RESSALVA Atendendo solicitação da autora o texto completo desta Dissertação será disponibilizado somente a partir de 04/10/2026. UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” Programa de Pós-graduação em Ciência e Tecnologia de Materiais EMILY BUSQUINI DA SILVA ESTUDO E CARACTERIZAÇÃO ESTRUTURAL DE FORMAS SÓLIDAS DE CIPROFLOXACINO COM COFORMADORES CARBOXÍLICOS BAURU-SP 2024 EMILY BUSQUINI DA SILVA ESTUDO E CARACTERIZAÇÃO ESTRUTURAL DE FORMAS SÓLIDAS DE CIPROFLOXACINO COM COFORMADORES CARBOXÍLICOS Dissertação apresentada como requisito à obtenção do título de Mestre à Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia de Materiais, área de concentração Química dos Materiais, sob a orientação do Prof. Dr. Flávio Junior Caires. BAURU-SP 2024 AGRADECIMENTOS Agradeço aos meus pais, Paulo e Marlene, e ao meu noivo, José Artigas, pelo amor, apoio, incentivo e compreensão ao longo de todo o processo. Agradeço ao meu orientador, Professor Flávio Junior Caires, pela confiança em meu trabalho, pelo envolvimento ativo na minha pesquisa e pelo apoio contínuo às minhas ideias durante o mestrado. Agradeço também pela oportunidade de integrar este grupo e colaborar no desenvolvimento deste projeto. Agradeço aos colegas e amigos dos laboratórios com quem trabalhei, especialmente à Giovanna de Paula Costa, Patrícia Osório Ferreira, Maria Vitória Porto e Giulia Tofanello, pela amizade, risadas e pelo apoio nas análises e no desenvolvimento deste trabalho. Agradeço aos professores que possibilitaram a realização das análises fundamentais para este trabalho: Professor Dr. Fenelon Martinho Lima Pontes, pelas análises de DRXP; Professor Dr. Gilbert Bannach, pelas análises de TG-DTA; Professor Valdecir Farias Ximenes, pelas análises de UV-Vis; Agradeço à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) (2023/06756-1) e ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq (422893/2021-8 e 317282/2021-2) pelo apoio financeiro ao laboratório, que possibilitaram a realização deste trabalho. Agradeço também a todas as pessoas que, de maneira direta ou indireta, desempenharam um papel fundamental no meu crescimento pessoal e profissional. Cada apoio, sorriso e palavra de incentivo foram essenciais para me motivar ao longo dessa jornada. O sucesso nasce do querer, da determinação e persistência em se chegar a um objetivo. Mesmo não atingindo o alvo, quem busca e vence obstáculos, no mínimo fará coisas admiráveis . - José de Alencar. RESUMO O presente estudo visou à obtenção de novas formas sólidas multicomponentes, com ênfase na formação de cocristais, utilizando ciprofloxacino (CIP) em combinação com os coformadores ácido 4-acetamidobenzóico (PACBA), ácido gálico (GA) e ácido malônico (MOA). As sínteses foram realizadas pelo método mecanoquímico, empregando as abordagens de moagem sem adição de solvente (NG, do inglês "Neat Grinding") e moagem assistida por líquido (LAG, do inglês "Liquid-Assisted Grinding"), bem como pelo método de Slurry. Os sistemas obtidos foram caracterizados por meio de técnicas termoanalíticas (TG-DTA e DSC), espectroscopia vibracional na região do infravermelho (FTIR) e difratometria de raios X do pó (DRXP). A análise dos resultados revelou a formação de três novos sistemas multicomponentes: os cocristais CIP-PACBA (1:1), CIP- GA (1:1) e o sal CIP-MOA (1:1). Os experimentos de solubilidade dos sistemas obtidos, conduzidos em tampão fosfato (pH 6,8), mostraram que, para o sistema CIP-MOA, a solubilidade aumentou aproximadamente 2,44 vezes em relação ao ciprofloxacino puro. No caso do sistema CIP-PACBA, a solubilidade foi aprimorada em cerca de 1,32 vezes, enquanto o sistema CIP-GA não apresentou melhora na solubilidade. Espera-se que os achados reportados neste estudo contribuam significativamente para a literatura sobre novas formas sólidas, ampliando o conhecimento acerca da obtenção e caracterização de cocristais e sais envolvendo o ciprofloxacino e diferentes coformadores. Palavras-chave: Cocristais, Sais, Ciprofloxacino, Análise Térmica, Solubilidade. ABSTRACT This study aimed at obtaining new multicomponent solid forms, with an emphasis on the formation of cocrystals, using ciprofloxacin (CIP) in combination with the coformers 4- acetamidobenzoic acid (PACBA), gallic acid (GA), and malonic acid (MOA). The syntheses were carried out by the mechanochemical method, employing the approaches of solvent-free grinding (NG, from the English 'Neat Grinding') and liquid-assisted grinding (LAG, from the English 'Liquid-Assisted Grinding'), as well as by the Slurry method. The systems obtained were characterized by thermoanalytical techniques (TG-DTA and DSC), vibrational spectroscopy in the infrared region (FTIR), and powder X-ray diffraction (XRPD). The analysis of the results revealed the formation of three new multicomponent solids: the cocrystals CIP-PACBA (1:1), CIP-GA (1:1), and the salt CIP-MOA (1:1). The solubility experiments of the obtained systems, conducted in phosphate buffer (pH 6.8), showed that for the CIP-MOA system, the solubility increased approximately 2,44 times compared to pure ciprofloxacin. In the case of the CIP-PACBA system, the solubility was enhanced by about 1,32 times, while the CIP-GA system showed no improvement in solubility. It