RESSALVA 

Atendendo solicitação do(a)  
autor(a), o texto completo desta tese 
será disponibilizado somente a partir 

de 01/02/2023. 



MODELAGEM MATEMÁTICA DA CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS

CUTÂNEAS COM BASE EM MODELO BIOLÓGICO EM RATOS

Marta Helena de Oliveira

Tese apresentada à Universidade Estadual

Paulista “Júlio de Mesquita Filho” para a ob-

tenção do t́ıtulo de Doutor em Biometria.

BOTUCATU

São Paulo - Brasil

Fevereiro – 2021



MODELAGEM MATEMÁTICA DA CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS

CUTÂNEAS COM BASE EM MODELO BIOLÓGICO EM RATOS

Marta Helena de Oliveira

Orientador: Dr. Paulo Fernando de Arruda Mancera

Coorientadora: Dra. Cláudia Helena Pellizzon

Tese apresentada à Universidade Estadual

Paulista “Júlio de Mesquita Filho” para a ob-

tenção do t́ıtulo de Doutor em Biometria.

BOTUCATU

São Paulo - Brasil

Fevereiro – 2021



Palavras-chave: Angiogênese; Celularidade; Cicatrização ;
Equações diferenciais; Feridas na pele.

Oliveira, Marta Helena de.
   Modelagem matemática da cicatrização de feridas
cutâneas com base em modelos biológicos em ratos / Marta
Helena de Oliveira. - Botucatu, 2021

   Tese (doutorado) - Universidade Estadual Paulista
"Júlio de Mesquita Filho", Instituto de Biociências de
Botucatu
   Orientador: Paulo Fernando de Arruda Mancera
   Coorientador: Cláudia Helena Pellizzon
   Capes: 90194000

   1. Modelos matemáticos. 2. Angiogênese. 3. Pele -
Ferimentos e lesões. 4. Cicatrização. 5. Equações
diferenciais.

DIVISÃO TÉCNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CÂMPUS DE BOTUCATU - UNESP

BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL: ROSEMEIRE APARECIDA VICENTE-CRB 8/5651

FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉC. AQUIS. TRATAMENTO DA INFORM.



Dedicatória

Esse trabalho é dedicado à minha famı́lia.



Agradecimentos

Entre tropeços e recomeços escolhi viver essa aventura. Um árduo

caminho a ser trilhado e o que seria deste sem meus apoiadores? Na concretização

desse sonho ouso dizer que de nada valeria a conquista sem que eles estivessem

comigo. Sempre tive apoio e companhia, fosse na glória ou na tribulação. E em

primeiro lugar devo agradecer aos meus heróis: meus pais José e Áurea, guerreiros

incansáveis e não muito além aos meus irmãos Ailton, Meirinês e Inês por todo apoio,

carinho e incentivo.

Aos meus sobrinhos André, Let́ıcia, Camila, Artur e Alexandre, meus

eternos meninos, pelo sorriso e pelo brilho no olhar esternando constante orgulho,

admiração e me impulsionando a resistir as grandes dificuldades.

À todos os amigos que me acompanharam nessa jornada tornando-a

mais gratificante e aqui devo citar Lucas Fernando Sérgio Gushiken, Eduardo Ribeiro

Pinto, Jairo Gomes da Silva, Daniel Chieregato Vicentin, Francini Piccolo Ferreira,

Gabriela Colovati de Almeida, Juliana Aparecida Gualberto, Felipe Teles Barbosa,

Luiz Gustavo Lyra, Janielly Matos Vieira, Roniel Antonio de Araújo e Felipe de

Almeida Camargo.

À todos os docentes e funcionários do Departamento de Bioestat́ıstica,

Biologia Vegetal, Parasitologia e Zoologia pela cordialidade e profissionalismo.

Ao meu orientador do mestrado César Guilherme de Almeida que

muito contribuiu com meus conhecimentos cient́ıficos e a Rosana Sueli da Motta

Jafelice pelo incentivo.

À minha coorientadora Cláudia Helena Pellizzon pela sua presteza,

pelo companherismo e por todo apoio e aqui não poderia deixar de relatar minha



v

admiração por sua competência profissional e humana.

Ao meu orientador Paulo Fernando de Arruda Mancera por todo com-

panherismo, pela prontidão, pelos ensinamentos didáticos, cient́ıficos e humanos a

quem devo muito mais que agradecimentos. Por ele tenho profunda admiração, me

sinto honrada de ter sido agraciada com sua orientação e agora ouso chamá-lo de

amigo.

À Faculdade de Matemática da Universidade Federal de Uberlândia

por todo apoio, inclusive financeiro.

