Diversidade de número de cópias e variantes alélicas do gene KIR2DS4 em populações mundiais

Abstract

Os receptores KIR e NKG2 estão presentes na superfície das células Natural Killer (NK), desempenhando um papel crucial principalmente na resposta imune inata. Esses receptores interagem com ligantes presentes nas células-alvo e podem levar à ativação das células NK e liberação de grânulos citotóxicos e/ou citocinas, com destruição da célula alvo, ou podem desencadear mecanismos de inibição da citotoxicidade. O gene KIR2DS4 é responsável pela codificação de um receptor ativador dentre genes KIR presentes no cromossomo 19. O receptor KIR2DS4 se liga principalmente aos antígenos leucocitários de histocompatibilidade HLA-C, presentes na superfície de células somáticas em baixa quantidade. Existem duas versões do receptor KIR2DS4: funcional (proteína completa, KIR2DS4-full) e não funcional (proteína incompleta ou truncada, KIR2DS4-del) devido a uma deleção de 22 pares de base no éxon 5 que resulta em um códon de parada prematuro. Estudos indicam possíveis associações entre este receptor e suas variantes em transplantes, gravidez e infecções virais. Para esta dissertação, foi desenvolvido uma metodologia computacional para minimizar erros de alinhamento e mapeamento devido à alta similaridade e à natureza polimórfica dos genes KIR. Com essa nova tecnologia, detectamos SNPs e indels ao longo do gene KIR2DS4, inferimos o número de cópias deste genes e quais alelos estão presentes em cada indivíduo estudado. Aplicamos esse método em 490 amostras oriundas da Europa, África, América do Sul e Ásia, todas do projeto 1000 Genomas. As maiores frequências de ausência de KIR2DS4 foram observadas no sul da Ásia e na América (Colômbia), com 10.8% e 8.6%, respectivamente. Identificamos 12 alelos diferentes, sendo os mais mais frequentes: KIR2DS4*001 (33.1%); KIR2DS4*003 (15.9%) e KIR2DS4*null (ausência de KIR2DS4, 22.3%). Os indivíduos do sul da Ásia geralmente apresentam KIR2DS4 não funcional, seja pela ausência do gene ou pela presença de um alelo truncado. A descrição da diversidade do gene KIR2DS4 em todas essas populações contribuirá para um melhor entendimento do papel desse receptor na gestação ou em diversas condições patológicas, como doenças autoimunes ou infecciosas e tumores.

The KIR and NKG2 receptors in the Natural Killer (NK) cell surface play a crucial role mainly in the innate immune response. These receptors interact with ligands present on target cells, modulating the NK cell cytotoxic function. The KIR2DS4 gene is responsible for encoding an NK activating receptor. The KIR2DS4 receptor binds mainly to the human leukocyte antigen HLA-C antigens, which are present in low quantities on the surface of somatic cells. This receptor might be present or absent in an individual, and, when present, might present two versions, the full-length one and a truncated and non-functional one. Studies indicate possible associations between this receptor and its variants in transplants, pregnancy, and viral infections. For this dissertation, we developed a computational methodology to genotype KIR genes from whole-genome sequencing data. It allowed for a more accurate detection of SNPs and indels along the KIR2DS4 gene, determination of copy numbers of different alleles. This method was applied to 490 samples from Europe, Africa, South America, and Asia, all from the 1000 Genomes Project. The highest frequencies of KIR2DS4 absence were observed in South Asia and America (Colombia), with 10.8% and 8.6%, respectively. We also detected 12 different alleles, and the most frequent ones are: KIR2DS4*001 (33.1%); KIR2DS4*003 (15.9%), and KIR2DS4*null (absence of KIR2DS4, 22.3%). Most individuals in South Asia present a non-functional KIR2DS4 (comprising KIR2DS4 absence or the KIR2DS4* absence). Describing the diversity of the KIR2DS4 gene in all these populations will contribute to a better understanding of the role of this receptor in gestation or in various pathological conditions, such as autoimmune diseases, infectious diseases, and tumors.