is expected that the findings reported in this study will significantly contribute to the literature on new solid forms, expanding knowledge regarding the preparation and characterization of cocrystals and salts involving ciprofloxacin and different coformers. Keywords: Cocrystals, Salts, Ciprofloxacin, Thermal Analysis, Solubility. LISTA DE FIGURAS FIGURA 1. Tendências na publicação de artigos sobre novas formas sólidas nas últimas duas décadas. -------------------------------------------------------------------------------------- 17 FIGURA 2. Sistema De Classificação Biofarmacêutica (BCS). ------------------------------ 18 FIGURA 3. Representação esquemática das estruturas das formas sólidas de APIs - 23 FIGURA 4. Diagrama binário para um sistema eutético. -------------------------------------- 26 FIGURA 5. Descrição das diferenças principais entre misturas eutéticas (eu) e cocristais (cc) em um diagrama binário. ------------------------------------------------------------------- 27 FIGURA 6. Logotipo do software Mercury® free – versão 4.2.0 (2023). ------------------- 32 FIGURA 7. Estrutura molecular do ciprofloxacino. ---------------------------------------------- 33 FIGURA 8. Estrutura molecular do PACBA. ------------------------------------------------------ 34 FIGURA 9. Estrutura molecular do MOA. --------------------------------------------------------- 35 FIGURA 10. Estrutura Molecular do GA. ---------------------------------------------------------- 36 FIGURA 11. As curvas TG-DTA e DSC dos sistemas CIP, PACBA e CIP-PACBA (1:1) são apresentadas na Figura X. À esquerda, estão as curvas TG-DTA, em exo-up, para CIP, PACBA e o sistema CIP-PACBA (1:1), mostrando a estabilidade térmica e os perfis de decomposição dos compostos. À direita, são exibidas as curvas DSC para CIP, NG, LAG, Slurry EtOH, Slurry EtOAc, Slurry Ac e PACBA, ilustrando os eventos endotérmicos e exotérmicos associados a cada método de síntese. ------ 44 FIGURA 12. Difratogramas dos precursores CIP e PACBA e do sistema CIP-PACBA obtido pelos métodos NG, LAG, Slurry EtOH, Slurry EtOAc e Slurry Ac. ------------- 46 FIGURA 13. Espectros de FTIR dos sistemas CIP-PACBA, mostrando os perfis de absorção dos precursores CIP, PACBA e do sistema CIP-PACBA obtido pelos métodos NG, LAG, Slurry EtOH, Slurry EtOAc e Slurry Ac. ----------------------------- 47 FIGURA 14. Proposta de interação para o sistema CIP-PACBA. --------------------------- 50 FIGURA 15. Diagrama De Fase Binário Para O Sistema CIP-PACBA. -------------------- 52 FIGURA 16. Curvas TG-DTA (à esquerda) do CIP, sistema CIP-MOA e PACBA, e curvas DSC (à direita) do CIP, sistema CIP-MOA em NG, LAG, Slurry EtOH, Slurry EtOAc e Slurry Ac.--------------------------------------------------------------------------------------------- 54 FIGURA 17. Difratogramas dos precursores CIP e MOA, e do sistema CIP-MOA em NG, LAG, Slurry EtOH, Slurry EtOAc e Slurry Ac. ----------------------------------------------- 56 FIGURA 18. Espectro de FTIR para os precursores CIP e MOA, e do sistema CIP-MOA em NG, LAG, Slurry EtOH, Slurry EtOAc e Slurry Ac.------------------------------------- 57 FIGURA 19. Sugestão de modelo de interação proposto para o sal CIP-MOA.---------- 59 FIGURA 20. Curvas de TG-DTA (exo up, à esquerda), ilustrando a decomposição térmica dos sistemas CIP-GA e seus precursores CIP e GA. À direita, as curvas de DSC representam as transições térmicas dos precursores CIP e GA, e do sistema CIP-GA em NG, LAG, Slurry EtOH, Slurry EtOAc e Slurry Ac.------------------------------------- 62 FIGURA 21. Difratogramas dos precursores CIP e GA, e do sistema CIP-GA sintetizado por NG, LAG, Slurry EtOH, Slurry EtOAc e Slurry Ac. ------------------------------------ 64 FIGURA 22. Análise dos espectros FTIR dos precursores CIP e GA, e dos sistemas CIP- GA sintetizados em diferentes condições: NG, LAG, Slurry EtOH, Slurry EtOAc e Slurry Ac.--------------------------------------------------------------------------------------------- 65 FIGURA 23. Proposta de interação no sistema CIP-GA, com formação do sínton H...O, evidenciada pelo estiramento da ligação de hidrogênio a 3530 cm⁻¹ no espectro de FTIR. -------------------------------------------------------------------------------------------------- 67 FIGURA 24. Solubilidade dos sistemas em função da concentração de ciprofloxacino (µg/mL). Fonte: Autoral. -------------------------------------------------------------------------- 70 FIGURA A.1. Curva Analítica, Fit linear e Coeficiente De Correlação Determinados Pelo Método Aplicado. Fonte: Autoral --------------------------------------------------------------- 95 FIGURA A.2 Análise dos espectros de absorção do ciprofloxacino em meio tampão fosfato (ph 6,8) em diversas concentrações. Fonte: autoral ----------------------------- 96 FIGURA A.3. Seletividade Para Os Sistemas CIP-PACBA. Fonte: autoral. --------------- 97 FIGURA A.4. Seletividade Para Os Sistemas CIP-MOA.Fonte: Autoral. ------------------ 98 FIGURA A.5. Seletividade Para Os Sistemas CIP-GA. Fonte: autoral. -------------------- 98 FIGURA A.6. Difratogramas com Aquecimento do Sistema CIP-GA Sintetizado via NG, LAG, Slurry EtOH, Slurry EtOAc e Slurry Ac. ---------------------------------------------- 106 