À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nı́vel Superior –

CAPES.

Ao programa de pós-graduação em Biometria da Universidade Esta-

dual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - UNESP, Botucatu.

À banca examinadora pela disposição e pelo zelo.

Às demais pessoas que contribúıram direta ou indiretamente na ela-

boração deste trabalho ou participaram da minha vida, e que, porventura, não te-

nham sido citadas.



Sumário

Página

LISTA DE FIGURAS viii

LISTA DE TABELAS xiv

RESUMO xviii

SUMMARY xx

1 INTRODUÇÃO 1

1.1 Células . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.2 Cicatrização de feridas na pele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

1.2.1 Fase Inflamatória . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

1.2.2 Fase Proliferativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.2.3 Fase de Remodelamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

1.3 Angiogênese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

1.4 Tratamentos de Feridas na Pele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

1.5 Dados Experimentais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

1.6 Modelagem Matemática da Cicatrização de Feridas na Pele . . . . . . . . 26

1.7 Estrutura do Texto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

1.8 Objetivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

2 MODELAGEM MATEMÁTICA DA FASE INFLAMATÓRIA 29

2.1 Equação de Hill . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

2.2 Problemas Stiff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31



vii

2.3 Modelos Matemáticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

2.3.1 Calibração dos Parâmetros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

2.3.2 Resultados e Discussão . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

2.4 Modelo Matemático da Fase Inflamatória . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

3 MODELAGEM MATEMÁTICA DA DIFUSÃO CELULAR 59

3.1 Equação de Fisher-Kolmogorov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

3.1.1 Solução Numérica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

3.1.2 Ondas Viajantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

3.2 Sistema Reação-Difusão . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

3.3 Modelagem Matemática da Fase Proliferativa . . . . . . . . . . . . . . . 68

3.4 Um Modelo Matemático Difusivo da Fase Inflamatória . . . . . . . . . . 73

4 UM MODELO MATEMÁTICO PARA ANGIOGÊNESE DE FE-

RIDAS CUTÂNEAS 81

4.1 Modelagem Matemática . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

4.2 Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

5 CONCLUSÃO 93

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 95



Lista de Figuras

Página

1 Representação esquemática da organização hierárquica da hematopoese

na vida adulta. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

2 Ilustração das fases de cicatrização de feridas. Figura modificada de Eming

et al. (2017). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

3 Ilustração de eventos que ocorrem na fase inflamatória da cicatrização de fe-

ridas na pele. Fonte: Gushiken (2017), figura modificada de Reinke & Sorg

(2012). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

4 Ilustração de eventos que ocorrem na fase proliferativa da cicatrização de

feridas na pele. Fonte: Gushiken (2017), figura modificada de Reinke &

Sorg (2012). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

5 Ilustração de eventos que ocorrem na fase de remodelamento da cicatrização

de feridas na pele. Fonte: Gushiken (2017), figura modificada de Reinke &

Sorg (2012). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

6 Ilustração do processo de formação dos vasos sangúıneos . . . . . . . . . 15

7 Ilustração da formação dos brotos (buds) e do brotamento proximal (sprout).

Figura modificada de Bischoff (1995) e gerada pelo aplicativo BioRender (Aoki,

2020). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

8 Esquema (A) e fotografia (B) ilustrando o modelo de excisão de lesão cutânea

de segunda intenção utilizando punch de 2 cm de diâmetro. Fonte: Gushiken

(2017). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21



ix

9 Fotografias das lesões dos animais tratados com cremes Lanette, Colagenase,

10% EH e 10% OR durante 3, 7 e 14 dias de experimentação. Os grupos 10%

EH e 10% OR apresentavam no local somente a cicatriz da lesão enquanto os

grupos CL e colagenase apresentavam crosta fibrinosa. Fonte: Gushiken (2017). 22

10 Dispersão da média das concentrações de IL-6 (pg/mg de protéına) dos resul-

tados obtidos em laboratório. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

11 Dispersão da média das concentrações de IL-10 (pg/mg de protéına) dos resul-

tados obtidos em laboratório. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

12 Curva de dispersão da média dos dados experimentais da celularidade total

na borda da ferida (cel mm−3). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

13 Dispersão da média dos dados experimentais da concentração qúımica da mi-

tose (PCNA) na borda da ferida (pg mm−3). . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

14 Curva de dispersão da média dos dados experimentais do quimiotratante

VEGF na borda da ferida (mm2). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

