam os processos metabólicos e a sinalização celular envolvidos nas doenças hepáticas. Compreender esses mecanismos pode impulsionar inovações biotecnológicas, como a identificação de marcadores moleculares para o diagnóstico e estadiamento dessas doenças. O presente estudo investigou os efeitos dos herbicidas a base de uracila: terbacil (5 nM, 500 nM e 5 µM) e bromacil (5 nM, 5 µM e 50 µM) no metabolismo das células hepáticas HepG2 e LX-2 cultivadas em cocultura. Foram realizados ensaios bioquímicos na cocultura exposta a diferentes concentrações dos herbicidas por 48 horas. O terbacil aumentou os triglicerídeos em 63,98% e a glicose em 40,70%, enquanto o bromacil elevou os triglicerídeos em 277,54% e a glicose em 108,64%. Ambos os herbicidas alteraram os níveis de colesterol, com o bromacil mostrando um aumento global de 47,61%. A exposição aos herbicidas também afetou a saúde mitocondrial, aumentando a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e reduzindo o potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm), indicando disfunção mitocondrial. A glutationa (GSH) e os níveis de NAD+ aumentaram como resposta adaptativa ao estresse oxidativo, enquanto o NADPH apresentou flutuações. Alterações epigenéticas, como hipermetilação do DNA, hiperacetilação de histonas, foram observadas, bem como a hipometilação de RNA m6A, influenciando a expressão de genes relacionados ao metabolismo lipídico e à progressão da MAFLD. A expressão de genes como PGC-1α, SIRT1 e SREBP-1c foi modulada, sugerindo tentativas de compensação celular. Conclui-se que os herbicidas induzem disfunções metabólicas e mitocondriais, contribuindo para a progressão da MAFLD, e destacam-se estratégias terapêuticas que modulam o metabolismo de NAD+ e a defesa antioxidante para proteger as células hepáticas.
Resumo (inglês)
Nonalcoholic fatty liver disease (MAFLD) is a serious global health problem,
characterized by excessive fat accumulation in the liver caused by different etiologies, such as exposure to environmental toxicants, such as those used indiscriminately in agriculture, contributing to human exposure. However, studies on how these contaminants affect metabolic processes and cell signaling involved in liver disease are lacking. Understanding these mechanisms can drive biotechnological innovations, such as the identification of molecular markers for the diagnosis and staging of these diseases. The present study investigated the effects of uracil terbacyl (5 nM, 500 nM and 5 μM) and bromacil (5 nM, 5 μM and 50 μM) herbicides on the metabolism of HepG2 and LX-2 liver cells grown in coculture. Biochemical assays were carried out on the co-crop exposed to different concentrations of herbicides for 48 hours. Terbacil increased triglycerides by 63.98% and glucose by 40.70%, while bromacil increased triglycerides by 277.54% and glucose by 108.64%. Both herbicides altered cholesterol levels, with bromacil showing an overall increase of 47.61%. Exposure to herbicides also affected mitochondrial health by increasing the production of reactive oxygen species (ROS) and reducing mitochondrial membrane potential (ΔΨm), indicating mitochondrial dysfunction. Glutathione (GSH) and NAD+ levels increased as an adaptive response to oxidative stress, while NADPH showed fluctuations. Epigenetic alterations, such as DNA hypermethylation and histone hyperacetylation, were observed, as well as m6A RNA hypomethylation, influencing the expression of genes related to lipid metabolism and MAFLD progression. The expression of genes such as PGC-1α, SIRT1 and SREBP-1c was modulated, suggesting attempts at cellular compensation. It is concluded that herbicides induce metabolic and mitochondrial dysfunctions, contributing to the progression of MAFLD, and therapeutic strategies that modulate NAD+ metabolism and antioxidant defense to protect liver cells are highlighted.
Descrição
Palavras-chave
Esteatose hepática, Mitocôndria, Expressão gênica, Estresse oxidativo, Produtos químicos agrícolas
Idioma
Português
Como citar
MOLICA, L. R. Efeitos dos herbicidas bromacil e terbacil sobre o metabolismo energético pró-esteatótico e padrões epigenéticos específicos em cultivo celular como ferramenta para toxicologia preditiva. 2025 Dissertação (Mestrado em Biotecnologia) – Instituto de Química, Universidade Estadual Paulista, Araraquara, 2025.