LISTA DE TABELAS Tabela 1. Frações Molares e Temperaturas Empregadas na Elaboração do Diagrama de Fase Binário do Sistema CIP-PACBA. -------------------------------------------------------- 51 Tabela 2. Solubilidade do ciprofloxacino após 24 horas de experimento. ----------------- 68 Tabela 3. Solubilidade do sistema CIP-PACBA após 24 horas de experimento. -------- 68 Tabela 4. Solubilidade do sistema CIP-MOA após 24 horas de experimento. ----------- 68 Tabela 5. Solubilidade do sistema CIP-GA após 24 horas de experimento. -------------- 69 Tabela A.1. Valores de Absorbância Obtidos para a construção da Curva Analítica. - 94 Tabela A.2. Determinação do teor de ciprofloxacino nos sistemas obtidos. ------------ 100 Tabela A.3. Materiais, siglas fornecedor, peso molecular, pureza e número CAS." --- 101 Tabela A.4. Tabela De Conformadores Em Potenciais Avaliados Pelo software Mercury Free Versão 4.2.0 (2023). ----------------------------------------------------------------------- 102 Tabela A.5 Atribuição das Bandas de Infravermelho para Compostos Puros e Seus Sistemas CIP-PACBA obtidos por NG, LAG, Slurry EtOH, Slurry EtOAc e Slurry Ac. -------------------------------------------------------------------------------------------------------- 103 Tabela A.6 Atribuição das Bandas de Infravermelho para Compostos Puros e Seus Sistemas CIP-MOA obtidos por NG, LAG, Slurry EtOH, Slurry EtOAc e Slurry Ac. -------------------------------------------------------------------------------------------------------- 104 Tabela A.7 Atribuição das Bandas de Infravermelho para Compostos Puros e Seus Sistemas CIP-GA obtidos por NG, LAG, Slurry EtOH, Slurry EtOAc e Slurry Ac. - 105 LISTA DE SIGLAS ° Grau °C Grau Celsius cm Centímetro µg Micrograma µL Microlitro λ Comprimento de onda. α do alfabeto grego alpha Å Angstrom Δ do alfabeto grego delta ΔH0 Calor de fusão do composto puro θ do alfabeto grego theta, ângulo de difração de raios X λ do alfabeto grego lambda, comprimento de onda π do alfabeto grego pi mTeo Variação de massa calculada teoricamente mTG Variação de massa obtida experimentalmente pela curva TG Abs. Absorbância Ac Acetona ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária API Princípio ativo farmacêutico, do inglês “Active Pharmaceutical Ingredient” BCS Sistema de Classificação Biofarmacêutica CCDC Centro de Dados Cristalográficos de Cambridge CIP Ciprofloxacino CSD Banco de Dados Estruturais de Cambridge DP Desvio padrão DPR Desvio padrão relativo DRXP Difração de Raios X em pó DSC Calorimetria Diferencial de Varredura DTA Análise Térmica Diferencial DTG Termogravimetria derivada EtOH Etanol EtOAc Acetato de Etila FDA Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA, do inglês “ Food and Drug Administration” FTIR Espectroscopia de Infravermelho com Transformada de Fourier g grama GA Ácido Gálico HCl Ácido Clorídrico Hz Hertz HIV Vírus da Imunodeficiência Humana IV Espectroscopia vibracional de absorção na região do infravermelho LAG Moagem Assistida por Líquido MOA Ácido Malônico NG Moagem a Seco PACBA Ácido 4-acetoamidobenzoíco PCP Pneumonia por Pneumocystis carinii pH Potencial hidrogeniônico PTFE Politetrafluoretileno R Constante dos Gases R2 Coeficiente de correlação RMN Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear rpm Rotação por minuto Tonset Temperatura onset Tpico Temperatura de pico TG Termogravimetria TG-DTA Termogravimetria e Análise térmica diferencial simultânea UV Ultravioleta UV-Vis Espectrofotometria na região do ultravioleta e visível x Fração molar de um componente na mistura 14 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO ----------------------------------------------------------------------------------- 16 2. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA ------------------------------------------------------------------ 21 2.1 Formas Sólidas Multicomponentes ---------------------------------------------------------- 21 2.2 Diagramas de Fase Binários ------------------------------------------------------------------ 25 2.3 Ingredientes Farmacêuticos Ativos (APIs) ------------------------------------------------- 28 2.4 Síntons supramoleculares --------------------------------------------------------------------- 29 2.5 Design e Seleção de Coformadores: Critérios e Estratégias -------------------------- 31 2.6 Ciprofloxacino ------------------------------------------------------------------------------------ 33 2.7 Ácido acetoaminobenzoico (PACBA) ------------------------------------------------------- 34 2.8 Ácido Malônico ----------------------------------------------------------------------------------- 35 2.9 Ácido Gálico (GA) -------------------------------------------------------------------------------- 36 2.10 Síntese Mecanoquímica ---------------------------------------------------------------------- 37 3. OBJETIVOS -------------------------------------------------------------------------------------- 38 3.1 Objetivos Específicos --------------------------------------------------------------------------- 38 4. MATERIAIS E METODOS -------------------------------------------------------------------- 39 4.1 Síntese Mecanoquímica -------------------------------------------------------------------- 39 4.2 Síntese via