RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta Tese será disponibilizado somente a partir de 06/08/2023. 1 UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” FACULDADE DE MEDICINA Natália de Castro Fim Nakao ESTUDOS NEUROFISIOLÓGICOS E DE IMAGEM NA CIRROSE HEPÁTICA Tese apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Campus de Botucatu, para obtenção do título de Doutora em Fisiopatologia em Clínica Médica. Orientador: Prof. Dr. Luiz Eduardo Gomes Garcia Betting Coorientadores: Prof. Dr. Fernando Gomes Romeiro Prof. Dr. Luiz Antônio de Lima Resende Botucatu 2021 2 Natália de Castro Fim Nakao ESTUDOS NEUROFISIOLÓGICOS E DE IMAGEM NA CIRROSE HEPÁTICA Tese apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Campus de Botucatu, para obtenção do título de Doutora em Fisiopatologia em Clínica Médica. Orientador: Prof. Dr. Luiz Eduardo Gomes Garcia Betting Coorientadores: Prof. Dr. Fernando Gomes Romeiro Prof. Dr. Luiz Antônio de Lima Resende Botucatu 2021 3 Nakao, Natália de Castro Fim. Estudos neurofisiológicos e de imagem na cirrose hepática / Natália de Castro Fim Nakao. - Botucatu, 2021 Tese (doutorado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho", Faculdade de Medicina de Botucatu Orientador: Luiz Eduardo Gomes Garcia Betting Coorientador: Fernando Gomes Romeiro Coorientador: Luiz Antônio de Lima Resende Capes: 40101070 1. Fígado - Cirrose. 2. Neuroimagem. 3. Ressonância magnética. 4. Neurofisiologia. Palavras-chave: Cirrose hepática; Neurofisiologia; Neuroimagem; Reflexo trigêminofacial; Ressonância magnética. FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉC. AQUIS. TRATAMENTO DA INFORM. DIVISÃO TÉCNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CÂMPUS DE BOTUCATU - UNESP BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL: ROSEMEIRE APARECIDA VICENTE-CRB 8/5651 4 Dedicatória À minha amada família, base de tudo, e ao meu querido esposo, grande companheiro e incentivador. 5 Agradecimentos A Deus, acima de tudo. Aos professores, em especial meu orientador e coorientadores, por todos os ensinamentos aprendidos. Aos colegas de profissão e amigos, por todo o apoio. Aos demais profissionais, pela colaboração. Aos pacientes, pela confiança. A essa Universidade que faz parte da minha história. À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) - processo 2016/17914-3 - e à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), pelo auxílio científico. 6 “O pouco que sei não dá para compreender a vida, então a explicação está no que desconheço e que tenho a esperança de poder vir a conhecer um pouco mais.” Clarice Lispector https://www.pensador.com/autor/clarice_lispector/ 7 Conteúdo Resumo . . . . . . . . . 08 Abstract . . . . . . . . . 10 Lista de abreviaturas . . . . . . . 12 Lista de figuras . . . . . . . . 13 Lista de tabelas . . . . . . . . 14 I- Introdução . . . . . . . . . 15 I.1- Cirrose e encefalopatia hepática . . . . 15 I.2- Estudos neurofisiológicos . . . . . 16 I.2.a- Eletroencefalograma . . . . . 17 I.2.b- Potenciais evocados . . . . . 17 I.2.c- Reflexo trigêminofacial . . . . . 17 I.3- Ressonância magnética . . . . . 19 II- Justificativa . . . . . . . . 22 III- Hipóteses . . . . . . . . 23 IV- Objetivos . . . . . . . . . 24 V- Métodos . . . . . . . . 25 V.1- Sujeitos . . . . . . . . 25 V.2- RTF . . . . . . . . 28 V.3- EEG . . . . . . . . 29 V.4- Ressonância magnética . . . . . 30 V.5- Análise dos resultados / Estatística. . . . 33 VI- Resultados . . . . . . . . 34 VII- Discussão . . . . . . . . 45 VIII- Conclusão . . . . . . . . 49 IX- Referências . . . . . . . . 50 Anexo 1 – RTF de cada paciente . . . . . 57 Anexo 2 – Parecer Comitê de Ética . . . . . 78 Anexo 3 – Termo de consentimento livre e esclarecido . . 83 8 Resumo Introdução: Alterações de nível de consciência podem estar presentes nas hepatopatias, desde sintomas mínimos até quadros de encefalopatia hepática propriamente dita. Sabe-se da relevância e dificuldade para o diagnóstico precoce desse comprometimento. Eletroencefalograma é avaliação neurofisiológica mais utilizada nos casos de encefalopatia hepática, porém não se espera alterações em pacientes sem manifestações clínicas evidentes. Reflexo trigêminofacial ou blink reflex é outro método neurofisiológico, quantitativo e acessível, que pode avaliar neurônios do tronco encefálico e suas vias. Foram evidenciadas alterações nesse exame em disfunções do sistema nervoso