Universidade Estadual Paulista Faculdade de Ciências Farmacêuticas Campus Araraquara Farmacocinética pré-clínica do composto 1-(2,6- diclorofenil)indolin-2-ona (DICCIC), pró-fármaco de diclofenaco Michel Leandro de Campos Araraquara-SP 2012 Universidade Estadual Paulista Faculdade de Ciências Farmacêuticas Campus Araraquara Farmacocinética pré-clínica do composto 1-(2,6- diclorofenil)indolin-2-ona (DICCIC), pró-fármaco de diclofenaco Michel Leandro de Campos Orientadora: Profa. Dra. Rosângela Gonçalves Peccinini Co-orientador: Prof. Dr. Jean Leandro dos Santos Araraquara-SP 2012 Ficha Catalográfica Elaborada Pelo Serviço Técnico de Biblioteca e Documentação Faculdade de Ciências Farmacêuticas UNESP – Campus de Araraquara Campos, Michel Leandro de C198f Farmacocinética pré-clínica do composto 1-(2,6-diclorofenil)indolin-2- ona (DICCIC), pró-fármaco de diclofenaco / Michel Leandro de Campos. – Araraquara, 2012 106 f. Dissertação (Mestrado) – Universidade Estadual Paulista. “Júlio de Mesquita Filho”. Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Programa de Pós Graduação em Ciências Farmacêuticas Orientador: Rosângela Gonçalves Peccinini Co-orientador: Jean Leandro dos Santos . 1. Farmacocinética pré-clínica. 2. Pró-fármaco. 3. Diclofenaco. I. Peccinini, Rosângela Gonçalves, orient. II. Santos, Jean Leandro dos, co- orient. III. Título. CAPES: 40300005 Candidato: Michel Leandro de Campos Farmacocinética pré-clínica do composto 1-(2,6-diclorofenil)indolin-2-ona (DICCIC), pró-fármaco de diclofenaco. ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ X COMISSÃO EXAMINADORA Dedicatória ___________________________________________________________________________ Michel L. de Campos Agradecimentos ___________________________________________________________________________ Michel L. de Campos DEUS Maria Ferreira de Souza e Jaime Alves de Campos Pai Mãe minha família Profa. Dra. Rosangela Gonçalves Peccinini Rô Prof. Dr. Jean Leandro dos Santos Mayra Aparecida Lovezutte Agradecimentos ___________________________________________________________________________ Michel L. de Campos Sandra de Lorenzo, Helen Mariana Baldan e Marcelo Gomes Davanço Profa. Dra. Patrícia M. De Paula e Mariana Dra. Cleopatra da Silva Planeta, Dr. Anselmo Gomes de Oliveira, Dra. Regina Helena Costa Queiroz e Dra. Chung Man Chin Marcos, Kelly, Simone e Andréia , Elias, Caroline, Juliana, Marco, Diego e Carla. Lucas, Flavia, Cris, Fernanda e Lucélia Denis Alarcão Maria e Valéria CAPES, FAPESP e INCT-if Fundação Educacional de Fernandópolis Faculdade de Ciências Farmacêuticas – UNESP Epígrafe ___________________________________________________________________________ Michel L. de Campos “Nas grandes batalhas da vida, o primeiro passo para a vitória é o desejo de vencer.” Mahatma Gandhi “Escolhe um trabalho que gostes, e não terás que trabalhar nem um dia na tua vida.” Confúcio “Ensinar é mostrar que é possível. Aprender é tornar possível a si mesmo.” O Diário de um Mago - Paulo Coelho “Com grandes poderes vem grandes responsabilidades.” Homem-Aranha – Stan Lee Resumo ___________________________________________________________________________ Michel L. de Campos RESUMO versus clearance Abstract ___________________________________________________________________________ Michel L. de Campos Abstract Lista de Abreviaturas ___________________________________________________________________________ Michel