RESSALVA Atendendo solicitação do (a) autor (a), o texto completo desta tese será disponibilizados a partir de 29/10/2022 CARLOS EDUARDO DA ROCHA SANTOS A ADIÇÃO DE SOLUÇÃO DE PERMANGANATO DE POTÁSSIO AO CURATIVO PRECONIZADO POR DIRETRIZES INTERNACIONAIS, NO LOCAL DE INSERÇÃO DO CATETER VENOSO CENTRAL, PODE REDUZIR A PREVALÊNCIA DE INFECÇÕES DA CORRENTE SANGUÍNEA EM UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA? Um ensaio clínico randomizado 2021 0 CARLOS EDUARDO DA ROCHA SANTOS A ADIÇÃO DE SOLUÇÃO DE PERMANGANATO DE POTÁSSIO AO CURATIVO PRECONIZADO POR DIRETRIZES INTERNACIONAIS, NO LOCAL DE INSERÇÃO DO CATETER VENOSO CENTRAL, PODE REDUZIR A PREVALÊNCIA DE INFECÇÕES DA CORRENTE SANGUÍNEA EM UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA? Um ensaio clínico randomizado Tese apresentada ao Instituto de Ciência e Tecnologia, Universidade Estadual Paulista (Unesp), Campus de São José dos Campos, como parte dos requisitos para obtenção do título de DOUTOR, pelo Programa de Pós-Graduação em BIOPATOLOGIA BUCAL. Área: Microbiologia / Imunologia. Linha de pesquisa: Doenças infecciosas de interesse médico-odontológico Orientadora: Profa. Assoc. Luciane Dias de Oliveira Coorientador: Prof. Dr. João Manoel Theotonio dos Santos São José dos Campos 2021 Instituto de Ciência e Tecnologia [internet]. Normalização de tese e dissertação [acesso em 2021]. Disponível em http://www.ict.unesp.br/biblioteca/normalizacao Apresentação gráfica e normalização de acordo com as normas estabelecidas pelo Serviço de Normalização de Documentos da Seção Técnica de Referência e Atendimento ao Usuário e Documentação (STRAUD). Santos , Carlos Eduardo da Rocha A adição de solução de permanganato de potássio ao curativo preconizado por diretrizes internacionais, no local de inserção do cateter venoso central, pode reduzir a prevalência de infecções da corrente sanguínea em Unidade de Terapia Intensiva? Um ensaio clínico randomizado / Carlos Eduardo da Rocha Santos . - São José dos Campos : [s.n.], 2021. 62 f. : il. Tese (Doutorado em Biopatologia Bucal) - Pós-graduação em Biopatologia Bucal - Universidade Estadual Paulista (Unesp), Instituto de Ciência e Tecnologia, São José dos Campos, 2021. Orientadora: Luciane Dias de Oliveira Coorientador: João Manoel Theotonio Dos Santos 1. Unidade de Terapia Intensiva. 2. Cateteres. 3. Permanganato de potássio . I. Oliveira , Luciane Dias de, orient. II. Santos, João Manoel Theotonio Dos, coorient. III. Universidade Estadual Paulista (Unesp), Instituto de Ciência e Tecnologia, São José dos Campos. IV. Universidade Estadual Paulista 'Júlio de Mesquita Filho' - Unesp. V. Universidade Estadual Paulista (Unesp). VI. Título. Ficha catalográfica elaborada pela Biblioteca Prof. Achille Bassi e Seção Técnica de Informática, ICMC/USP com adaptações - STATI, STRAUD e DTI do ICT/UNESP. Renata Aparecida Couto Martins CRB-8/8376 5 BANCA EXAMINADORA Profa. Assoc. Luciane Dias de Oliveira (Orientadora) Universidade Estadual Paulista (Unesp) Instituto de Ciência e Tecnologia Campus de São José dos Campos Profa. Assoc. Luana Marotta Reis de Vasconcellos Universidade Estadual Paulista (Unesp) Instituto de Ciência e Tecnologia Campus de São José dos Campos Profa. Titular. Marcia Carneiro Valera Garakis Universidade Estadual Paulista (Unesp) Instituto de Ciência e Tecnologia Campus de São José dos Campos Prof. Dr. José Roberto Tavares Universidade Federal de São Paulo (EPM-UNIFESP) Departamento de Clínica Médica Campus de São Paulo Prof. Titular José Luiz Gomes do Amaral Universidade Federal de São Paulo (EPM-UNIFESP) Departamento de Cirurgia Campus de São Paulo São José dos Campos, 29 de abril de 2021. 6 DEDICATÓRIA Dedico esta tese À minha família, Alessandra, Leonardo e Guilherme, pelo apoio incondicional. Ao meu pai Hugo Hani da Rocha Santos, in memoriam, que pela precocidade de sua morte, não pôde dividir comigo este momento de alegria e orgulho, mas, como em todas as minhas conquistas, preparou-me para chegar até aqui. À minha mãe Maria Ignez Teixeira Leite da Rocha Santos que, por seu espírito de luta, ensinou-me que por mais árdua que seja a tarefa, devemos sempre lutar para realizá-la, porque habitualmente a realizaremos. 