15 Dispersão da média dos dados experimentais da densidade do brotamento distal

na borda da ferida (U). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

16 Ilustração dos gráficos da função de Hill para diferentes valores de nh. . . 31

17 Ilustração dos gráficos da equação (3) para diferentes valores de Vmax. . . . . 31

18 Ilustração dos gráficos da equação (3) para diferentes valores de k0.5. . . . . . 31

19 Diagrama representativo do modelo matemático (7). . . . . . . . . . . . 35

20 Diagrama representativo do modelo matemático (10) . . . . . . . . . . . 40

21 Ilustração da dinâmica do 10% OR, para o modelo 10. Tempo de cicatrização

da ferida: 31,4 dias, quando a celularidade total retorna ao estado basal, ultra-

passando de forma descendente a linha pontilhada, a qual corresponde a 30%

da celularidade total. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

22 Ilustração da dinâmica do 10% EH, para o modelo 10. Tempo de cicatrização

da ferida: 28,4 dias, quando a celularidade total retorna ao estado basal, ultra-

passando de forma descendente a linha pontilhada, a qual corresponde a 30%

da celularidade total. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47



x

23 Ilustração da dinâmica do CL, para o modelo 10. Tempo de cicatrização da

ferida: 16,9 dias, quando a celularidade total retorna ao estado basal, ultra-

passando de forma descendente a linha pontilhada, a qual corresponde a 30%

da celularidade total. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

24 Ilustração da dinâmica da Colagenase, para o modelo 10. Tempo de cica-

trização da ferida: 41,5 dias, quando a celularidade total retorna ao estado

basal, ultrapassando de forma descendente a linha pontilhada, a qual corres-

ponde a 30% da celularidade total. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

25 Ilustração da dinâmica do tratamento 10% OR, para o modelo 26. Tempo

de cicatrização da ferida: 18,9 dias, quando a celularidade total retorna ao

estado basal, ultrapassando a linha pontilhada de forma descendente, a qual

corresponde a 30% da celularidade total. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

26 Ilustração da dinâmica do tratamento 10% EH, para o modelo 26. Tempo

de cicatrização da ferida: 17,3 dias, quando a celularidade total retorna ao

estado basal, ultrapassando a linha pontilhada de forma descendente, a qual

corresponde a 30% da celularidade total. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

27 Ilustração da dinâmica do CL, para o modelo 26. Tempo de cicatrização da

ferida: 19,5 dias, quando a celularidade total retorna ao estado basal, ultra-

passando a linha pontilhada de forma descendente, a qual corresponde a 30%

da celularidade total. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

28 Ilustração da dinâmica da Colagenase, para o modelo 26. Tempo de cica-

trização da ferida: 11,3 dias, quando a celularidade total retorna ao estado

basal, ultrapassando a linha pontilhada de forma descendente, a qual corres-

ponde a 30% da celularidade total. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

29 Diagrama representativo do domı́nio das EDP ilustrando o sentido da propagação. 61

30 Solução numérica do modelo para o caso linear p = 0 com D = 10−3, ∆x =

5× 10−3 e ∆t = 6, 25× 10−3. A celularidade evolui da direita para a esquerda.

A linha tracejada corresponde ao critério de cicatrização imposto: 80% da

celularidade total. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62



xi

31 Solução numérica do modelo para o caso não linear p = 4 com D = 10−3,

∆x = 5 × 10−3 e ∆t = 6, 25 × 10−3. A celularidade evolui da direita para

a esquerda. A linha tracejada corresponde ao critério de cicatrização imposto:

80% da celularidade total. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

32 Solução numérica do modelo matemático (37). Densidade celular N do

caso ativador. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

33 Solução numérica do modelo (37). Concentração qúımica da mitose C do

caso ativador. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

34 Solução numérica do modelo (37). Densidade celular N do caso inibidor. 68

35 Solução numérica do modelo (37). Concentração qúımica da mitose C do

caso inibidor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

36 Ilustração do gráfico da função N(1, t) da fronteira de Dirichlet para 10% OR. 70

37 Ilustração do gráfico da função N(1, t) da fronteira de Dirichlet para 10% EH. 70

38 Ilustração do gráfico da função N(1, t) da fronteira de Dirichlet para CL. . . . 71

39 Ilustração do gráfico da função N(1, t) da fronteira de Dirichlet para Colagenase. 71

40 Ilustração do gráfico da função C(1, t) da fronteira de Dirichlet para 10% OR. 71

41 Ilustração do gráfico da função C(1, t) da fronteira de Dirichlet para 10% EH. 71

42 Ilustração do gráfico da função C(1, t) da fronteira de Dirichlet para CL. . . . 72

43 Ilustração do gráfico da função C(1, t) da fronteira de Dirichlet para Colagenase. 72

44 Solução numérica do modelo (36). Densidade celular N , caso inibidor, do

tratamento 10% OR. DN = 9, 9 × 10−6, DC = 1, 2 × 10−7, k = 3, 7 × 10−2 e

λ = 10−3. A linha tracejada corresponde ao critério de cicatrização imposto:

80% da celularidade total. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

45 Solução numérica do modelo (36). Densidade celular N , caso inibidor, do

tratamento colagenase. DN = 9, 7× 10−6, DC = 3, 9× 10−6, k = 3, 7× 10−2 e

λ = 10−3. A linha tracejada corresponde ao critério de cicatrização imposto:

80% da celularidade total. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

46 Ilustração do gráfico da função c(1, t) da fronteira de Dirichlet para 10% OR. . 75

47 Ilustração do gráfico da função g(1, t) da fronteira de Dirichlet para 10% OR. 75



xii

48 Ilustração do gráfico da função c(1, t) da fronteira de Dirichlet para 10% EH. . 76

49 Ilustração do gráfico da função g(1, t) da fronteira de Dirichlet para 10% EH. . 76

50 Ilustração do gráfico da função c(1, t) da fronteira de Dirichlet para CL. . . . 76

51 Ilustração do gráfico da função g(1, t) da fronteira de Dirichlet para CL. . . . 76

52 Ilustração do gráfico da função c(1, t) da fronteira de Dirichlet para Colagenase. 77

53 Ilustração do gráfico da função g(1, t) da fronteira de Dirichlet para Colagenase. 77

54 Solução numérica do modelo matemático (38). Celularidade total 10% OR.

Ferida cicatrizada no tempo 14,2 dias. DN = 5 × 10−3, DC = 10−2, γc = 3, 0

e ω = 0, 03. A linha tracejada corresponde ao critério de cicatrização imposto:

80% da celularidade total. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

55 Solução numérica do modelo (38). Celularidade total 10% EH. Ferida cica-

trizada no tempo 13,7 dias. DN = 5 × 10−3, DC = 10−2, γc = 5
9 γ̃c = 2, 5 e

ω = 0, 03. A linha tracejada corresponde ao critério de cicatrização imposto:

80% da celularidade total. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

56 Solução numérica do modelo matemático (38). Celularidade total do CL. Fe-

rida cicatrizada no tempo 18,8 dias. DN = 5×10−3, DC = 10−2, γc = 4, 4785,

χn = χ̃n/10 = 0, 3915 e ω = 0, 03. A linha tracejada corresponde ao critério

de cicatrização imposto: 80% da celularidade total. . . . . . . . . . . . . . . 78

57 Solução numérica do modelo matemático (38). Celularidade total colagenase.

Ferida cicatrizada no tempo 16,3 dias. DN = 5× 10−3, DC = 10−2, γc = 3, 6,

χn = χ̃n = 5, 0 e ω = 0, 03. A linha tracejada corresponde ao critério de

cicatrização imposto: 80% da celularidade total. . . . . . . . . . . . . . . . 78

58 Ilustração do gráfico da função b(1, t) da fronteira de Dirichlet para 10% OR. . 86

59 Ilustração do gráfico da função p(1, t) da fronteira de Dirichlet para 10% OR. 86

60 Ilustração do gráfico da função b(1, t) da fronteira de Dirichlet para 10% EH. . 87

61 Ilustração do gráfico da função p(1, t) da fronteira de Dirichlet para 10% EH. . 87

62 Ilustração do gráfico da função b(1, t) da fronteira de Dirichlet para CL. . . . 87

63 Ilustração do gráfico da função p(1, t) da fronteira de Dirichlet para CL. . . . 87

64 Ilustração do gráfico da função b(1, t) da fronteira de Dirichlet para Colagenase. 88



xiii

65 Ilustração do gráfico da função p(1, t) da fronteira de Dirichlet para Colagenase. 88

66 Ilustração da dinâmica da concentração de VEGF, no leito da ferida, para o

tratamento 10% OR. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

67 Ilustração da dinâmica da concentração de VEGF, no leito da ferida, para o

tratamento 10% EH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

68 Ilustração da dinâmica da concentração de VEGF, no leito da ferida, para o

tratamento CL. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

69 Ilustração da dinâmica da concentração de VEGF, no leito da ferida, para o

tratamento Colagenase. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

70 Ilustração da densidade brotamento distal, no leito da ferida, para o tratamento

10% OR. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

71 Ilustração da densidade brotamento distal, no leito da ferida, para o tratamento

10% EH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

72 Ilustração da densidade brotamento distal, no leito da ferida, para o tratamento

CL. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

73 Ilustração da densidade brotamento distal, no leito da ferida, para o tratamento

Colagenase. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91



Lista de Tabelas

Página

1 Substâncias biologicamente ativas produzidas pelos macrófagos e algumas

de suas funções. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2 Algumas substâncias biologicamente ativas produzidas pelos macrófagos. 6