central secundárias a outras etiologias metabólicas, porém não encontrados estudos nas encefalopatias hepáticas. Exames de imagem como ressonância magnética estrutural quantitativa e funcional estão sendo estudados nesses pacientes, podendo estar alterados mesmo nos quadros de encefalopatia hepática mínima, porém são menos disponíveis. Objetivos: Estudar e buscar correlacionar achados do reflexo trigêminofacial com ressonância magnética estrutural quantitativa e funcional em pacientes com cirrose hepática sem encefalopatia clinicamente expressa. Métodos: Avaliados pacientes com cirrose hepática sem diagnóstico clínico de encefalopatia atual, provenientes dos Ambulatórios de Hepatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu. Submetidos inicialmente a exames de eletroneurografia e blink reflex. Em segundo momento, repetido reflexo trigêminofacial, além de realizados exames de ressonâncias magnéticas estrutural quantitativa (morfometria baseada em voxel – VBM) e funcional (análise das redes neurais de repouso) e eletroencefalograma no mesmo dia. Feitas comparações entre pacientes e controles quanto aos parâmetros de neuroimagem e, após, pesquisadas correlações entre os resultados do blink reflex e da neuroimagem no grupo de pacientes. Análise estatística feita por meio de modelo linear geral, com p < 0.05 corrigido para múltiplas comparações. Resultados: Foram estudados 21 pacientes, tendo a maioria cirrose hepática por infecção pelo vírus da hepatite C e classificação Child Pugh A. Grupo controle de 21 pacientes também. Eletroneurografia não evidenciou alterações que pudessem enviesar a interpretação do blink reflex. Latências dos reflexos trigêminofaciais estavam alteradas em 28% dos exames dos pacientes, sobretudo quanto as 9 respostas R2. Verificada redução do volume encefálico em diversas regiões de substância cinzenta e branca nos pacientes, além de alterações nas redes neurais de repouso (sobretudo redução da conectividade cerebral quando avaliadas redes de modo padrão e de saliência). Houve ainda correlação inversa entre resultados do blink reflex e ressonância magnética, sendo que quanto maiores as latências, menor a quantidade de tecido cerebral e funcionamento das redes neurais no grupo de pacientes. Eletroencefalograma realizado no mesmo dia não mostrou alterações. A variabilidade dos valores de blink reflex entre os dois momentos do exame foi considerada baixa. Metade dos pacientes com reflexos trigêminofaciais alterados já haviam apresentado encefalopatia hepática previamente e um outro teve diagnóstico clínico 3 meses após. Conclusão: Reflexo trigêminofacial poderia ser considerado método complementar no estudo de pacientes com cirrose hepática, mesmo sem sinais clínicos evidentes de encefalopatia hepática. Palavras-chave: neurofisiologia, neuroimagem, cirrose hepática, reflexo trigêminofacial, ressonância magnética 10 Abstract Introduction: Changes in level of consciousness may be present in liver diseases, from minimal symptoms to overt hepatic encephalopathy. The relevance and difficulty for early diagnosis of this impairment is known. Electroencephalogram is the most used neurophysiological evaluation in cases of hepatic encephalopathy, however, changes are not expected in patients without evident clinical manifestations. Trigeminal facial reflex or blink reflex is another neurophysiological, quantitative and accessible method that can assess brainstem neurons and their pathways. Alterations in this exam were evidenced in central nervous system dysfunctions secondary to other metabolic etiologies, however, no studies were found in hepatic encephalopathy. Imaging tests such as quantitative structural and functional magnetic resonance imaging are being studied in these patients and may be altered even in minimal hepatic encephalopathy, but they are less available. Objectives: To study and seek to correlate findings of the blink reflex with quantitative structural and functional magnetic resonance imaging in patients with hepatic cirrhosis without clinically expressed encephalopathy. Methods: Patients with hepatic cirrhosis without a clinical diagnosis of current encephalopathy, from the Hepatology Clinics of Botucatu Medical School Clinical Hospital, were evaluated. They were initially submitted to electroneurography and blink reflex exams, and secondly, to repeated trigeminal facial reflex, in addition to structural