7 AGRADECIMENTOS À Profa. Dra. Luciane Dias de Oliveira, minha orientadora, sem palavras para agradecer a oportunidade desta grande realização e, pela atenção dispensada em todas as fases desta Tese de Doutorado. À Profa. Dra. Marcia Carneiro Valera Garakis, pelo incentivo e por apresentar-me à minha orientadora. Ao Prof. Dr. João Manoel Theotonio dos Santos, meu coorientador, amigo e parceiro de todas as horas, pela atenção dispensada e pelo cuidado na elaboração de todas as fases desta Tese de Doutorado. Ao Prof. Dr. Morun Bernardino, pelo trabalho desenvolvido nos aspectos químicos e análise estatística dos dados obtidos, pois sem estas importantes contribuições este trabalho não teria sido concluído. Agradeço todos os Professores do Programa de Pós-graduação em Biopatologia Bucal. Agradeço também, com grande carinho, a Thaisa, representando todos os funcionários do Hospital Policlin que trabalharam bastante para a realização deste sonho. 8 AGRADECIMENTO ESPECIAL Agradeço principalmente os pacientes que concordaram em participar deste projeto de pesquisa, tornando-o factível. 9 "Uma coisa é necessário ter: ou um espírito leve por natureza ou um espírito 10 aliviado pela arte e pelo saber". Friedrich Nietzsche SUMÁRIO RESUMO............................................................................................................ 08 .... 12 1 INTRODUÇÃO ............................................................................................................................... 14 1.1 Cateter venoso central .......................................................................................................... 16 1.2 Conceito de cateter/dia ......................................................................................................... 17 1.3 Curativo no local de inserção do cateter venoso central ....................................... 17 1.4 Permanganato de potássio .................................................................................................. 18 1.4.1 Efeito oxidante e instabilidade das soluções de permanganato de ............. 19 potássio ............................................................................................................................................... 19 1.4.2 Efeito coligativo do permanganato de potássio e seus produtos – ............. 22 adstringência .................................................................................................................................... 22 1.4.3 Uso do permanganato em saúde pública .................................................................. 22 1.4.3.1 Toxicidade em humanos e uso na medicina ........................................................ 23 1.5 Utilização do permanganato de potássio na UTI do Hospital Policlin 9 de julho ...................................................................................................................................................... 25 2 PROPOSIÇÃO ................................................................................... Erro! Indicador não definido. 3 MATERIAL E MÉTODOS ............................................................... Erro! Indicador não definido. 3.1 Considerações éticas ................................................................ Erro! Indicador não definido. 3.2 Desenho do estudo ..................................................................... Erro! Indicador não definido. 3.3 Fórmula Magistral da Solução de Permanganato de Potássio 1:10.000Erro! Indicador não definido. 3.3.1 Reagentes e equipamento usados no preparo das soluções de Erro! Indicador não definido. permanganato de potássio ............................................................. Erro! Indicador não definido. 3.3.2 Método de preparo das soluções de permanganato de potássio 0,01%Erro! Indicador não definido. 3.3.3 Procedimento de aplicação das soluções .................... Erro! Indicador não definido. 3.4 Banco de dados de Controle de Infecção e Cateteres/diaErro! Indicador não definido. 11 3.4.1 Critérios de Exclusão ............................................................. Erro! Indicador não definido. 3.5 Delineamento do Estudo .......................................................... Erro! Indicador não definido. 3.5.1 Inclusão no Protocolo de Pesquisa ................................. Erro! Indicador não definido. 3.5.2 Randomização ........................................................................... Erro! Indicador não definido. 3.5.3 Cateteres/dia com curativo habitual - CDC GuidelinesErro! Indicador não definido. 3.5.4 Cateteres/dia com curativo habitual e adição de solução de Erro! Indicador não definido. permanganato de potássio 1:10.000 ........................................... Erro! Indicador não definido. 3.5.5 Hemoculturas ............................................................................. Erro! Indicador não definido. 