Slurry ----------------------------------------------------------------------------- 39 4.4 Diagramas de Fase Binários ------------------------------------------------------------------ 40 4.5 Calorimetria exploratória diferencial (DSC) ------------------------------------------------ 40 4.6 Determinação da Solubilidade ---------------------------------------------------------------- 40 4.8 Difração de raios X do pó (DRXP) ----------------------------------------------------------- 41 5. RESULTADOS E DISCUSSÃO------------------------------------------------------------------- 42 15 5.1.Sistema CIP-PACBA --------------------------------------------------------------------------- 42 5.1.1 Análise Térmica (TG-DTA e DSC) --------------------------------------------------- 42 5.1.2 Difração de Raios-X em pó (DRXP) ------------------------------------------------ 45 5.1.3 Espectroscopia no Infravermelho---------------------------------------------------- 47 5.1.4 Diagrama de Fase binário do composto CIP-PACBA --------------------------- 51 5.2. Sistema CIP-MOA ----------------------------------------------------------------------------- 53 5.2.1 Análise Térmica (TG-DTA e DSC) --------------------------------------------------- 53 5.2.2 Difração de Raios-X em pó (DRXP). ----------------------------------------------- 55 5.2.3 Espectroscopia no Infravermelho---------------------------------------------------- 57 5.3 Sistema CIP-GA --------------------------------------------------------------------------------- 60 5.3.1 Análise Térmica (TG- DTA e DSC) -------------------------------------------------- 60 5.3.2 Difração de Raios-X em pó (DRXP) ------------------------------------------------ 63 5.3.3 Espectroscopia no Infravermelho---------------------------------------------------- 65 6. ESTUDO DA SOLUBILIDADE -------------------------------------------------------------- 68 7. CONCLUSÃO ------------------------------------------------------------------------------------ 71 8. REFERÊNCIAS---------------------------------------------------------------------------------- 73 ANEXO A. AVALIAÇÃO DA SELETIVIDADE DO MÉTODO ANALÍTICO ---------------- 94 ANEXO B. ESPECIFICAÇÕES DOS REAGENTES UTILIZADOS. ----------------------- 101 ANEXO C. CONFORMADORES AVALIADOS PELO MERCURY FREE. --------------- 102 ANEXO D. ATRIBUIÇÃO DE BANDAS DE INFRAVERMELHO PARA OS COMPOSTOS PUROS E SISTEMA OBTIDOS. -------------------------------------------------------------------- 103 ANEXO E. DIFRATOGRAMAS DO SISTEMA CIP-GA COM AQUECIMENTO. -------- 106 16 1. INTRODUÇÃO O estudo das formas sólidas é de grande importância na química de materiais, pois a manipulação de suas estrutura pode otimizar o desempenho dos materiais, afetando diretamente propriedades como dissolução, solubilidade, estabilidade química e capacidade higroscópica. A manipulação das propriedades físico-químicas dos sólidos, especialmente por meio do desenvolvimento de sistemas multicomponentes, como solvatos, hidratos, cocristais e coamorfos, oferece novas oportunidades para aprimorar essas características1,2. No setor farmacêutico, a eficácia dos medicamentos é fortemente influenciada pelas propriedades físico-químicas do princípio ativo, incluindo o hábito cristalino, o tamanho das partículas e o polimorfismo3. Alterar essas propriedades pode melhorar a solubilidade e a taxa de dissolução, resultando em uma absorção mais eficiente e maior estabilidade do fármaco no medicamento, o que é essencial para garantir sua eficácia e segurança a longo prazo. A cocristalização tem se destacado como uma técnica promissora para alcançar essas melhorias. Essa abordagem não apenas modifica as propriedades dos compostos, mas também atende aos critérios necessários para o registro de novas patentes: novidade, utilidade e atividade inventiva4. O desenvolvimento de novos fármacos demanda longos períodos e requer investimentos financeiros significativos. Estima-se que um fármaco leve ao menos 15 anos para ser inserido no mercado5. A cada 10 mil substâncias testadas, apenas uma é aprovada para comercialização. Neste contexto, a otimização das propriedades físico- químicas de fármacos já existentes, por meio da obtenção de formas sólidas, tais como sais, polimorfos, amorfos, coamorfos, cocristais, solvatos e hidratos, constitui uma abordagem promissora para fornecer novas terapias com tempo e custo reduzidos6. A vantagem dessas abordagens reside na modificação das propriedades físico-químicas do API, sem prejuízo de sua ação farmacológica 7. Assim, o aumento do interesse da comunidade científica por esses sistemas é apresentado na Figura 1, que ilustra o crescimento do número de publicações sobre "cocrystal" desde o ano 2000, conforme os dados da base Web of Science. O aumento 17 de registros de patentes confirma a relevância do tema evidenciado pelo aumento expressivo no número de registros de patentes sobre estruturas cristalinas no Cambridge Structural Database (CSD)8. FIGURA 1. Tendências na publicação de artigos sobre novas formas sólidas nas últimas duas décadas. Fonte: web of science. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS, do inglês “Biopharmaceutics Classification System”), criado em 1995 por Amidon et al.,9 classifica os medicamentos em quatro categorias — I, II, III e IV — com base em suas propriedades de absorção, incluindo solubilidade, permeabilidade, pH e dissolução. Esse sistema é fundamental na farmacologia, pois permite a avaliação e a previsão de como os fármacos se comportam no organismo. Recentemente, o BCS tem sido amplamente utilizado para orientar o desenvolvimento de novos medicamentos, visando melhorar suas propriedades físico- químicas e o desempenho terapêutico, especialmente em relação àqueles com baixa solubilidade em água10–13. A Figura 2 apresenta o BCS. 18 CLASSE I Alta Solubilidade Alta Permeabilidade CLASSE II Baixa Solubilidade Alta Permeabilidade CLASSE III Alta Solubilidade Baixa Permeabilidade CLASSE IV Baixa Solubilidade Baixa Permeabilidade FIGURA 2. Sistema De Classificação Biofarmacêutica (BCS). Fonte: adaptado da referência9. O ciprofloxacino (CIP) é um antibiótico de amplo espectro, utilizado no tratamento de diversas infecções, com ação contra bactérias gram-negativas e gram-positivas. Geralmente, é comercializado na forma de comprimidos revestidos, sob a forma do sal cloridrato de ciprofloxacino. Suas aplicações abrangem desde doenças do trato respiratório, como pneumonia, até infecções generalizadas, como septicemia. No entanto, na sua forma base, o CIP apresenta baixa solubilidade e permeabilidade, sendo classificado como Classe IV no BCS14–17. Essa classificação indica que o composto possui limitações significativas para atravessar biomembranas e baixa solubilidade em água, o que pode afetar sua absorção e eficácia clínica. Assim, apesar dessas limitações, seu elevado interesse comercial e amplo uso clínico fazem dele um candidato promissor para o estudo e desenvolvimento de novas formas sólidas. Atualmente, vários estudos têm se concentrado no desenvolvimento de novas formas sólidas que utilizam o CIP, com o objetivo de resolver os desafios relacionados à sua solubilidade. Nugrahani et al 18 investigaram a interação entre o CIP e o coformador ácido salicílico, utilizando como método de síntese a evaporação lenta de solvente, no qual os precursores foram dissolvidos em uma solução de metanol e água. O produto resultante foi um sal hidratado de CIP, cuja estrutura cristalina é composta por duas moléculas de API e quatro moléculas de água. O estudo de solubilidade, realizado em pH 2,1 e 6,8, mostrou um aumento na solubilidade de 1,2 vezes e 1,3 vezes, respectivamente, em comparação com a API puro. SOLUBILIDADE P E R M E A B IL ID A D E 19 Surov et al. 19 obtiveram e investigaram sistematicamente três novos sais hidratados de CIP com derivados selecionados do ácido benzoico: ácido 4-hidroxibenzoico, ácido 4- aminobenzoico e ácido gálico. A síntese dos sais foi realizada pelo método de evaporação lenta, no qual quantidades equimolares do API e do coformador foram dissolvidas em uma mistura de água e metanol (1:1), sob agitação e aquecimento a 60 °C até obter uma solução translúcida. Em seguida, a solução foi lentamente resfriada em uma capela de fluxo laminar até a formação de cristais. O estudo mostrou que os sais hidratados de CIP apresentaram um aumento da solubilidade em pH 2,0 quando comparado ao percursor. Almeida et al. 20 investigaram a formação de cocristais de CIP com os coformadores ácido nicotínico e ácido isonicotínico, utilizando o método mecanoquímico em um moinho de bolas. Os cocristais, foram caracterizados por técnicas térmicas, espectroscópicas e difratométricas. Os resultados do estudo de solubilidade mostraram um aumento significativo na solubilidade dos cocristais em comparação ao CIP. A solubilidade aquosa dos cocristais foi aproximadamente vinte vezes maior do que a do CIP isolado. Enquanto, em solução tampão, observou-se um aumento de 1,5 vezes para o cocristal com ácido nicotínico e de 2,5 vezes para o cocristal com ácido isonicotínico. Torquetti et al. 21 estudaram solubilidade dos cocristais de CIP com o ácido picolínico. O cocristal foi sintetizado por moagem mecanoquímica utilizando um moinho de bolas, e caracterizados por técnicas térmicas, espectroscópicas e difratometria. O estudo da solubilidade demonstra uma melhora em comparação com o CIP. Em particular, a solubilidade aumentou 1,12 vezes para o cocristal CIP-PCA obtido por LAG e 1,18 vezes para o cocristal CIP-PCA obtido por NG. Em geral, a cocristalização proporcionou uma melhoria significativa na solubilidade aquosa do API, resultando em um aumento de 27% em solução de tampão fosfato (pH 6,8) em comparação com o fármaco isolado. A amorfização da CIP pode ser facilitada pelo uso de aminoácidos. Nesse contexto, Mesallati et al. (2017) analisaram a síntese de sais amorfos de CIP com os coformadores ácido aspártico, ácido glutâmico, cisteína e arginina, utilizando o método mecanoquímico. Os sistemas obtidos dos sais amorfos tiveram um aumento significativo em sua solubilidade além de uma melhora na estabilidade térmica do API22. investigaram a formação de dispersões sólidas amorfas de CIP utilizando polímeros ácidos, como 20 Eudragit L100, Eudragit L100-55, Carbopol, HPMCAS-LG e HPMCAS-MG. No processo, o CIP foi moído com esses polímeros em diferentes concentrações utilizando um moinho de bolas. Os resultados revelaram que as dispersões sólidas amorfas aumentaram significativamente