3 Descrição das variáveis para os modelos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

4 Descrição dos parâmetros para os modelos matemáticos. Todos os

parâmetros são positivos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

5 Parâmetros do modelo matemático (10) para os tratamentos 10% OR e

10% EH. Apresentamos os valores numéricos e as respectivas proporções

desses valores comparados aos à condição inicial. . . . . . . . . . . . . . 49

6 Parâmetros do modelo matemático (10) para os tratamentos CL e Cola-

genase. Apresentamos os valores numéricos e as respectivas proporções

desses valores comparados aos à condição inicial. . . . . . . . . . . . . . . 50

7 Resultados dos ńıveis celulares e os respectivos tempos do modelo (10). . 51

8 Parâmetros do modelo (26) para os tratamentos 10% OR e 10% EH.

Apresentamos os valores dos parâmetros e as respectivas expressões de

proporção desses valores quando comparados aos obtidos no modelo 10. . 55

9 Parâmetros do modelo (26) para os tratamentos CL e Colagenasse. Apre-

sentamos os valores dos parâmetros e as respectivas expressões de pro-

porção desses valores quando comparados aos obtidos no modelo 10. . . . 56

10 Resultados dos ńıveis celulares e os respectivos tempos do modelo (26). . 57

11 Descrição das variáveis e dos parâmetros do modelo (36). . . . . . . . . . 69



xv

12 Constantes das funções fronteira de Dirichlet para celularidade total

N(1, t) e concentração qúımica da mitose C(1, t). . . . . . . . . . . . . . 70

13 Constantes das funções fronteira de Dirichlet para IL-6, c(1, t), e IL-10,

g(1, t). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

14 Descrição das variáveis do modelo (39). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

15 Descrição dos parâmetros do modelo (39). . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

16 Constantes das funções fronteira de Dirichlet para concentração do qui-

miotático, b(1, t), e densidade das pontas capilares, p(1, t). . . . . . . . . 86

17 Resultados numéricos estimados pelo modelo (39) para VEGF, b, e bro-

tamento distal dos capilares, p, no centro da ferida. . . . . . . . . . . . . 91



xvi

Lista de Śımbolos

CFC Células Formadoras de Colônias

Cel Célula

CL Creme Lanette

CR Coeficiente de Rigidez

CTH Célula Tronco Hematopoética

DBEH Dados biológicos e equação de Hill

EDO Equação Diferencial Ordinária

EDP Equação Diferencial Parcial

EGF Fator de crescimento epidermal

FGF-a Fator de crescimento de fibroblasto a

FGF-b Fator de crescimento de fibroblasto b

FGF-2 Fator de crescimento de fibroblasto 2

IFN Interferon

IL-1 Interleucina 1

IL-4 Interleucina 4

IL-6 Interleucina 6

IL-8 Interleucina 8

IL-10 Interleucina 10

IL-1a Interleucina 1 a

IL-1b Interleucina 1 b

LTC-IC Linhagens de progenitores capazes de estensa proliferação e

diferenciação

MIF Fator inibidor de migração de macrófago



xvii

mRNA Ácido ribonucleico mensageiro

PCNA Ant́ıgeno nuclear de proliferação celular

PDGF Fator de crescimento derivado de plaqueta

pH Potencial Hidrogeniônico

TNF-a Fator de necrose tumoral a

TNF-b Fator de necrose tumoral b

VEGF Fator de crescimento endotelial vascular

TGF-b Fator de crescimento transformador b

mm2 Micrômetros quadrados

pg Picograma

U Unidade



MODELAGEM MATEMÁTICA DA CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS

CUTÂNEAS COM BASE EM MODELO BIOLÓGICO EM RATOS

Autora: MARTA HELENA DE OLIVEIRA

Orientador: Prof. Dr. PAULO FERNANDO DE ARRUDA MANCERA

Coorientadora: Profa. Dra. CLÁUDIA HELENA PELLIZZON

RESUMO

O acometimento de feridas na pele aciona o imediato processo de ci-

catrização para reparar a lesão. A cicatrização de feridas é um processo complexo

e composto por fases sucessivas e sobrepostas: inflamação, proliferação e remodela-

mento. A cicatrização de feridas cutâneas é um processo complexo, devido aos es-

tados patológicos associados, como a diabete, a localização e profundidade da lesão,