quantitative (voxel-based morphometry – VBM) and functional magnetic resonance imaging (resting neural network analysis) and electroencephalogram on the same day. Comparisons were made between patients and controls regarding neuroimaging parameters and afterwards correlations were investigated between the results of the blink reflex and neuroimaging in the group of patients. Statistical analysis was performed using a general linear model, with p < 0.05 corrected for multiple comparisons. Results: Twenty-one patients were studied, the majority having hepatic cirrhosis due to hepatitis C virus infection and Child Pugh A classification. A control group of 21 patients was studied as well. Electroneurography did not show alterations that could bias the interpretation of the blink reflex. Trigeminal facial reflex latencies were altered in 28% of the patients' exams, especially regarding the R2 responses. A reduction in brain volume was found in different regions of gray and 1 1 white matter in patients, in addition to alterations in resting neural networks (especially a reduction in brain connectivity when evaluating default mode and salience networks). There was also an inverse correlation between the results of the blink reflex and neuroimaging, so the higher the latencies, the smaller the amount of brain tissue and functioning of neural networks in the group of patients. Electroencephalogram performed on the same day showed no changes. The variability of the blink reflex values between the two moments of the exam was considered low. Half of the patients with altered trigeminal facial reflexes had previously presented hepatic encephalopathy and another had a clinical diagnosis 3 months later. Conclusion: Trigeminal facial reflex could be considered a complementary method in the study of patients with liver cirrhosis, even without evident clinical signs of hepatic encephalopathy. Keywords: neurophysiology, neuroimaging, hepatic cirrhosis, blink reflex, magnetic resonance 12 Lista de Abreviaturas cirrose hepática CH encefalopatia hepática EH substância reticular ativadora ascendente SRAA reflexo trigêminofacial RTF eletroencefalograma EEG potenciais evocados PE ressonância magnética RM eletroneurografia ENG 1 3 Lista de Figuras Figura 1 - Anatomia do blink reflex e blink reflex normal . . Figura 2 - Blink reflex em paciente com encefalite herpética . . Figura 3 – Algumas redes estudadas na RM funcional . . Figura 4 – Fluxograma da seleção de pacientes . . . Figura 5 – Exemplo de condução nervosa sensitiva do nervo mediano Figura 6 – Exemplo de condução nervosa motora do nervo mediano Figura 7 – Exemplo de RTF . . . . . . Figura 8 – Processamento de imagens de RM quantitativa . . Figura 9 – Resultados do RTF de dois pacientes com CH . . Figura 10 - Resultado da análise quantitativa da RM realizada morfometria baseada em voxel (VBM) comparando pacientes com CH e controles . . . . . . . . . . . . 38 Figura 11 – Resultado da análise quantitativa da RM realizada por meio da morfometria baseada em voxel (VBM) correlacionando as substâncias branca e cinzenta de pacientes com CH com os resultados do RTF . . . 39 Figura 12 – Análise de conectividade funcional de regiões de interesse (ROI) com todos os voxels. Avaliação das redes de repouso modo padrão (ROI no córtex cingulado posterior) e saliência (ROI no córtex cingulado anterior) em pacientes com CH. Comparação com controles e correlação com RTF . . . 42 Figura 13 – Conectoma demonstrando o resultado da análise de conectividade funcional em repouso avaliando a correlação entre 164 regiões de interesse (ROI) e R2c com estímulos à direita em pacientes com CH . . . . 43 Figura 14 - Análise de conectividade funcional entre 32 regiões de interesse (ROI) relacionadas às principais redes de repouso, comparando pacientes com CH versus controles . . . . . . . . . . 44 . 18 . 19 . 20 . 26 . 28 . 28 . 29 . 32 . 36 por meio da 14 Lista de Tabelas Tabela 1: Pacientes conforme etiologia e classificação da CH . . 34 Tabela 2: Resultados da análise do RTF (latências, em ms) de pacientes com CH . . . . . . . . . . . . 37 Tabela 3: Resultados da morfometria baseada em voxels de 21 pacientes com CH e correlação com valores do RTF . . . . . . . 40 50 IX- Referências Amodio P, Montagnese S. Clinical neurophysiology of hepatic encephalopathy. J Clin Exp Hepatol. 2014; 5: S60–S68. 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