L. de Campos LISTA DE ABREVIATURAS Clearance Clearance Clearance Clearance Lista de Abreviaturas ___________________________________________________________________________ Michel L. de Campos Lista de Abreviaturas ___________________________________________________________________________ Michel L. de Campos Lista de Figuras ___________________________________________________________________________ Michel L. de Campos LISTA DE FIGURAS in vivo Lista de Tabelas ___________________________________________________________________________ Michel L. de Campos LISTA DE TABELAS Sumário ___________________________________________________________________________ Michel L. de Campos SUMÁRIO Sumário ___________________________________________________________________________ Michel L. de Campos Introdução ________________________________________________________________________17 Michel L. de Campos 1. INTRODUÇÃO Introdução ________________________________________________________________________18 Michel L. de Campos Introdução ________________________________________________________________________19 Michel L. de Campos in vitro ex vivo μ in vitro in vivo clearance in vivo in vitro a farmacocinética é um importante fator no destino de um fármaco na clinica. Assim os compostos devem ser submetidos a tantas verificações in vivo quanto possível” Introdução ________________________________________________________________________20 Michel L. de Campos Revisão de Literatura ________________________________________________________________________21 Michel L. de Campos 2. REVISÃO DE LITERATURA 2.1 Inflamação e ação dos AINEs Figura 1 Figura 1 Revisão de Literatura ________________________________________________________________________22 Michel L. de Campos Revisão de Literatura ________________________________________________________________________23 Michel L. de Campos Figura 2 Figura 3 Figura 2 Revisão de Literatura ________________________________________________________________________24 Michel L. de Campos Figura 3 Tabela 1 Revisão de Literatura ________________________________________________________________________25 Michel L. de Campos Tabela 1. Revisão de Literatura ________________________________________________________________________26 Michel L. de Campos Figura 4 in vitro Cetoprofeno Indometacina Diclofenaco Cetorolaco Piroxicam Ácido acetilsalicílico Ibuprofeno Etodolaco Naproxeno Sulindaco Rofecoxibe Celecoxibe Valdecoxibe Etoricoxibe Meloxicam Nimesulida 0,01 0,1 1 10 100 0,01 0,1 1 10 100 IC 50 C O X- 2 (μ M ) IC50 COX-1 (μM) Figura 4 Revisão de Literatura ________________________________________________________________________27 Michel L. de Campos in vivo in vitro, 2.2 Toxicidade Helycobacter pylori Revisão de Literatura ________________________________________________________________________28 Michel L. de Campos Figura 5 Revisão de Literatura ________________________________________________________________________29 Michel L. de Campos Revisão de Literatura ________________________________________________________________________30 Michel L. de Campos Revisão de Literatura ________________________________________________________________________31 Michel L. de Campos 2.3 Latenciação e Pró-fármacos per se in vivo in vivo in vivo, Revisão de Literatura ________________________________________________________________________32 Michel L. de Campos Revisão de Literatura ________________________________________________________________________33 Michel L. de Campos 2.4 Diclofenaco Revisão de Literatura ________________________________________________________________________34 Michel L. de Campos Revisão de Literatura ________________________________________________________________________35 Michel L. de Campos clearance clearance clearance 2.5 DICCIC Revisão de Literatura ________________________________________________________________________36 Michel L. de Campos (Figura 6). Figura 6 in vivo Revisão de Literatura ________________________________________________________________________37 Michel L. de Campos Figura 7 1 Errata: o veículo controle é carboximetilcelulose sódico 0,5% m/v. Figura 7 Revisão de Literatura ________________________________________________________________________38 Michel L. de Campos 2.6 Farmacocinética sine qua non in vivo, Clearance Revisão de Literatura ________________________________________________________________________39 Michel L. de Campos Figura 8 Figura 8 Revisão de Literatura ________________________________________________________________________40 Michel L. de Campos 2.7 Desenvolvimento de novos Fármacos e a Farmacocinética in vitro in vitro in vitro in vivo in vitro in vivo in vitro in vitro in vivo Revisão de Literatura ________________________________________________________________________41 Michel L. de Campos 2.8 Farmacocinética e os Metabólitos Revisão de Literatura ________________________________________________________________________42 Michel L. de Campos Figura 9 Figura 9 Revisão de Literatura ________________________________________________________________________43 Michel L. de Campos clearance Figura 10a Figura 10b Revisão de Literatura ________________________________________________________________________44 Michel L. de Campos Figura 11a Figura 11b Figura 10 Revisão de Literatura ________________________________________________________________________45 Michel L. de Campos Figura 11 Revisão de Literatura ________________________________________________________________________46 Michel L. de Campos versus versus Revisão de Literatura ________________________________________________________________________47 Michel L. de Campos Clearance Revisão de Literatura ________________________________________________________________________48 Michel L. de Campos in vivo Revisão de Literatura ________________________________________________________________________49 Michel L. de Campos Revisão de Literatura ________________________________________________________________________50 Michel L. de Campos clearance Revisão de Literatura ________________________________________________________________________51 Michel L. de Campos Revisão de Literatura ________________________________________________________________________52 Michel L. de Campos clearance Justificativa ________________________________________________________________________53 Michel L. de Campos 3. JUSTIFICATIVA Objetivos ________________________________________________________________________54 Michel L. de Campos 4. OBJETIVOS Materiais e Métodos ________________________________________________________________________55 Michel L. de Campos 5. MATERIAIS E MÉTODOS 5.1 Material 5.1.1 Matérias primas, reagentes e solventes 5.1.2 Equipamentos 5.1.3 Correlatos Materiais e Métodos ________________________________________________________________________56 