Desenvolvimento de sistema computacional para simulações de dinâmica molecular a pH constante

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Data

2016-08-17

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Universidade Estadual Paulista (Unesp)

Resumo

Diversos processos biológicos envolvendo proteínas são mediados por alterações de pH. Infecção de células por vírus, catálise enzimática, associação de ligantes e a solubilidade de compostos são exemplos de tais processos. Assim, investigar o comportamento das cargas dos grupos ionizáveis de proteínas em função de mudanças no pH é de grande interesse. Simulações de Dinâmica Molecular são amplamente utilizadas para estudo dos mais diversos sistemas biológicos devido à confiabilidade de seus resultados. No entanto, elas não se mostram eficientes para a descrição de sistemas sensíveis a variações de pH pois os graus de ionização precisariam variar ao longo da simulação. Esse estado é definido na modelagem do sistema com base no pKa desses grupos isolados e no pH da solução. Isso representa uma limitação severa, pois processos que são modulados pela mudança na protonação não podem ser observados, de modo que uma abordagem mais realista é executar simulações em que o estado de protonação dos componentes do sistema possam variar com o tempo. Neste trabalho é desenvolvido um sistema computacional que acopla Dinâmica Molecular comum, executada com o pacote GROMACS, a um algoritmo que modifica o estado de protonação dos resíduos ionizáveis do sistema em intervalos de tempo regulares utilizando o método Monte Carlo com o critério de Metrópolis. Objetivando-se testar o método desenvolvido, foram realizadas Simulações de Dinâmica Molecular a pH Constante de um pepídeo composto majoritariamente de alaninas e cujo único grupo ionizável é um ácido glutâmico em diferentes pHs, com a finalidade de obter a curva de titulação desse peptídeo e então compará-la com a curva de titulação do ácido glutâmico isolado.
Several biological processes involving proteins are mediated by pH changes. Virus infection of cells, enzymatic catalysis, association of ligands and compounds solubility are examples of such processes. Therefore, invetigation of the titration residues charges in proteins in function of pH changes is very concernment. Molecular Dynamics simulations are widely used to study the most diverse biological systems due to the reliability of its results. However, they are not efficient to describe systems that are sensitive to pH changes because the protonation state needs to vary throughout the simulation. This state is defined in the system modeling based on the pKa of these isolated groups and solution pH. This is a severe limitation as processes that are modulated by the change in the protonation can not be observed, so that a more realistic approach is to run simulations where the protonation state of the system components may vary with time. In this work a computer system that couples common Molecular Dynamics, performed with GROMACS, and an algorithm that changes the protonation state of titratable residues of the system at regular time intervals by using Monte Carlo - Metropolis is developed. In order to test the developed method, Molecular Dynamics Simulations by Constant pH of a peptide consisting of mostly alanines whose only titratable group is a glutamic acid was made in different pHs in order to obtain the titration curve of this peptide and then compare it with the titration curve of isolated glutamic acid.

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Palavras-chave

Dinâmica Molecular, pH constante, pKa, Molecular Dynamics, Constant pH, Biofísica Molecular, Biophysics

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