presença ou não de infecção, estado nutricional do paciente, doenças crônicas, faixa

etária e obesidade. As falhas no processo de cicatrização de feridas são um problema

cĺınico importante com grandes impactos nos custos e cuidados com a saúde abrindo

espaço para pesquisas. Uma alternativa de tratamento é o uso de produtos baseados

em plantas medicinais por serem utilizadas popularmente desde o ińıcio da humani-

dade. As formulações dos tratamentos 10% óleo-resina e 10% extrato hidroalcoólico



xix

da copáıba apresentam atividade anti-inflamatória, est́ımulo da angiogênese, da ree-

pitelização, remodelamento da matriz extracelular e retração da área lesada. Como

investigações in vivo, não invasivas, são dif́ıceis de executar, modelos matemáticos,

biologicamente reaĺısticos, fornecem uma ferramenta importante para compreender

a cicatrização de feridas por meio de previsões teóricas não obtidas de outra forma.

Nesse trabalho é proposto a modelagem matemática dos tratamentos 10% óleo-resina

e 10% extrato hidroalcoólico através de equações diferenciais ordinárias e equações

diferenciais parciais determińısticas afim de obter o tempo de cicatrização das fe-

ridas, evidenciar aspectos fundamentais da angiogênese e fazer predições acerca de

resultados não obtidos em laboratório. Para verificar a eficiência dos tratamentos

comparou-se os tratamentos à base de copáıba com o creme referência Colagenase e

com o creme lanette, véıculo dos cremes 10% óleo-resina e 10% extrato hidroalcoólico.

O modelo de equações diferenciais ordinárias estudado reproduziu a resolução do pro-

cesso inflamatório, o primeiro modelo de equações diferenciais parciais reproduziu a

dinâmica de dispersão celular ao longo do raio da ferida e possibilitou encontrar o

tempo de cicatrização das feridas. O segundo modelo de equações diferenciais parci-

ais estimou a concentração de fator de crescimento endotelial vascular e a densidade

do brotamento distal no leito da ferida.



MATHEMATICAL MODELLING OF SKIN WOUND HEALING

BASED ON RATS BIOLOGICAL MODEL

Author: MARTA HELENA DE OLIVEIRA

Adviser: Prof. Dr. PAULO FERNANDO DE ARRUDA MANCERA

Coadviser: Profa. Dra. CLÁUDIA HELENA PELLIZZON

SUMMARY

The skin wounds occurrence triggers the immediate healing process to

repair the injury. The wound healing is a complex process and consists of successive

and overlapping phases: inflammation, proliferation and remodeling. The healing

of skin wounds is difficult due to the associated pathological conditions, such as di-

abetes, the location, depth of the lesion, the presence or absence of infection, the

patient’s nutritional status, chronic diseases, age range and obesity. The failures in

the wound healing process are an important clinical problem with major impacts

on costs and health care, and many researches are being developed. The use of

products based on medicinal plants is an alternative treatment for wound healing

due to their popularity since the beginning of the humanity. The formulations of

the treatments, 10% oilresin and 10% hydroalcoholic extract of copaiba, have anti-

inflammatory activity, stimulating angiogenesis, re-epithelialization, the extracellular



xxi

matrix remodeling and injured area retraction. As non-invasive in vivo investigati-

ons are difficult to perform, then mathematical models, biologically realistic, provide

an important tool for the understanding of the wound healing through theoretical

predictions whic can not be obtained by other ways. In this work, we propose the

mathematical modelling of the treatments, 10% oilresin and 10% hydroalcoholic ex-

tract, using ordinary differential equations and partial differential equations to find

the time for the wound healing, to highlight fundamental aspects of angiogenesis

and to make predictions about results not obtained in the laboratory. In order to

verify the treatment efficacy the copaiba-based treatments were compared with the

collagenase cream reference and with the lanette cream, which is the vehicle for the

creams 10% oilresin and 10% hydroalcoholic extract. The resolution of the inflam-

matory process was reproduced by the model of ordinary differential equations, the

first model of partial differential equations replicated the dynamics of cell dispersion

along the radius of the wound and made it possible to find the healing time of the

wounds. The second model of partial differential equations estimated the concentra-

tion of vascular endothelial growth factor and the density of the capillary tips in the

wound centre.



”Não existe sucesso sem sucessor.”

John Maxwell



1 INTRODUÇÃO

A cicatrização de feridas é um processo dinâmico, complexo, de grande

demanda metabólica e regulado por mecanismos celulares, moleculares, bioqúımicos

e humorais (relativo à imunidade), que se inicia logo após a ocorrência do ferimento

e pode durar anos (Eming et al., 2017; Reinke & Sorg, 2012).