3.5.6 Critérios diagnósticos de infecção de corrente sanguínea relacionada à inserção de cateter venoso central ............................................. Erro! Indicador não definido. 3.5.7 Critérios de avaliação de gravidade dos pacientes nos dois gruposErro! Indicador não definido. 3.5.8. Compilação dos dados ......................................................... Erro! Indicador não definido. 3.5.9 Análise Estatística ................................................................... Erro! Indicador não definido. 3.5.9.1 Método de edição dos dados e análise estatística Erro! Indicador não definido. 3.5.9.1.1 Cálculo do n-amostral ..................................................... Erro! Indicador não definido. 3.5.9.1.2 Randomização da amostra ........................................... Erro! Indicador não definido. 3.5.9.1.3 Análise descritiva e exploratória ................................ Erro! Indicador não definido. 3.5.9.2 Testes de comparação dos valores das variáveis entre os grupos Erro! Indicador não definido. tratado e controle ou dentro de um mesmo grupo............... Erro! Indicador não definido. 4 RESULTADO ...................................................................................... Erro! Indicador não definido. 5 DISCUSSÃO ....................................................................................... Erro! Indicador não definido. 6 CONCLUSÃO ................................................................................................................................. 26 ABSTRACT........................................................................................................ 09 REFERÊNCIAS.................................................................................................. 54 12 Santos CER. A adição de solução de permanganato de potássio ao curativo preconizado por diretrizes internacionais, no local de inserção do cateter venoso central, pode reduzir a prevalência de infecções da corrente sanguínea em unidade de terapia intensiva? Um ensaio clínico randomizado [tese]. São José dos Campos (SP): Universidade Estadual Paulista (Unesp), Instituto de Ciência e Tecnologia; 2021 RESUMO As infecções relacionadas à assistência à saúde são muito prevalentes em Unidades de Terapia Intensiva (UTI)s, sendo 30% delas relacionadas às infecções da corrente sanguínea; estas são relevantes por aumentar a morbimortalidade e os custos de internação. A proposta deste estudo é avaliar se a adição de permanganato de potássio à 1:10.000 ao curativo nos locais de introdução de cateter venoso central (CVC) é capaz de reduzir as infecções de corrente sanguínea, nos pacientes internados na UTI do Hospital Policlin 9 de julho (HP9Julho). Trata-se de um ensaio clínico, randomizado e controlado que avaliou o banco de dados de controle de infecção hospitalar do HP9Julho, de 353 cateteres/dia que receberam em seus curativos, nos locais de inserção do CVC, realizados conforme recomendações do 2011 CDC Guidelines, a adição da solução de permanganato (KMnO4) à 1:10.000 (Grupo KMnO4), e 353 cateteres/dia que não receberam o KMnO4 (Grupo Controle). Nos resultados, com relação à presença de infecção de corrente sanguínea, foi encontrada uma relação de 7:2, quando comparado o grupo controle com o grupo KMnO4, o que apresenta significância estatística, entretanto. Os grupos KMnO4 e Controle foram avaliados e comparados por meio dos testes de Mann-Whitney e teste Binomial das Proporções com relação a 2 variáveis individuais (gênero e idade) além de 8 variáveis clínicas (intubação orotraqueal, CVD, CVC, cateteres-dia, óbitos, hemocultura positiva, APACHE II e SAPS III), sendo que houve diferença estatisticamente significante apenas entre os valores de hemoculturas positivas (pvalor = 0,05). Portanto, o resultado deste estudo mostrou que a adição de permanganato de potássio 1:10.000, ao curativo recomendado pelo 2011 Guidelines CDC, reduziu as infecções de corrente sanguínea, relacionadas a cateter venoso central, nos pacientes internados na Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Policlin 9 de julho. 