Farmacomagnetografia de sistemas gastrorretentivos flutuantes in vivo em diferentes estados prandiais avaliados por Biosusceptometria AC

Abstract

O presente estudo teve como objetivo o desenvolvimento, caracterização e avaliação de um comprimido magnético flutuante capaz de prolongar o tempo de retenção gástrica (TRG), otimizando a absorção e a biodisponibilidade de fármacos cuja janela terapêutica está localizada na porção proximal do trato gastrointestinal. A proposta se baseou na aplicação da técnica de Biosusceptometria de Corrente Alternada (BAC) como ferramenta não invasiva para monitoramento em tempo real do comportamento gastrointestinal da forma farmacêutica, permitindo a correlação de parâmetros farmacotécnicos (in vitro), parâmetros de trânsito e farmacocinéticos (farmacomagnetografia/ in vivo). A formulação desenvolvida consistiu em uma matriz polimérica contendo hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), agente efervescente gerador de gás (bicarbonato de sódio) e ferrita de manganês como marcador magnético. Foram conduzidos estudos in vitro com o objetivo de avaliar a influência de variáveis fisiológicas simuladas (viscosidade/ pressão intragástrica) no desempenho da forma farmacêutica. Para isso, foram realizados ensaios em meios com diferentes viscosidades (1, 50, 120 e 320 mPa·s) e sob diferentes pressões intragástricas (760, 910 e 1060 mmHg), representando condições do estômago em jejum e alimentado. Foram avaliados parâmetros como tempo de início de flutuação (Floating Lag Time – FLT), tempo de retenção gástrica (Gastric Retention Time – GRT), tempo de trânsito orocecal (Orocecal Transit Time – OCTT) e tempo de trânsito intestinal (Small Intestinal Transit Time – SITT), considerando as variações impostas pelos estados prandiais (jejum/alimentado), bem como os efeitos da viscosidade e da pressão intragástrica. Os ensaios in vitro revelaram que tanto a viscosidade do meio quanto a pressão intragástrica impactam diretamente o desempenho do sistema flutuante. A elevação da viscosidade, simulando o estado alimentado (até 320 mPa·s), e o aumento da pressão intragástrica (até 1060 mmHg) resultaram em aumentos significativos no FLT, que variou de 4,46 ± 0,88 minutos em condições basais para até 38 ± 2,07 minutos nas condições de maior pressão e viscosidade. Esse atraso no início da flutuação está relacionado à maior resistência oferecida pelo meio para a difusão de fluidos para o interior da matriz, além do efeito mecânico da compressão causada pela pressão elevada. Observou-se também um aumento na área magnética do comprimido durante os testes, refletindo o processo de intumescimento da matriz e a subsequente redução da densidade até atingir a flutuabilidade. Nos estudos in vivo, conduzidos com voluntários saudáveis, os dados confirmaram os achados in vitro e forneceram uma visão mais abrangente do comportamento da formulação. No estado alimentado, os parâmetros FLT, GRT, OCTT e SITT apresentaram aumentos expressivos em relação ao estado de jejum. O FLT variou de 73,1 ± 16,9 minutos (jejum) para 107,5 ± 29,8 minutos (alimentado), enquanto o GRT passou de 139,4 ± 25,3 minutos para 190,2 ± 47,7 minutos, demonstrando uma retenção significativamente prolongada no estômago quando associado à presença de alimento. De forma similar, o OCTT aumentou de 241,9 ± 18,7 minutos (jejum) para 300 ± 46,4 minutos (alimentado), e o SITT, calculado pela diferença entre OCTT e GRT, apresentou elevação de 102,5 ± 14,8 minutos no estado de jejum para 109,8 ± 18,7 minutos no estado alimentado, indicando que o trânsito pelo intestino delgado sofreu leve aumento, mas de menor magnitude em relação às variações observadas na fase gástrica. A análise farmacocinética, realizada de forma integrada à monitorização biomagnética (farmacomagnetografia), revelou que os parâmetros cinéticos foram diretamente impactados pela variação no tempo de retenção gástrica. No estado de jejum, o tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) foi de 2,3 ± 0,4 horas, enquanto no estado alimentado aumentou para 3,7 ± 0,5 horas, refletindo o prolongamento da retenção gástrica e o atraso na liberação do fármaco. A concentração plasmática máxima (Cmax) também sofreu alteração, reduzindo-se de 4,8 ± 0,7 μg/mL (jejum) para 3,9 ± 0,5 μg/mL (alimentado), evidenciando uma liberação mais gradual da substância. Por outro lado, a área sob a curva (AUC₀–∞) aumentou de 27,5 ± 3,4 μg·h/mL (jejum) para 31,8 ± 4,1 μg·h/mL (alimentado), demonstrando que a retenção gástrica prolongada favoreceu um aumento na biodisponibilidade total do fármaco. De forma integrada, os resultados demonstram que o sucesso dos sistemas gastrorretentivos está diretamente condicionado à interação entre os aspectos farmacotécnicos da formulação como a composição polimérica, a eficiência do agente gerador de gás e a incorporação do marcador magnético e os fatores fisiológicos como viscosidade do conteúdo intragástrico, pressão interna do estômago e padrões de motilidade regulados pelo complexo motor migratório (CMM). A técnica BAC demostrou-se uma ferramenta robusta, não invasiva, precisa e de baixo custo, capaz de monitorar em tempo real o posicionamento e o comportamento da forma farmacêutica no trato gastrointestinal, além de possibilitar a correlação direta entre tempos de trânsito e os parâmetros farmacocinéticos, consolidando a farmacomagnetografia como uma abordagem metodológica inovadora no desenvolvimento de formas farmacêuticas de liberação modificada. Portanto, este estudo fornece uma contribuição significativa para o avanço das tecnologias de liberação controlada, apresentando não apenas um sistema farmacêutico flutuante magnético eficaz, mas também uma metodologia analítica que permite avaliar de forma abrangente a interação entre formulação e fisiologia gastrointestinal, com aplicações diretas tanto em pesquisa quanto em desenvolvimento industrial e clínico.