Michel L. de Campos 5.2 Preparação de DICCIC (CHUNG et al., 2009) 5.2.1 Procedimento de Síntese 5.2.2 Identificação de diclofenaco e DICCIC por Cromatografia em camada delgada (CCD) Figura 12 Materiais e Métodos ________________________________________________________________________57 Michel L. de Campos 5.2.3 Avaliação do DICCIC por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE) 5.3 Pré-formulação 5.3.1 Solubilização dos Fármacos Equação 1. Materiais e Métodos ________________________________________________________________________58 Michel L. de Campos 5.3.2 Estabilidade da pré-formulação 5.4 Método Bioanalítico 5.4.1 Condições cromatográficas 5.4.2 Processamento da amostra biológica Materiais e Métodos ________________________________________________________________________59 Michel L. de Campos 5.4.3 Validação 5.4.3.1 Linearidade 5.4.3.2 Limite Inferior de Quantificação (LIQ) 5.4.3.3 Precisão e Exatidão Materiais e Métodos ________________________________________________________________________60 Michel L. de Campos 5.4.3.4 Limite de Detecção (LD) 5.4.3.5 Seletividade 5.4.3.6 Recuperação 5.4.3.7 Estabilidade Materiais e Métodos ________________________________________________________________________61 Michel L. de Campos 5.4.4 Análise de resultados da validação 5.5 Perfil Farmacocinético 5.5.1 Protocolo experimental 5.5.2 Animais ad libitum bolus bolus Materiais e Métodos ________________________________________________________________________62 Michel L. de Campos 5.5.3 Procedimento Cirúrgico 5.5.4 Grupo Farmacocinética I IV bolus IV bolus Materiais e Métodos ________________________________________________________________________63 Michel L. de Campos 5.5.5 Grupo Farmacocinética II IV bolus IV 5.5.6 Análise Farmacocinética IV bolus versus Equação 2. Equação 3. Materiais e Métodos ________________________________________________________________________64 Michel L. de Campos versus (Figura 13) Equação 4. Equação 5. Materiais e Métodos ________________________________________________________________________65 Michel L. de Campos Equação 6. Equação 7. Equação 8. Figura 13 Materiais e Métodos ________________________________________________________________________66 Michel L. de Campos Clearance clearance clearance Equação 9. Equação 10. Equação 11. Equação 12. Materiais e Métodos ________________________________________________________________________67 Michel L. de Campos 5.5.7 Análise Estatística Equação 13. Resultados e Discussão ________________________________________________________________________68 Michel L. de Campos 6. RESULTADOS E DISCUSSÃO 6.1 Identificação 6.1.1 Por CCD Figura 14 6.1.2 Por CLAE Figura 15 Figura 14 Figura 15 Resultados e Discussão ________________________________________________________________________69 Michel L. de Campos 6.2 Validação do método bioanalítico Tabela 2. Diclofenaco Solução Estoque 200 000 Soluções de Trabalho 100 000 75 000 25 000 12 500 7 500 3 500 2 000 1 000 PC 10 000 7 500 2 500 1 250 750 350 200 100 CQ 7 500 1 250 200 100 Tabela 3. DICCIC Solução Estoque 120 000 Soluções de Trabalho 60 000 45 000 15 000 7 500 4 500 2 100 1 200 600 PC 6 000 4 500 1 500 750 450 210 120 60 CQ 4 500 750 120 60 6.2.1 Curva analítica e Linearidade Resultados e Discussão ________________________________________________________________________70 Michel L. de Campos Tabela 4. Diclofenaco Nominal (ng/mL) 100 200 350 750 