13 Palavras-chave: Unidade de Terapia Intensiva. Cateteres. Permanganato de potássio. Santos CER. The addition of potassium permanganate solution to the dressing recommended by international guidelines at the insertion site of the central venous catheter may reduce the prevalence of bloodstream infections related to the use of these catheters in an Intensive Care Unit? A randomized controlled trial. [doctorate thesis]. São José dos Campos (SP): São Paulo State University (Unesp), Institute of Science and Technology; 2021 ABSTRACT Healthcare-related infections are very prevalent in Intensive Care Units (ICUs), 30% of them related to bloodstream infections; these are relevant because they increase morbidity, mortality and hospitalization costs. The purpose of this study was to evaluate whether the addition of 1:10,000 potassium permanganate to the dressing at central venous catheter introduction (CVC) sites is able to reduce bloodstream infections in ICU patients at Hospital Policlin 9 de July (HP9July). This was a randomized controlled clinical trial evaluating the HP9July hospital infection control database of 353 catheters/day they received in their dressings at CVC insertion sites, according as recommended by the 2011 CDC Guidelines. the addition of permanganate solution (KMnO4) at 1:10,000 (KMnO4 Group), and 353 catheters / day not receiving KMnO4 (Control Group). In the results, regarding the presence of infection in the bloodstream, we have found a ratio of 7:2, when compared the control group with the KMnO4 group, which had statistical significance. The KMnO4 and Control groups were evaluated and compared using the Mann-Whitney test and the Binomial Proportions test for 2 individual variables (gender and age) in addition to 8 clinical variables (orotracheal intubation, CVD, CVC, catheters-day, deaths, positive blood culture, APACHE II and SAPS III), with a statistically significant difference only between the values of positive blood cultures (p-value = 0.05). Therefore, based on the results obtained, we conclude that the addition of potassium permanganate 1: 10,000, to the dressing recommended by the 2011 Guidelines CDC, reduced bloodstream infections, related to central venous catheter, in patients admitted to the Intensive Care Unit of said hospital. Keywords: Intensive Care Unit. Catheter. Potassium permanganate. 14 1 INTRODUÇÃO Segundo conhecimento respaldado pela literatura, as infecções relacionadas à assistência à saúde são muito prevalentes em Unidades de Terapia Intensiva (UTI), sendo 30% delas relacionadas às infecções da corrente sanguínea. As infecções de corrente sanguínea aumentam a morbidade, mortalidade e o tempo de hospitalização, acarretando importante aumento no custo de tratamento (Lutwick et al., 2019); A mortalidade atribuída pode variar de 0% a 11,5%, com um custo adicional ao tratamento que pode variar de US$ 3 124 a US$ 60 536 por evento (Raad et al., 2007; Schwebel et al., 2012; Timsit et al., 2011). Nos últimos 30 anos, vários estudos acerca deste tema foram realizados, tais como os de Vincent et al. (1995), que verificou em um único dia de 1992 uma prevalência de 12% de infecções de corrente sanguínea em 1417 UTI da Europa, envolvendo 10.038 pacientes; Wisplinghoff et al. (2004), estimaram ocorrer 250.000 casos de infecção de corrente sanguínea a cada ano, nos hospitais dos EUA, colocando-as como a 10a causa de morte – quando consideradas todas as causas naquele país. Pronovost et al. (2006) realizaram um estudo de coorte prospectiva em 103 UTI de 67 hospitais americanos, dos quais 52% eram hospitais-escola, onde se acompanhou mais de 375.000 dias de cateter venoso central, encontraram uma taxa de infecções de 5 por 1000 dias de cateter. Os dados do 2011 Guidelines for the Prevention of Intravascular CatheterRelated Infections do Certer for Disease Control and Prevention (O’Grady et al., 2011), mostram que em pacientes internados em UTI, dos hospitais americanos, 15 são colocados 15 milhões de cateteres vasculares centrais/dia, sendo que em um universo de 1,7 milhões pacientes com infecção relacionada aos cuidados a saúde, 80 milhões são por infecção de corrente sanguínea, levando a 31.000 mortes por esta causa (O’Grady et al., 2011). Em uma revisão realizada no UpToDate encontramos que, conforme o CDC houve, entre 2015 e 2017, uma redução da ordem de 19% de infecções de corrente sanguínea associadas a cateteres centrais (UpToDate, 2020). A primeira inserção de cateter vascular em humanos ocorreu em 1905 (Puri et al., 2009). No decorrer do tempo, passou-se a utilizar com frequência cada vez maior, com a finalidade de facilitar e oferecer segurança para a infusão de medicamentos, fluidos, derivados do sangue, nutrição parenteral; além de monitorização hemodinâmica, hemodiálise e plasmaferese. Na UTI onde este projeto de pesquisa está sendo realizado, a inserção de cateter venoso central, ocorre em 49% dos pacientes hospitalizados, com uma média de duração de 11 dias. Sendo estes cateteres utilizados com grande frequência, algumas questões foram levantadas na literatura acerca de fatores predisponentes para infecção de corrente