a solubilidade do CIP, alcançando concentrações aproximadamente 7 vezes maiores em água e 19 vezes maiores em fluidos intestinais simulados em comparação ao CIP23. Singh e Chadha (2017) conduziram um estudo detalhado sobre um novo polimorfo do sacarinato de ciprofloxacino, avaliando suas propriedades estruturais e biofarmacêuticas. A síntese foi realizada por moagem mecanoquímica utilizando o método LAG. A caracterização estrutural foi conduzida por DRXP e Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear (RMN). Os estudos de solubilidade revelaram que este polimorfo apresenta maior solubilidade aquosa quando comparado ao API isolado, uma maior taxa de dissolução e biodisponibilidade oral superior, além de demonstrar atividade antibacteriana aumentada 24. Assim, o desenvolvimento de novas formas sólidas de CIP tem se mostrado eficaz na melhoria da solubilidade e da taxa de dissolução do fármaco. Os compostos desenvolvidos têm conseguido superar as limitações associadas à baixa solubilidade do API, otimizando suas propriedades físico-químicas e, consequentemente, maximizando o desempenho terapêutico. Esses avanços são fundamentais para a criação de formulações mais eficazes e seguras, atendendo à demanda por soluções inovadoras no mercado farmacêutico. 71 7. CONCLUSÃO A baixa solubilidade e a lenta taxa de dissolução de muitos fármacos têm atraído a atenção da indústria farmacêutica, que tem explorado novas abordagens, como a formação de cocristais, sais e solvatos. O presente estudo focou na obtenção de novas formas sólidas do antibiótico CIP em combinação com os coformadores PACBA, MOA e GA. Foram obtidos com sucesso três novos sistemas: o cocristal CIP-PACBA, o sal CIP- MOA e o cocristal CIP-GA. Além disso, foi investigada a influência dos métodos de síntese e da adição de solventes na formação desses sistemas. A identificação dos novos compostos foi realizada por meio de análises de FTIR e DRXP, que forneceram evidências da formação de novas estruturas cristalinas distintas de seus precursores. A influência da metodologia de síntese foi avaliada pela preparação dos sistemas estudados utilizando diferentes abordagens: métodos sem solvente (moagem a seco, NG) e métodos baseados em solvente, como LAG e Slurry, empregando etanol, acetato de etila e acetona. Para os sistemas CIP-PACBA e CIP-GA, o método de síntese e a variação do solvente afetaram diretamente a formação dos sistemas. A moagem na ausência de solvente levou à amorfização, enquanto o uso do método Slurry com diferentes solventes, como etanol (EtOH) e acetato de etila (EtOAc), resultou na obtenção de polimorfos distintos. No caso do sistema CIP-MOA, os perfis obtidos por DSC, FTIR e DRXP foram consistentes para os métodos LAG e Slurry. No entanto, a ausência de solvente resultou em um grau de amorfização mais elevado e um ponto de fusão inferior em comparação aos métodos que utilizaram solventes. Os diagramas binários desempenham um papel crucial na confirmação da formação de cocristais, devido ao perfil em forma de "W" característico dessa formação. Para o sistema CIP-PACBA, a construção do diagrama binário foi bem-sucedida, confirmando a formação do cocristal. Em contrapartida, a construção dos diagramas binários não foi viável para os sistemas CIP-MOA e CIP-GA. No caso do CIP-MOA, a dificuldade se deve à sua natureza salina, que impediu a criação do diagrama. Já o sistema CIP-GA não atendeu aos critérios estabelecidos pela Equação de Schröder-van Laar, essencial para traçar as linhas teóricas de sólidus e líquidus necessárias para a construção do diagrama. 72 O estudo de solubilidade realizado em pH de tampão fosfato 6,8 revelou variações significativas. Para o sistema CIP-MOA, a solubilidade aumentou aproximadamente 2,44 vezes em comparação com o ciprofloxacino puro. No caso do sistema CIP-PACBA, a solubilidade foi aprimorada em cerca de 1,32 vezes. Em contraste, o sistema CIP-GA apresentou uma redução na solubilidade, aproximadamente 1,03 vezes. A melhoria na solubilidade observada nos sistemas estudados pode ser atribuída à dissociação das ligações de hidrogênio entre o princípio ativo e o coformador em tampão fosfato com pH 6,8. Em resumo, o estudo atingiu seu objetivo principal de melhorar a solubilidade do ciprofloxacino por meio da formação de novas formas sólidas, destacando o potencial dessa abordagem para melhorar as propriedades farmacêuticas e a eficácia terapêutica dos fármacos. 73 8. REFERÊNCIAS (1) de Almeida, A. C.; Torquetti, C.; Ferreira, P. O.; Fernandes, R. P.; dos Santos, E. C.; Kogawa, A. C.; Caires, F. J. Cocrystals of Ciprofloxacin with Nicotinic and Isonicotinic Acids: Mechanochemical Synthesis, Characterization, Thermal and Solubility Study. Thermochim Acta 2020, 685, 178346. https://doi.org/10.1016/J.TCA.2019.178346. (2) Mesallati, H.; Conroy, D.; Hudson, S.; Tajber, L. 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J AOAC Int 2016, 99 (4), 1122–1124. https://doi.org/10.5740/JAOACINT.SMPR2016.002. 