1250 2500 7500 10000 Experimental (ng/mL) 92,9 209,1 372,9 678,3 1366,4 2377,1 7630,5 9922,7 DPR (%) 9,6 9,6 6,2 12,1 2,4 6,4 6,0 1,7 Exatidão (%) 92,9 104,6 106,5 90,4 109,3 95,1 101,7 99,2 Tabela 5. DICCIC Nominal (ng/mL) 60 120 210 450 750 1500 4500 6000 Experimental (ng/mL) 58,4 123,6 195,3 498,0 808,8 1371,9 4549,7 5984,2 DPR (%) 7,6 10,0 9,6 1,4 1,2 3,9 6,2 2,2 Exatidão (%) 97,3 103,0 93,0 110,7 107,8 91,5 101,1 99,7 y=0,000221x-0,00189 y=0,000247x-0,00644 figuras 16 e 17 Figura 16Figura 17 Resultados e Discussão ________________________________________________________________________71 Michel L. de Campos 6.2.2 Precisão e Exatidão 6.2.3 Limite de detecção 6.2.4 Seletividade Figuras 18, 19 e 20 Resultados e Discussão ________________________________________________________________________72 Michel L. de Campos Tabela 6. Grupo Estatística Concentração Teórica (ng/mL) Diclofenaco DICCIC 100 200 1250 7500 60 120 750 4500 1 n 5 5 5 5 5 5 5 5 Média intra- corrida 108,7 227,4 1366,4 8152,5 58,4 123,6 683,3 4549,7 DPR (%) 8,5 9,6 8,4 6,0 7,6 10,0 10,2 6,2 Exatidão (%) 92,1 104,6 108,6 101,7 97,3 103,0 91,1 101,1 2 n 5 5 5 5 5 5 5 5 Média intra- corrida 98,9 172,4 1178,8 7645,1 61,1 128,0 709,3 4371,6 DPR (%) 0,4 5,6 7,6 5,1 13,2 8,3 2,9 8,4 Exatidão (%) 98,9 86,2 94,3 101,9 101,8 106,6 94,6 97,1 3 n 5 5 5 5 5 5 5 5 Média intra- corrida 108,7 227,4 1366,4 8152,5 55,2 120,7 755,5 4658,3 DPR (%) 4,4 4,0 2,4 4,5 2,1 7,8 9,7 3,5 Exatidão (%) 108,7 113,7 109,3 108,7 92,0 100,6 100,7 103,5 Total n 15 15 15 15 15 15 15 15 Média inter- corrida 99,9 203,0 1300,9 7809,4 58,2 124,1 716,0 4526,6 DPR (%) 8,6 13,3 9,2 5,8 9,5 8,5 8,8 6,4 Exatidão (%) 99,9 101,5 104,1 104,1 97,0 103,4 95,5 100,6 Figura 18 Resultados e Discussão ________________________________________________________________________73 Michel L. de Campos 6.2.5 Recuperação Figura 19 Figura 20 Resultados e Discussão ________________________________________________________________________74 Michel L. de Campos Tabela 7. CQs Estatística Diclofenaco DICCIC CQB DPR (%) 5,75/2,09 1,22/0,68 Recuperação (%) 98,79 104,58 CQM DPR (%) 4,25/0.98 1,74/1,95 Recuperação (%) 93,67 90,61 CQA DPR (%) 4,52/0,43 10,35/7,67 Recuperação (%) 90,13 87,14 Total DPR (%) 4,4 9,2 Recuperação (%) 94,19 94,11 6.2.6 Estabilidade Tabela 8. CQs Estatística CD 6h CD 24h PP 6h 4°C PP 24h -80°C CCD -20°C LD 9 dias -20°C LD 120 dias -20°C n 4 4 3 4 4 3 4 CQB DPR (%) 5,6 0,7 2,4 5,2 6,2 8,1 4,9 Exatidão (%) 102,0 93,5 102,5 97,0 98,6 109,5 96,6 n 4 4 4 4 4 4 4 CQA DPR (%) 2,0 6,0 2,9 4,9 1,8 3,3 2,1 Exatidão (%) 92,1 97,3 98,1 97,7 95,3 99,8 101,4 Resultados e Discussão ________________________________________________________________________75 Michel L. de Campos Tabela 9. CQs Estatística CD 6h CD 24h PP 6h 4°C PP 24h -80°C CCD -20°C LD 9 dias -20°C LD 120 dias -20°C n 3 4 3 4 4 3 4 CQB DPR (%) 8,5 5,4 5,6 4,7 1,8 9,3 6,2 Exatidão (%) 91,6 FC 112,3 88,4 97,3 88,5 97,6 n 4 4 4 4 4 4 4 CQA DPR (%) 1,5 2,8 3,6 2,2 5,3 3,4 0,7 Exatidão (%) 88,6 FC 102,3 96,4 90,5 88,1 86,4 Resultados e Discussão ________________________________________________________________________76 Michel L. de Campos 100,0 1000,0 10000,0 100000,0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Co nc en tr aç ão p la sm át ic a (n g/ m L) Tempo (minutos) Perfil Diclofenaco 6.3. Análise Farmacocinética Figura 21 versus Figura 22) Figura 21 Resultados e Discussão ________________________________________________________________________77 Michel L. de Campos 10 100 1000 10000 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Co nc en tr aç ão p la sm át ic a (n g/ m L) Tempo (minutos) Perfil DICCIC e diclofenaco de DICCIC DICCIC diclofenaco Tabela 10 Figura 22 Resultados e Discussão ________________________________________________________________________78 Michel L. de Campos Tabela 10. Parâmetros Diclofenaco de DICCIC DICCIC Diclofenaco β (min-1) 0,01537 0,01437 0,00414* 0,01424 ± 0,00264 0,01445 ± 0,00336 0,00398 ± 0,00143 t½β (min) 45,1 48,2 167,4* 49,7 ± 10,9 49,4 ± 12,1 188,3 ± 78 ASC0-inf (ug/mL.min) 49,1 72,6* 699,3* 48,8 ± 4,2 67,5 ± 11,4 698,7 ± 76,7 Cl (mL/min.Kg) — 104,8 11,6 — 114,4 ± 21,1 11,7 ± 1,3 Vd (L/Kg) — 8,5 2,8 — 8,1 ± 1,9 3,1 ± 1,1 tss (min) 14,0 20,9* 31,6* 15,6 ± 4,4 21,6 ± 4,0 33,6 ± 6,6 α (min-1) 0,198 0,120 0,099 0,190 ± 0,087 0,112 ± 0,039 0,105 ± 0,03 t½α (min) 3,5 5,8 7,0 4,0 ± 1,7 6,6 ± 2,4 7,0 ± 2,5 Resultados e Discussão ________________________________________________________________________79 Michel L. de Campos Tabela 10 Tabela 10 equação 15 Equação 14. Equação 15.5. Resultados e Discussão ________________________________________________________________________80 Michel L. de Campos Tabela 10 Tabela 10 Tabela 11. Parâmetro Mediana Média ± IC 95 fm 0,1809 0,174487 0,0287 1-fm 0,8191 0,825513 0,0287 FH(m) 0,388132 0,406475 0,0626 RBA 0,070213 0,070015 0,0033 Clf mL/min/Kg 19,56652 19,6532 0,8349 Tabela 11 Resultados e Discussão ________________________________________________________________________81 Michel L. de Campos Equação 16. Figura 23 Resultados e Discussão ________________________________________________________________________82 Michel L. de Campos figura 11a figura 11b Tabela 10 Resultados e Discussão ________________________________________________________________________83 Michel L. de Campos Conclusões ________________________________________________________________________84 Michel L. de Campos 7. CONCLUSÕES in vitro Referências Bibliográficas ________________________________________________________________________85 Michel L. de Campos 8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS2 2 Referências bibliográficas, segundo o estilo de Vancouver. Referências Bibliográficas ________________________________________________________________________86 Michel L. de Campos Referências Bibliográficas ________________________________________________________________________87 Michel L. de Campos Referências Bibliográficas ________________________________________________________________________88 Michel L. de Campos Referências Bibliográficas ________________________________________________________________________89 Michel L. de Campos Referências Bibliográficas ________________________________________________________________________90 Michel L. de Campos Referências Bibliográficas ________________________________________________________________________91 Michel L. de Campos Referências Bibliográficas ________________________________________________________________________92 Michel L. de Campos Referências Bibliográficas ________________________________________________________________________93 Michel L. de Campos Referências Bibliográficas ________________________________________________________________________94 Michel L. de Campos Referências Bibliográficas ________________________________________________________________________95 