sanguínea, tais como o tempo de permanência do cateter – após 6 dias de sua utilização há um aumento da probabilidade de infecção da corrente sanguínea (Gil et al.,1989), formas de contaminação – ocorre mais comumente por migração de bactérias ao longo da interface cateter-pele, mas também pode ocorrer por infecção intraluminal, colonização/infecção do cateter por via sanguínea (secundário a infecção à distância), especialmente para os cateteres com maior tempo de permanência, ou por infecção decorrente de fluidos infundidos e contaminados (Guidet et al., 1994). Então, para cateteres de curta permanência admite-se a colonização por via externa (pericateter) como a fonte principal (Cicalini et al., 2004; Pagani et al., 2008; O'Grady et al., 2011). Dados da literatura mostram que entre os principais micro-organismos causadores de infecção da corrente sanguínea estão Staphylococos aureus e Staphylococos epidermidis, entretanto, no Brasil, além destas bactérias, existe uma incidência aumentada de bactérias Gram-negativas, especialmente Klebsiella spp. e Acinotobacter spp., aumentando morbimortalidade e o custo (Anvisa, 2017). Em 16 2021, Rosenthal et al. realizaram um estudo prospectivo de vigilância de 6 anos sobre infecções da corrente sanguínea associadas a cateter venoso periférico em unidades de terapias intensivas de hospitais asiáticos. Os autores identificaram 999 infecções de corrente sanguínea, numa taxa de 2,65/1000 cateter dia, e o perfil de microrganismos encontrado foi: 67,1% bactérias Gram-negativas, sendo Escherichia coli (22,9%), Klebsiella spp. (10,7%), Pseudomonas aeruginosa (5,3%), Enterobacter spp. (4,5%) e outros (23,7%), além de Staphylococcua aureus (11,4%) como predominante dentre as bactérias Gram-positivas. Diante desses resultados, os autores concluíram que programas de prevenção de infecções devem ser implementados para reduzir a incidência de infecções da corrente sanguínea associadas a cateter venoso periférico. Cheng et al. (2019) realizaram um estudo retrospectivo para analisar a incidência de infecção da corrente sanguínea relacionada ao cateter venoso central em pacientes em terapia de substituição renal contínua na unidade de terapia intensiva. Do total de 1523 pacientes, 57 (3,7%) apresentaram infecção, sendo de 3,9 por 1000 cateter-dia, com tempo médio de permanência do cateter de 14 dias. Os micro-organismos mais comuns foram as bactérias Gram-positivas, observadas em 29 casos (50,9%), com destaque para S. aureus (10 casos), seguidas pelas bactérias Gram-negativas (36,8%), com destaque para as enterobactérias (10 casos). Com isso, é possível verificar a importância de estudar métodos e/ou protocolos de prevenção destas infecções associadas ao cateter venoso, bem como conhecer seu perfil microbiológico para ter sucesso no tratamento. 1.1 Cateter venoso central É um cateter para infusão de medicamentos, hidratação venosa e nutrição parenteral prolongada, cuja inserção é feita por meio de uma punção de veia central. Na UTI do Hospital Policlin 9 de julho (São José dos Campos, SP), 49% dos pacientes estavam com cateter venoso central no ano de 2019. Os cateteres podem ser de curta ou longa permanência, tunelizados ou não, impregnados com antissépticos ou antibióticos ou não, podem conter número 17 diferente de lúmen e podem ser colocados em diferentes sítios, sendo os mais comuns subclávia, femoral e jugular. A utilização dos cateteres venosos centrais tem suas complicações, que podem ser mecânicas, por exemplo, pneumotórax, sangramento, também pode ocorrer trombose dos vasos, e complicações infecciosas com a colonização do cateter por micro-organismos resultando em complicações locais e sistêmicas. Por ser as complicações infecciosas as mais comuns e como já comentado, com grande morbimortalidade e custos, elas têm sido objeto de estudo e pesquisa (Agency for Healthcare Research and Quality, 2018). A literatura mostra que a máxima precaução de barreira e a antissepsia da pele diminuem a taxa de infecção (Han et al., 2010; Levy et al., 2005; Timsit et al., 2011). E a aplicação de Bundles, que são 4 a 6 medidas que aplicadas simultaneamente alcançam melhor resultado (Marwick, Davey, 2009; Agency for Healthcare Research and Quality, 2018) 1.2 Conceito de cateter/dia Cateter/dia é a unidade de medida que representa a intensidade de exposição dos pacientes aos cateteres venosos centrais, que é aferido por meio da soma de pacientes em uso de cateteres venosos centrais a cada dia de permanência em uma unidade. Esta é a unidade de pesquisa que representa pacientes em uso de cateteres. Significa que 1000 pacientes/dia é igual a 1000 pacientes usando cateter venoso central por um dia (Ullman et al., 2019). 