94 ANEXO A. AVALIAÇÃO DA SELETIVIDADE DO MÉTODO ANALÍTICO A faixa linear estabelecida para a determinação da curva analítica do método foi baseada na curva de Ringbom validada por Almeida1. De acordo com o referido autor, a faixa de concentração mais adequada para o método varia entre 2,0 e 7,0 µg/mL, atendendo à Lei de Lambert-Beer, que estabelece que a absortividade do sistema é diretamente proporcional à concentração do soluto. A partir da faixa linear estabelecida, foram realizadas medições para determinar a curva analítica (Figura A.1) do método. Os valores obtidos estão registrados na Tabela A.1. Tabela A.1. Valores de Absorbância Obtidos para a construção da Curva Analítica. Curva Analítica (µg/mL) Absorbância Média DP DPR (%) 0,50 0,11776 0,11447 0,11447 0,116 0,002 0,155 1,00 0,31384 0,31199 0,31199 0,313 0,001 0,087 2,00 0,40920 0,40362 0,41380 0,409 0,005 0,416 3,00 0,51807 0,50479 0,52040 0,514 0,008 0,688 4,00 0,62683 0,63292 0,64490 0,635 0,009 0,751 5,00 0,73902 0,73610 0,73571 0,737 0,002 0,148 6,00 0,85411 0,86129 0,86695 0,861 0,006 0,525 7,00 0,97435 0,98416 0,98713 0,982 0,007 0,546 Fonte: Autoral. 95 FIGURA A.1. Curva Analítica, Fit linear e Coeficiente De Correlação Determinados Pelo Método Aplicado. Fonte: Autoral De acordo com os dados apresentados na Tabela A.1, o método demonstra uma relação linear ao longo de toda a faixa de concentração utilizada. Isso é evidenciado pelo fato de que o desvio padrão relativo foi inferior a 1% e o coeficiente de correlação (R²) foi igual ou superior a 0,99, indicando uma forte proporcionalidade entre os resultados obtidos e a concentração. A equação obtida por meio do ajuste linear foi y = 0,1122x + 0,1869, com um coeficiente de correlação (R²) de 0,9998. A obtenção dos espectros de absorção do ciprofloxacino, Figura A.2, em meio tampão fosfato com pH 6,8, realizada na faixa de comprimento de onda de 200 a 400 nm, mostra que o pico de absorção máximo ocorre em 273 nm. Embora esse valor seja aproximadamente 1,44% menor que o comprimento de onda inicialmente analisado, essa diferença é aceitável e não compromete a validade da análise. A literatura apresenta variações nos picos de absorção do ciprofloxacino (CIP) em função do pH e da forma do composto. Gummadi et al. (2012) observaram o pico de absorção em 271 nm para o 96 mesmo pH estudado148. Prasad e Ratna (2018) relataram que o cloridrato de ciprofloxacino apresenta o pico máximo de absorção em 276 nm149. Nayak et al. (2022) identificaram um pico de absorção mais intenso em 273 nm para o ciprofloxacino em pH próximo a 7150. Além disso, Neshin e Ebrahimi (2018) encontraram o pico de absorção em 275 nm sob condições semelhantes de pH151. Na análise UV-vis, um mesmo composto pode apresentar valores de absorção diferentes devido a variações no estado químico do composto, como alterações no pH ou na protonação. Além disso, diferenças na concentração da amostra, na qualidade do solvente e em condições experimentais, como temperatura e alinhamento do espectrofotômetro, também podem influenciar a posição dos picos de absorção152. Isso ocorre devido à alta sensibilidade da técnica, o que pode levar a variações nos resultados obtidos153. FIGURA A.2 Análise dos espectros de absorção do ciprofloxacino em meio tampão fosfato (ph 6,8) em diversas concentrações. Fonte: autoral 97 A importância do teste utilizando o espectrofotômetro UV para avaliar a seletividade dos coformadores está na necessidade de garantir que ambos não apresentem absorção no mesmo espectro, evitando assim possíveis interferências. Dessa forma, foram realizadas análises dos coformadores e dos sistemas obtidos para assegurar a precisão dos resultados. Assim, foi realizado a seletividade para os sistemas CIP-PACBA (Figura A.3), CIP-MOA (Figura A.4) e CIP-GA (Figura A.5). FIGURA A.3. Seletividade Para Os Sistemas CIP-PACBA. Fonte: autoral. 98 FIGURA A.4. Seletividade Para Os Sistemas CIP-MOA.Fonte: Autoral. . FIGURA A.5. Seletividade Para Os Sistemas CIP-GA. Fonte: autoral. 99 As análises de seletividade foram realizadas para os sistemas CIP-PACBA (LAG), CIP-MOA (LAG) e CIP-GA (LAG). A Figura A.3 revelou que o coformador utilizado, ácido 4-acetoamidobenzóico, apresenta absorção em uma região espectral semelhante à do ciprofloxacino. Essa sobreposição nas regiões de absorção compromete a capacidade de quantificação do API, dificultando a determinação precisa. Portanto, este método não é adequado para a quantificação de CIP em cocristais contendo o coformador PACBA. Na Figura A.4, para o coformador ácido malônico, não foi observada interferência. Isso se deve ao fato de que o ácido malônico apresenta seu pico de absorção a 185 nm, conforme descrito na literatura154. Dessa forma, é possível quantificar a quantidade de CIP presente no sistema obtido com esse coformador. A análise detalhada apresentada na Figura A.5 confirmou que o coformador ácido gálico não absorve na mesma faixa espectral que API. De acordo com a literatura, o pico máximo de absorção do ácido gálico ocorre em uma região espectral distinta, com estudos focando em comprimentos de onda abaixo de 230 nm155. Assim, não há sobreposição com o espectro de 277 nm do ciprofloxacino, indicando que o ácido gálico não interfere na quantificação do API. Para validar o método, foi realizado o cálculo do percentual de recuperação experimental das amostras de cocristal de CIP a uma concentração de 4 µg/mL. O percentual de recuperação mede a eficácia do método ao determinar a quantidade de cocristal recuperada em comparação com a quantidade que foi adicionada inicialmente. Os resultados desse cálculo são apresentados na Tabela A.2. 