A cicatrização de feridas cutâneas é reconhecida como importante para

a saúde desde o prinćıpio da humanidade. Pergaminhos do antigo Egito (3200-

300 A.C.) já descrevem procedimentos de tratamentos de feridas, com o uso de

compressão para hemostasia e prinćıpios de cicatrização em diferentes tipos de feridas

(Reinke & Sorg, 2012; Murray, 2000b).

A pele, maior orgão do corpo humano, é composto por duas camadas:

a epiderme (superf́ıcie da pele) e a derme (alguns autores consideram a hipoderme,

ou camada adiposa, como camada da pele). A pele possui anexos (foĺıculos capila-

res, glândulas sebáceas e sudoŕıparas), nervos, corpúsculos sensoriais e vasculatura

(Moreski et al., 2018; Rittié, 2016; Reinke & Sorg, 2012). Os vasos sangúıneos que

fornecem oxigênio e nutrientes para a pele e que removem reśıduos de produtos me-

tabólicos são encontrados na derme (Flegg et al., 2015). Entre as principais funções

da pele normal pode-se destacar a garantia de uma barreira protetora ao ambiente

externo, a termorregulação corpórea e a proteção contra perda de água (Gushiken,

2017; Horng et al., 2017; Rittié, 2016). Quando essa barreira protetora é rompida

por trauma, lesão, radiação, lesão qúımica ou lesão térmica ocorre a injúria, que

resulta na ruptura da pele, chamada de ferida ou úlcera e, imediatamente é acionado

o processo de cicatrização para reparar o dano (Horng et al., 2017; Gushiken, 2017).



2

As feridas podem afetar uma ou mais camadas da pele. Feridas super-

ficiais afetam a epiderme e, possivelmente, uma parte da derme, cuja cicatrização

é, basicamente, por reepitelização. Feridas profundas destroem a derme e, possi-

velmente, mais camadas e a cicatrização requer a formação de tecido de granulação

(Rittié, 2016; Murray, 2000b).

O sucesso na cicatrização de feridas profundas depende tanto de fa-

tores intŕınsecos, como espécies oxidantes e fatores induźıveis por hipóxia, quanto

de fatores extŕınsecos como medicação, estresse emocional, nutrição e idade (Flegg

et al., 2015).

Três principais abordagens são utilizadas para classificar/tratar uma

ferida (Rittié, 2016):

• primeira intenção: locais cirúrgicos não infectados com perda mı́nima de tecido

fechados com suturas (as mais simples);

• segunda intenção: processo de reparo de grandes perdas de tecido;

• terceira intenção: feridas abertas por determinado tempo, intencionalmente

para observação, desinfecção e desbridamento, e suturadas quando estiverem

limpas (as mais complicadas).

Nos seres humanos a maioria das feridas profundas são de primeira

intenção. As feridas superficiais são pouco estudadas em pequenos roedores (ratos,

camundongos, coelhos), pois sua epiderme possui cerca de 50 mm (0.05 mm) de

espessura, o que inviabiliza a repetição dos ferimentos (Rittié, 2016). A epiderme

e a derme, combinadas, têm a expessura de, aproximadamente, 1-3 mm, em porcos

e humanos, e a camada do tecido adiposo pode ter mais de 1 cm de espessura em

alguns locais da pele. No entanto, existem diferenças no mecanismo de cicatrização,

no tecido fibroso, entre humanos e animais dificultando a transposição de estudos de

animais para humanos (Rittié, 2016; Abdullahi et al., 2014). Segundo Chvapil et al.

(1979) existem similaridades, na biologia do tecido conjuntivo, entre ratos e cavalos

possibilitando a extrapolação de resultados obtidos nos experimentos com ratos para



3

cavalos, animais de grande porte e alto valor econômico. Em equinos, a cicatrização

de feridas cirúrgicas ou traumáticas se estende por peŕıodos prolongados e muitas

vezes o custo limita ou inviabiliza o sucesso do processo de cicatrização (DeRossi

et al., 2009).

1.1 Células

As células tronco hematopoéticas (CTH), produzidas na médula óssea,

são pluripotentes (originam todas as células sangúıneas). As células precursoras

resultantes da diferenciação das CTH expressam diferentes genes, a cada ciclo de

mitose, e diferenciam-se em apenas um tipo celular, alguns destes estão representados

na Figura 1. A diferenciação celular ocorre sob influência de fatores solúveis (por

exemplo CSF - colony stimulatory-factor) e de interleucinas (IL-1, IL-3, IL-4, IL-5 e

IL-6) produzidas por células maduras (Vilas Boas, 2019; Carvalho & Collares-Buzato,

2005).