1.3 Curativo no local de inserção do cateter venoso central Conforme recomendação do 2011 Guidelines CDC, para o curativo, a pele e hubs devem ser limpos com solução alcoólica de clorexidina 1%, e coberto com gazes estéreis ou curativo transparente. Esta mesma recomendação diz que não 18 está claro se existe diferença entre curativo com gazes e esparadrapo ou curativo transparente (O'Grady et al., 2011). 1.4 Permanganato de potássio O permanganato de potássio é um composto químico que apresenta forma de cristais com aparência metálica azulada e brilhante, sem cheiro e sabor adocicado (Figura 1). Sua solução aquosa apresenta coloração de rosa claro à violeta escuro na dependência da sua concentração. O permanganato de potássio possui forte efeito oxidante e pode apresentar efeito corrosivo como consequência da formação secundária de hidróxido de potássio (Cevik et al., 2012). O permanganato de potássio é fabricado a partir de ManganêsO2 por tratamento com hidróxido de potássio (KOH) para produzir manganato de potássio (K2ManganêsO4). Por último há uma oxidação eletrolítica para produção de permanganato de potássio (KManganêsO4) (Reidies et al., 1982). Figura 1 – Aspecto do permanganato de potássio sólido puro Fonte: Elaborado pelo autor. Soluções de permanganato de potássio encontram na medicina larga aplicação tópica e antisséptica (Street et al., 2013; Subramanya et al., 2018; 19 Delgado-Enciso et al., 2018). A forma de uso medicinal desse composto requer amplo estudo científico uma vez que pouco se sabe sobre seu mecanismo de ação e aplicabilidade clínica. 1.4.1 Efeito oxidante e instabilidade das soluções de permanganato de potássio A ação do permanganato de potássio sobre sistemas biológicos é conhecida de longa data. Como um oxidante forte, o KManganêsO4 libera oxigênios na forma de radicais livres altamente reativos, quando entra em contato com a água do citosol, conforme mostra a equação abaixo (Lewis,1921). ! #$%&!(#) + (%)(&) ⇄ ! #&(('() + ! $%&('() + + [)] Sendo um agente oxidante tão forte que é capaz de oxidar até mesmo a água, a solução aquosa de KManganêsO4 se deteriora com o tempo. A decomposição do íon permanganato ocorre inicialmente de modo lento pela reação de oxidação com água e pode ser acelerada pela luz (fotodecomposição). Entretanto, o dióxido de manganês (ManganêsO2), sólido castanho formado nessa reação (Equação 2), é capaz de catalisar sua própria formação (autocatálise) e faz com que a decomposição do íon permanganato seja acelerada (Thomas Rees, 1987), o processo é demostrado pela equação abaixo e figura 2: . $%&)!('()+ !(%)(&) ⇄ .&(()'() + . $%&%(#) + /)%(*) Figura 2 – Reação de decomposição do permanganato de potássio 20 Fonte: Elaborado pelo autor. Organismos patogênicos podem ser inviabilizados por dois processos básicos: (1) inativação de uma enzima específica ou (2) destruição celular por meio de oxidação direta do material biológico. Tais efeitos já foram demonstrados transformar micro-organismos heterotróficos aeróbicos, heterotróficos anaeróbicos, bactérias redutoras de nitrato e redutoras de sulfato e metanogênicas em aeróbicas heterotróficas, prioritariamente (Simonnot et al., 2006). Ademais, fosfolipídios de membrana possuidores de ácidos graxos insaturados podem ter suas insaturações oxidadas pelo permanganato gerando α-hidroxicetonas, dióis ou epóxido, sendo que tais alterações levam à perda de importantes funções de membrana e consequente perda da homeostase com posterior morte celular (Figura 3). A parede celular bacteriana também pode perder sua estabilidade pela reação de oxidação dos seus peptidoglicanos (Simonnot et al., 2006). 21 Figura 3 – Mecanismos moleculares de ação do permanganato de potássio sobre membranas celulares Fonte: Elaborado pelo autor. 22 1.4.2 Efeito coligativo do permanganato de potássio e seus produtos – adstringência O permanganato de potássio se decompõe e nesse processo forma-se o hidróxido de potássio (KOH). O KOH, base forte, libera grande quantidade de cátions K + e ânions OH-, íons carregados eletricamente. Imediatamente ao serem liberados, uma camada organizada de moléculas de água e formado ao redor de cada íon (camada de solvatação), presas por forças elétricas. Essas moléculas de água presas a camada de solvatação deixam de estar livres no meio, o que é equivalente a dizer que ocorre a redução da concentração de água no meio e como consequente desse mecanismo tem-se a adstringência tecidual. 