100 Tabela A.2. Determinação do teor de ciprofloxacino nos sistemas obtidos. Equação da reta y= 0,1122x + 0,1869 Sistemas Média Abs.(y) Concentração (µg/mL) TEOR (%) CIP-PACBA 0,628 3,92 98,01 CIP-MOA 0,633 3,98 99,5 CIP-GA 0,639 4,03 100,75 Fonte: Autoral. ‘ Utilizando a equação da reta, foram calculadas as concentrações reais de ciprofloxacino nos sistemas e determinados seus teores percentuais experimentais. A análise de seletividade revelou que os sistemas contendo MOA e GA apresentam absorbâncias mais altas, resultando em concentrações e teores elevados. No entanto, apenas o sistema CIP-MOA apresenta sobreposição na região de absorção com o fármaco, o que pode interferir na precisão da quantificação. Por outro lado, o sistema CIP-GA possui o pico máximo de absorção em uma região anterior a 277 nm, evitando assim a sobreposição. A Tabela A.2 ilustra que o método foi eficaz na determinação do ciprofloxacino nos sistemas CIP-PACBA, com concentrações obtidas próximas ao valor teórico de 4,0 µg/mL. Para os sistemas CIP-MOA e CIP-GA, os teores encontrados experimentalmente estão dentro da faixa aceitável de 98% a 102%, conforme estabelecido pela AOAC (2016)156. 101 ANEXO B. ESPECIFICAÇÕES DOS REAGENTES UTILIZADOS. Tabela A.3. Materiais, siglas fornecedor, peso molecular, pureza e número CAS." Composto Sigla Fornecedor Massa Molar (g/mol) pureza (%) Número CAS Ciprofloxacino CIP Sigma Aldrich 331,34 ≥98 85721-33-1 Ácido 4- acetamidobenzóico PACBA Sigma Aldrich 179.17 ≥98 556-08-1 Ácido Gálico GA Sigma Aldrich 170.12 ≥98 149-91-7 Ácido Malônico MOA Sigma Aldrich 104.06 ≥98 141-82-2 Etanol EtOH Fisher Chemical, UK 49,07 ≥99,8 64-17-5 Fonte: Autoral. 102 ANEXO C. CONFORMADORES AVALIADOS PELO MERCURY FREE V4.2.0 (2023). Tabela A.4. Tabela De Conformadores Em Potenciais Avaliados Pelo software Mercury Free Versão 4.2.0 (2023). Reagentes Analisados pelo Software Mercury 4-Acetamidobenzoic Acid 4-Aminobenzoic Acid 4-Aminosalicylic Acid 4-Formylbenzoic Acid 4-Hydroxybenzoic Acid 5-Aminosalicylic Acid Adipic Acid Fumaric Acid Gallic Acid Monohydrate Glutaric Acid Glycolic Acid Ketoglutaric Acid L-Aspartic Acid L-Glutamic Acid Malonic Acid Fonte: Autoral. 103 ANEXO D. ATRIBUIÇÃO DE BANDAS DE INFRAVERMELHO PARA OS COMPOSTOS PUROS E SISTEMA OBTIDOS. Tabela A.5 Atribuição das Bandas de Infravermelho para Compostos Puros e Seus Sistemas CIP -PACBA obtidos por NG, LAG, Slurry EtOH, Slurry EtOAc e Slurry Ac. Atribuição CIP (cm⁻¹) PACBA (cm⁻¹) CIP-PACBA (cm⁻¹) NG LAG Slurry EtOH Slurry EtOAc Slurry Ac νas (COO⁻) 1586 m, 1366 m, 1321 m, 1294 m 1317 s 1317 s 1317 s 1294 m 1317 s νs (COO⁻) 1367 m --- 1264 s 1448 s, 1369 s, 1264 s 1448 s, 1369 s, 1264 s 1367 s 1448 s, 1369 s, 1264 s ν(NH₂⁺) 3389 s 3304 s --- --- --- 3304 s --- ν(C=O) ketone 1701 s --- --- 1717 s 1717 s --- 1717 s ν(C=O) acid --- 1669 s 1669 s 1669 s 1669 s 1669 s 1669 s ν (O-Hacid ...Naromatic) --- --- 3045 b 3045 b 3045 b --- 3045 b ν(OH)free --- --- --- --- --- 3345 b --- ν = estiramento, s = forte, m = médio, w = fraco, b = largo. Fonte: Autoral. 104 Tabela A.6 Atribuição das Bandas de Infravermelho para Compostos Puros e Seus Sistemas CIP -MOA obtidos por NG, LAG, Slurry EtOH, Slurry EtOAc e Slurry Ac. Atribuição CIP (cm⁻¹) MOA (cm⁻¹) CIP-MOA (cm-1) NG LAG Slurry EtOH Slurry EtOAc Slurry Ac νas (COO⁻) 1586 m, 1609 m, 1609 m, 1609 m, 1609 m, 1609 m, νs (COO⁻) 1367 m 1396 m 1433 m 1342 m, 1381 m 1342 m, 1381 m 1342 m, 1381 m 1342 m, 1381 m 1342 m, 1381 m ν(C-H) aromatic 3024 m 3024 m 3024 m 3024 m 3024 m ν(NH₂⁺) 3389 s --- --- --- --- --- ν(C=O) ketone 1701 s 1694 s 1725 s 1725 s 1725 s 1725 s 1725 s ν(C=O) acid --- --- --- --- --- --- ν (O-Hacid ...Naromatic) --- 2492 m 2492 m 2492 m 2492 m 2492 m ν(OH)free --- --- --- --- --- --- ν(OH) --- --- --- --- --- --- ν = estiramento, s = forte, m = médio, w = fraco, b = largo. Fonte: Autoral. 105 Tabela A.7 Atribuição das Bandas de Infravermelho para Compostos Puros e Seus Sistemas CIP -GA obtidos por NG, LAG, Slurry EtOH, Slurry EtOAc e Slurry Ac. Atribuição CIP (cm⁻¹) GA (cm⁻¹) CIP-GA (cm-1) NG LAG Slurry EtOH Slurry EtOAc Slurry Ac νas (COO⁻) 1586 m, --- 1626 s 1615 m-s 1615 m-s 1615 m-s 1615 m-s νs (COO⁻) 1367 m 1364 s 1335 m 1338 m 1271 m 1338 m 1271 m ν(NH₂⁺) 3389 b --- --- 3389 b --- 3389 b --- ν(C=O) ketone 1701 s --- 1701 s 1712 s 1705 s 1712 s 1705 s ν(C=O) acid --- 1736 s --- --- 1682 m --- 1682 m ν(OH)free --- 3735 m --- --- 3832 m --- 3832 m ν(OH) --- --- --- 3530 m --- 3530 m --- ν = estiramento, s = forte, m = médio, w = fraco, b = largo. Fonte: Autoral. 106 ANEXO E. DIFRATOGRAMAS DO SISTEMA CIP-GA COM AQUECIMENTO. Os difratogramas apresentados na Figura A.6 correspondem às amostras dos sistemas CIP-GA aquecidas no equipamento Mettler Toledo, modelo TG-DSC 1, até as temperaturas do primeiro evento endotérmico identificado nas curvas DSC, sendo: NG (188°C), Slurry EtOH (191°C), Slurry EtOAc (184°C) e Slurry Ac (196°C). Após o aquecimento, as amostras foram caracterizadas DRXP a fim de verificar alterações na estrutura cristalina. FIGURA A.6. Difratogramas com Aquecimento do Sistema CIP-GA Sintetizado via NG, LAG, Slurry EtOH, Slurry EtOAc e Slurry Ac.