Michel L. de Campos Referências Bibliográficas ________________________________________________________________________96 Michel L. de Campos Anexos ________________________________________________________________________97 Michel L. de Campos 9. ANEXOS Anexo 1- Aprovação do Comitê de Ética T (min) R1 R2 R3 R4 R5 mediana média DP n IC+ IC- IC CV 5 18834,0 18666,9 19981,5 31746,6 28320,6 19981,5 23509,9 6098,3 5 31081,9 15937,9 7572,0 25,9 10 14285,1 14174,0 15914,4 18639,2 20684,2 15914,4 16739,4 2848,5 5 20276,3 13202,5 3536,9 17,0 20 7631,2 8743,7 6866,8 7660,4 9196,6 7660,4 8019,8 937,9 5 9184,3 6855,3 1164,5 11,7 30 3406,2 5223,5 4309,1 3878,3 5360,0 4309,1 4435,4 845,8 5 5485,6 3385,2 1050,2 19,1 45 1493,1 1445,0 1692,6 1147,8 2188,4 1493,1 1593,4 385,5 5 2072,1 1114,7 478,7 24,2 60 1143,0 799,5 1070,4 640,3 1713,7 1070,4 1073,4 411,5 5 1584,3 562,4 511,0 38,3 90 635,2 1960,4 813,1 867,1 804,5 813,1 1016,0 535,0 5 1680,3 351,7 664,3 52,7 120 1026,2 1115,9 769,1 918,0 590,1 918,0 883,9 209,0 5 1143,4 624,3 259,5 23,7 180 839,5 1175,3 740,0 630,1 1055,1 839,5 888,0 224,3 5 1166,5 609,5 278,5 25,3 240 639,5 736,2 520,6 668,8 778,2 668,8 668,7 99,2 5 791,8 545,5 123,1 14,8 300 456,0 545,4 562,8 789,9 406,3 545,4 552,1 147,7 5 735,5 368,7 183,4 26,7 360 724,4 448,3 327,9 506,6 348,2 448,3 471,1 159,3 5 668,9 273,2 197,8 33,8 Anexo 2 - Concentrações plasmáticas do diclofenaco a partir da administração de diclofenaco DICLOFENACO: Concentrações plasmáticas (ng/mL) em administração IV em ratos 100,0 1000,0 10000,0 100000,0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 C o n ce n tr a çã o p la sm á ti ca ( n g /m L) Tempo (minutos) Perfil Diclofenaco 3263,0 1892,8 1743,5 1387,7 710,2 514,8 383,0 284,4 149,6 125,0 81,1 Anexo 4- Concentrações plasmáticas do DICCIC Parâmetros mediana média DP IC+ IC- CV dose (mg/Kg) 7,6 B 688,92 758,34 198,70 1005,05 511,63 26,20 Kel (min-1) 0,014370 0,014446 0,002706 0,017806 0,011086 18,73 t1/2 (min) 48,23 49,40 9,73 61,48 37,32 19,69 ASC 0-t (ug/mL.min) 64,65 61,35 8,16 71,48 51,23 13,30 ASC 0-inf (ug/mL.min) 72,55 67,53 9,15 78,89 56,17 13,55 Relação das ASC (%) 91,46 90,94 3,17 94,87 87,01 3,48 Cl (mL/min.Kg) 104,75 114,38 17,00 135,50 93,27 14,86 Vd (mL/Kg) 8506,22 8102,14 1566,64 10047,38 6156,89 19,34 tss (min) 20,93 21,63 3,24 25,66 17,61 14,98 A 1946,50 1876,88 945,71 3051,13 702,63 50,39 K (min-1) 0,1200 0,1120 0,0311 0,1507 0,0733 27,81 t1/2 (min) 5,775 6,61 1,92 8,99 4,23 29,02 Parâmetros Farmacocinéticos IV de DICCIC em ratos Anexo 5- Parâmetros farmacocinéticos do DICCIC Anexo 8- Frações do diclofenaco a partir da administração de DICCIC Frações dic de DICCIC Parâmetro Rato 1 Rato 2 Rato 3 Rato 4 Rato 5 Mediana Média CV IC fm 0,1390 0,1672 0,1809 0,1847 0,2006 0,1809 0,1745 13,3 0,0287 1 fm 0,8610 0,8328 0,8191 0,8153 0,7994 0,8191 0,8255 2,8 0,0287 FH(m) 0,4787 0,4373 0,3881 0,3704 0,3579 0,3881 0,4065 12,4 0,0626 FR 0,0665 0,0731 0,0702 0,0684 0,0718 0,0702 0,0700 3,8 0,0033 Clf 19,5665 20,4368 18,9583 19,0589 20,2454 19,5665 19,6532 3,4 0,8349 CAPA FOLHA DE ROSTO FICHA CATALOGRÁFICA COMISSÃO EXAMINADORA DEDICATÓRIA AGRADECIMENTOS EPÍGRAFE RESUMO ABSTRACT LISTA DE ABREVIATURAS LISTA DE FIGURAS LISTA DE TABELAS SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO 2. REVISÃO DE LITERATURA 3. JUSTIFICATIVA 4. OBJETIVOS 5. MATERIAIS E MÉTODOS 6. RESULTADOS E DISCUSSÃO CONCLUSÕES REFERÊNCIAS ANEXOS