1.4.3 Uso do permanganato em saúde pública O permanganato de potássio é comumente utilizado como um agente antisséptico no controle de infecções, além de ser utilizado nas residências como desinfetante. O permanganato de potássio é um composto de fácil acesso no comércio e não requer prescrição médica, o que corrobora com seu uso indiscriminado e contribui para que seus efeitos potencialmente tóxicos possam ser negligenciados (Ong et al., 1997; Eddleston et al., 2000; Street et al., 2018). A despeito da facilidade de uso caseiro do permanganato de potássio, também merece especial cuidado e atenção a intoxicação por Manganês. O Manganês é reconhecido como um micronutriente, entretanto a toxicidade aguda do permanganato de potássio pode ser definida, segundo Willhite et al. (2013), pelas características irritantes, oxidantes e pela toxicidade do manganês. Em contrapartida, o manganês é um elemento traço fundamental. Aproximadamente 10 mg é ingerida diariamente pelos humanos, entretanto, apenas uma pequena fração é absorvida pelo intestino (Wirth et al., 1981). Sua eliminação ocorre através da rota entérica (Schunk et al., 1982). Segundo Barceloux (1999), o manganês funciona como um cofator para as enzimas: hexoquinase, superóxido 23 dismutase e xantina oxidase. Está presente nas metaloproteínas piruvato carboxilase e glutamina sintase, enzimas do citoplasma glial. Em humanos a dieta deficiente em Manganês leva à erupção cutânea eritematosa e diminuição do colesterol plasmático, aumento do cálcio sérico, fósforo e fosfatase alcalina (Barceloux et al., 1999). Ao mesmo tempo em que o manganês se apresenta como um micronutriente indispensável à saúde humana, doses elevadas produzem anormalidades pulmonares e cerebrais, podendo a sua inalação levar à inflamação do trato respiratório superior. Os sinais de envenenamento se desenvolvem rapidamente, uma vez que a tolerância para o manganês é muito baixa (Schunk, 1982). 1.4.3.1 Toxicidade em humanos e uso na medicina O potencial de toxicidade do permanganato de potássio em usos na prática médica está estreitamente relacionado à concentração e forma de uso. No final do século XIX soluções de permanganato de potássio nas proporções de 1:5000 (0,02%) à 1:2000 (0,05%) já eram usadas para irrigar a uretra anterior no tratamento da uretrite aguda, o que resultava em irritação leve da mucosa (Purcell, 1931). Historicamente há relatos de usos diversos para o permanganato de potássio: uso como substância abortiva, aplicação no combate à gonorreia, uso na assepsia de alimentos, lavagem gástrica em casos de envenenamento por alcaloides e até mesmo aplicação como medicamento local em casos de picadas de cobra (Willimott, Freiman, 1936). Em soluções de concentração 1:10.000 (0,01%), o permanganato de potássio é utilizado como antisséptico e adstringente de uso tópico (Windholz et al., 1976), contudo soluções em 1:500 (2000 mg/L) e até 1:100 (10.000 mg/L) também já foram relatadas. Além disso, curativos umedecidos, banho com solução a 0,01% (1000 mg/L) e tratamento localizado com solução a 1,0% (10.000 mg/L) usado topicamente para tratar eczema infectado, matar vermes, para tratar tinea pedis, tinea cruris e reduzir as reações locais da pele à hera venenosa e picada de cobra, 24 também foram relatados na literatura (Stalder et al., 1992). Soluções diluídas (1:10.000 ou 100 mg/L) também são usadas em aplicação direta de imersão por até 15 min por dia para tratamento de eczema e úlceras nas pernas, contudo esta prática é contraindicada em pessoas com pele seca nas quais contato prolongado pode causar queimaduras químicas (Anderson et al., 2003). Essa diversidade de concentrações relatadas em uso médico, bem como casos de intoxicação sendo alguns deles com lesões corrosivas em ambiente hospitalar e por profissionais de saúde habilitados (Balme et al., 2012), evidencia a carência de estudos científicos que fundamentem um protocolo de uso correto e os riscos dessa farmacoterapia (Street et al., 2018). Um levantamento criterioso quanto à concentração segura para uso medicinal do permanganato de potássio aponta para a concentração de 0,01% como sendo a mais adequada. Mesmo pacientes gravemente doentes e internados em Unidade de Terapia Intensiva toleraram o uso do permanganato de potássio a 0,01% duas vezes ao dia como antisséptico bucal sem efeitos adversos ou sinais objetivos de irritação (Panchabhai et al., 2009). Os sintomas da intoxicação por permanganato de potássio dependem das rotas de exposição, sendo a ingestão a mais comum delas (Eteiwi et al., 2015). A ingestão desse composto pode resultar em toxicidade