Os monócitos circulam na corrente sangúınea e quando são recruta-

dos no tecido, por fatores qúımicos, se diferenciam em macrófagos. A função dos

macrófagos é regulada por diversas citocinas, leucotrienos e quimiocinas (fatores

que controlam a locomoção celular). O monócito é a maior das células brancas

sangúıneas, seu diâmetro mede de 12 a 15 mm e seu núcleo é grande e localizado

centralmente. Os macrófagos dos tecidos possuem aparência semelhante, porém são

um pouco maiores, possuindo de 20 a 25 mm de diâmetro. Tanto a vida média,

quanto a capacidade migratória dos macrófagos são pouco conhecidas (Carvalho &

Collares-Buzato, 2005).

A principal função dos macrófagos é a defesa do organismo, a partir

da fagocitose, e apresentação de ant́ıgenos. Em estágio avançado de um processo

inflamatório estas células podem se acumular em grandes quantidades englobando

e digerindo detritos de células destrúıdas, protéınas indesejadas, microrganismos,

células senescentes e tumorais e, até mesmo células com potencial fagoćıtico como os



5 CONCLUSÃO

Os modelos de EDO nos permitiram determinar alguns pontos de ação

das interleucinas pró e anti-inflamatórias durante o processo de cicatrização de feridas

cutâneas. Os dados numéricos obtidos são compat́ıveis com aqueles in vivo, e as

aproximações do último modelo de EDO foram mais precisas.

Os modelos de EDO reproduziram a dinâmica celular de cicatrização

de feridas na pele de ratos, apresentando resultados para os ńıveis de celularidade

de macrófagos e neutrófilos, consistentes com os valores de celularidade total obtidos

em laboratório. A curva do mediador pró-inflamatório ajustou com precisão o ńıvel

máximo de IL-6 que ocorreu no dia 7 para os tratamentos 10% OR e 10% EH. O

ńıvel máximo de IL-6 para os tratamentos com CL e Colagenase ocorreu no dia 3 e

a abordagem do modelo não foi tão eficiente quanto para os tratamentos a base de

copáıba. O tempo de cicatrização obtido pelo tratamento com 10% EH foi inferior a

10% OR, o que confirma a eficiência do tratamento.

A inserção do termo na equação da produção da IL-6 advinda dos

macrófagos, no modelo EDO, reduziu o coeficiente de rigidez do modelo proporcio-

nando um aumento no intervalo de busca dos parâmetros para o método numérico e

tornou o modelo mais reaĺıstico biologicamente.

O primeiro modelo de EDP proposto reproduziu a celularidade na

borda da ferida, que é maior para 10% EH do que para 10% OR, o que corro-

bora com os dados in vivo. Observamos a dispersão e o ńıvel celular ao longo do

raio da ferida, para todos os tratamentos, o que está de acordo com os dados in vivo.

Notamos que a densidade celular é influenciada diretamente pelos neutrófilos no leito



94

da ferida, pelos macrófagos na borda da ferida e também encontramos o tempo de

cicatrização para todos os tratamentos por meio da inserção dos termos difusivos no

modelo de EDO.

O segundo modelo de EDP proposto, o de angiogênese, estimou os

valores do VEGF e do brotamento distal no centro da ferida para o tempo final

de experimentação, dos quatro tratamentos, além de permitir o cálculo do tempo

de cicatrização das feridas. Verificou-se a relação entre o processo inflamatório e a

angiogênese e também a preponderância da quimiotaxia na formação e no direciona-

mento dos novos capilares.

Os modelos propostos levaram a obtenção de resultados que aproxi-

maram resultados de experimentos biológicos in vivo, os quais são invasivos, de alto

valor econômico e de dif́ıcil operacionalização. Os modelos matemáticos evidencia-

ram aspectos importantes da celularidade e da angiogênese da cicatrização de feridas

mostrando o mútuo benef́ıcio da colaboração entre pesquisadores de diferentes áreas.

Portanto, esperamos que nosso estudo possa contribuir para a compre-

ensão da cicatrização de feridas cutâneas, bem como, em trabalhos futuros, auxiliar

no desenvolvimento de novos tratamentos como alternativa para a utilização de fe-

ridas cutâneas em modelos animais.

Como trabalho futuro propõe-se a aplicação de ferramentas computa-

cionais com abordagem discreta, em dimensão maior que um, para simular tempos

de cicatrização de feridas e taxas de crescimento de tecidos de múltiplas populações

de células em proliferação e migração e o desenvolvimento da rede vascular.



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