Estudo do potencial de reposicionamento do composto auranofina no controle de infecções por Candida albicans

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Data

2022-07-26

Orientador

Ito, Cristiane Yumi Koga
Ferreira, Mônica Valdyrce dos Anjos Lopes

Coorientador

Pós-graduação

Outro

Curso de graduação

Título da Revista

ISSN da Revista

Título de Volume

Editor

Universidade Estadual Paulista (Unesp)

Tipo

Tese de doutorado

Direito de acesso

Acesso restrito

Resumo

Resumo (português)

A ocorrência crescente de resistência antifúngica, a toxicidade, além do pequeno espectro de ação dos antifúngicos convencionais, limita o número de alternativas terapêuticas para doenças causadas por leveduras do gênero Candida. Uma das frentes de pesquisa é a proposta de novos usos para drogas existentes chamada de reposicionamento, que diminui o tempo e esforço na busca de novos compostos eficazes. Neste contexto, o presente estudo tem como objetivo avaliar o potencial antifúngico e os mecanismos de ação do composto auranofina contra a espécie Candida albicans, além da toxicidade in vivo. Foram utilizadas cepas padrões de C. albicans (SC5314, ATCC 18804) e as concentrações inibitória mínima (CIM) e fungicida mínima (CFM) foram determinadas. Os mecanismos de ação dos compostos foram avaliados sobre a estrutura celular de C. albicans, com verificação de alterações na morfologia, na parede celular, sobre os fatores de virulência de C. albicans, como transição levedura-hifa e produção de exoenzimas, além do efeito do composto sobre o metabolismo de C. albicans e efeito antifúngico sob condições de estresse osmótico. Para avaliação da toxicidade das concentrações efetivas de auranofina in vivo, foi utilizado o modelo invertebrado, Drosophila melanogaster. Os dados obtidos no ensaio de transição levedura-hifa foram avaliados pelos testes ANOVA e de Tukey e os testes Kruskal-Wallis e de Dunn. foram utilizados na análise do efeito de auranofina sobre o metabolismo fúngico. O nível de significância para todos os testes foi de 5%. Foram verificadas concentrações inibitória e fungicida de auranofina sobre C. albicans. Apesar da ausência de efeitos sobre fatores de virulência, auranofina causou redução no metabolismo fúngico e no crescimento fúngico sob estresse osmótico, sugerindo, nesse caso, um possível efeito direto ou indireto na membrana celular fúngica. Além disso, nas concentrações efetivas não foi observada toxicidade relevante in vivo. Os resultados demonstraram, portanto, que auranofina tem potencial para seu reposicionamento como antifúngico, no entanto, mais estudos são necessários para mais esclarecimentos e utilização adequada do medicamento.

Resumo (português)

The increasing occurrence of antifungal resistance, toxicity, in addition to the small spectrum of action of conventional antifungals, limits the number of therapeutic alternatives for diseases caused by yeasts of the genus Candida. One of the research fronts is the proposal of new uses for existing drugs called repositioning, which reduces the time and effort in the search for new effective compounds. In this context, the present study aims to evaluate the antifungal potential and mechanisms of action of the auranofin compound against Candida albicans, in addition to in vivo toxicity. Standard strains of C. albicans (SC5314, ATCC 18804) were used and minimum inhibitory concentration (MIC) and minimum fungicide concentration (MFC) were determined. The mechanisms of action of the compounds were evaluated on the cellular structure of C. albicans, with verification of changes in morphology, in the cell wall, on the virulence factors of C. albicans, such as yeast-hypha transition and production of exoenzymes, in addition to the effect of the compound on the metabolism of C. albicans and antifungal effect under osmotic stress conditions. To evaluate the toxicity of effective concentrations of auranofin in vivo, the invertebrate model, Drosophila melanogaster, was used. The data obtained in the yeast-hypha transition assay were evaluated by the ANOVA and Tukey tests and the KruskalWallis and Dunn tests. were used to analyze the effect of auranofin on fungal metabolism. The significance level for all tests was 5%. Inhibitory and fungicidal concentrations of auranofin were verified on C. albicans. Despite the absence of effects on virulence factors, auranofin caused a reduction in fungal metabolism and fungal growth under osmotic stress, suggesting, in this case, a possible direct or indirect effect on the fungal cell membrane. Furthermore, at effective concentrations, no relevant in vivo toxicity was observed. The results showed, therefore, that auranofin has the potential for its repositioning as an antifungal, however, more studies are needed for further clarification and proper use of the drug.

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Português

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