sistêmica generalizada e causar até mesmo a morte (Ong et al., 1997). A dose letal (DL50) para um adulto de 70 Kg é de algo próximo a 10 g (Dhamrait, 2003; Poisindex, 2018) e a morte normalmente ocorre como resultado de edemas na faringe e colapso cardíaco. A ingestão da solução diluída pode causar manchas marrons na boca e garganta, dores na garganta e abdominais, vômito e disfagia. Soluções concentradas ou cristais desidratados (secos) podem causar inchaço e sangramento dos lábios e língua, edema da faringe, inchaço da laringe assim como queimação na área de contato com o sistema gastrointestinal. Os efeitos da toxicidade sistêmica incluem também taquicardia, hipotensão, alucinações, meta-hemoglobinemia, cianose, acidose metabólica, hemólise, pancreatite e coma, não obstante a sua baixa absorção (Cevik et al., 2012). A manifestação de alguns desses efeitos pode tardar até 36 horas após a ingestão, incluindo coagulação intravascular disseminada, falhas cardíacas e falhas hepáticas e renais (Dhamrait, 2003). 25 1.5 Utilização do permanganato de potássio na UTI do Hospital Policlin 9 de julho Com o objetivo de buscar alternativas para a prevenção de infecções de corrente sanguínea, em novembro de 2013, após consulta e autorização do Serviço de Controle de Infecções Relacionadas à Assistência à Saúde – SCIRAS e Comissão de Ética Médica – CEM do Hospital Policlin 9 de julho, o permanganato de potássio 1:10.000 passou a ser adicionado aos curativos da punção venosa central, na UTI deste Hospital, mantendo-se todas as recomendações do 2011 Guidelines CDC. Neste estudo, que foi o nosso Projeto de Dissertação de Mestrado, concluído em 04 de maio de 2017, no Instituto de Ciência e Tecnologia, UNESP – Universidade Estadual Paulista, São José dos Campos, SP, observamos uma redução de dois terços do número de infecções de corrente sanguínea, com significância estatística, quando comparados 5.273 cateteres/dia em pacientes hospitalizados na UTI no período de 01/06/2011 a 31/10/2013 (grupo sem adição de permanganato de potássio ao curativo), e 5.300 cateteres/dia em pacientes hospitalizados na UTI no período de no 01/11/2013 a 30/08/2015 (grupo com adição de permanganato de potássio ao curativo); entretanto tratou-se de um estudo de série de casos, com avaliação do banco de dados de controle de infecção hospitalar no período de 01/06/2011 a 30/08/2015, que apesar do resultado obtido, estava sujeito a vieses próprios destes estudos. Portanto é desejável desenhar um ensaio clínico prospectivo, randomizado e placebo controlado, entretanto como a solução de permanganato de potássio apresenta mudança em sua coloração à medida que os minutos passam, não foi possível encontrar uma solução placebo com as mesmas características, o que nos levou a optar por um estudo controlado em que os pacientes foram randomizados para receber ou não a solução de permanganato de potássio no curativo previamente realizado para avaliar se a adição do permanganato de potássio à 1:10.000 ao curativo nos locais de introdução de cateter venoso central, é de fato capaz de reduzir as infecções de corrente sanguínea na Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Policlin 9 de julho – São José dos Campos – SP. 26 6 CONCLUSÃO O resultado deste estudo mostrou que a adição de permanganato de potássio 1:10.000, ao curativo recomendado pelo 2011 Guidelines CDC, reduziu as infecções de corrente sanguínea, relacionadas a cateter venoso central, nos pacientes internados na Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Policlin 9 de julho. Este resultado nos leva a acreditar que para cateteres de curta permanência esta adição de permanganato de potássio 1:10.000 pode ser uma opção efetiva e de baixo custo nestes pacientes. 27 REFERÊNCIAS* Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA [Internet]. Brasilia (DF): ANVISA [cited 2021 Jun 16]. Critérios diagnósticos de infecção relacionada à assistência à Saúde. Available from: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/criterios_diagnosticos_infeccoes_assiste ncia_saude.pdf Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA [Internet]. Brasilia (DF): ANVISA [cited 2021 Jun 16]. Corrente sanguínea: Critérios nacionais de infecções relacionadas à assistência à saúde Available from: https://www.anvisa.gov.br/servicosaude/manuais/correntesanguinea.pdf Agency for Healthcare Research and Quality [Internet]. Estados Unidos da América (Rockville): Toolkit for Reducing Central Line- Associated Blood Stream Infections [cited 2021 May 10]. Rockville. 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