Efeito terapêutico diferencial da vitamina D3 e do análogo Paricalcitol no desenvolvimento da EAE
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Data
2019-03-01
Autores
Orientador
Sartori, Alexandrina 
Coorientador
Pós-graduação
Biologia Geral e Aplicada - IBB
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Tese de doutorado
Direito de acesso
Acesso aberto
Resumo
Resumo (português)
A esclerose múltipla (EM) é uma doença crônica e desmielinizante do sistema nervoso central (SNC). A imunopatogênese da doença e do modelo, a encefalomielite autoimune experimental (EAE), envolve a ativação de diferentes populações de linfócitos, macrófagos e da microglia que liberam uma infinidade de mediadores pró-inflamatórios e radicais livres. A vitamina D3 (VitD) e seu análogo Paricalcitol (Pari) são dotados de atividade imunomoduladora e são utilizados em doenças autoinflamatórias e autoimunes. Recentemente, observamos que a VitD quando administrada logo após a indução da EAE controlava a doença com eficácia. Portanto, o objetivo deste trabalho foi comparar o potencial terapêutico da VitD e do Pari no desenvolvimento da EAE e avaliar se seriam eficazes em momentos mais avançados da doença. Camundongos C57BL/6 foram imunizados com glicoproteína do oligodendrócito da mielina (MOG) emulsionada com adjuvante completo de Freund e foram tratados com VitD ou Pari (0,1g/animal, 15 dias alternados, i.p.). A terapia foi iniciada sete dias após a indução, quando a resposta autoimune já estava estabelecida ou dez dias após a indução, quando os primeiros sintomas eram evidentes. A terapia com VitD ou Pari não determinou proteção contra a EAE quando iniciada dez dias após a indução. Terapias iniciadas no sétimo dia após a indução geraram resultados distintos e inesperados. A VitD determinou redução do escore clínico e da expressão de MHCII, NLRP3 e CX3CR1 no SNC e aumento de neutrófilos no pulmão e na permeabilidade da barreira intestinal. O Pari não determinou efeito protetor significativo, entretanto reduziu a expressão de CX3CR1 no SNC e de RORc em células do pulmão e aumentou a produção de IL-6 e IL-17 no intestino. Concluímos que a VitD, mas não seu análogo Pari, é eficaz no tratamento da EAE mesmo quando administrada na fase pré-clínica. Experimentos adicionais estão sendo realizados para esclarecer os mecanismos deste efeito diferencial entre VitD e Pari.
Resumo (inglês)
Multiple sclerosis (MS) is a chronic and demyelinating disease of the central nervous system (CNS). MS and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) immunopathogenesis involve T lymphocytes, macrophages and microglial cells whose activation will release a plethora of pro-inflammatory mediators and free radicals. Vitamin D3 (VitD) and its analog Paricalcitol (Pari) are endowed with immunomodulatory activity and are used in autoinflammatory and autoimmune diseases. Recently, we demonstrated that VitD was able to control EAE development when administered soon after disease induction. Therefore, the aim of this work was to compare the therapeutic potential of VitD and Pari to control EAE development and also to evaluate if this therapeutic approach is efficient to control ongoing disease. C57BL/6 mice immunized with myelin oligodendrocyte glycoprotein emulsified with complete Freund’s adjuvant were intraperitoneally treated with VitD or Pari (0,1ug/animal, 15 every other day). Therapy was initiated 7 days post induction when the autoimmune response was already established or 10 days post induction when the first symptoms appeared. VitD or Pari therapy started ten days after induction did not determine protection. Therapy started seven days after disease induction brought forth unexpected results. VitD reduced disease severity, decreased MHCII, NLRP3 and CX3CR1 expression at the CNS, increased the percentage of neutrophils in the lungs and increased the permeability of the intestinal barrier. Pari therapy had no major protective effect; however it reduced CX3CR1 mRNA expression in the CNS, decreased expression of RORc in lung eluted cells and increased IL-6 and IL-17 production in the intestine. We conclude that VitD, but not its analog Pari, is effective to control EAE even if administered at the pre-clinical stage. Additional experiments are already being performed to elucidate the mechanisms involved in this differential effect of VitD and its analog.
Descrição
Idioma
Português