RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta tese será disponibilizado somente a partir de 01/09/2024. UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” FACULDADE DE MEDICINA Valéria Medina Camprigher Uso da Miltefosina como tratamento em cães sorologicamente positivos para leishmaniose visceral no município de Bauru – São Paulo. Tese apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Câmpus de Botucatu, para obtenção do título de Doutora em Doenças Tropicais. Orientadora: Profa. Dra. Virgínia Bodelão Richini Pereira Coorientador: Prof. Dr. José Eduardo Tolezano Botucatu 2023 Valéria Medina Camprigher Uso da Miltefosina como tratamento em cães sorologicamente positivos para leishmaniose visceral no município de Bauru – São Paulo. Tese apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Câmpus de Botucatu, para obtenção do título de Doutora em Doenças Tropicais. Orientadora: Profa. Dra. Virgínia Bodelão Richini Pereira Coorientador: Prof. Dr. José Eduardo Tolezano Botucatu 2023 Valéria Medina Camprigher Uso da Miltefosina como tratamento em cães sorologicamente positivos para leishmaniose visceral no município de Bauru – São Paulo. Tese apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Câmpus de Botucatu, para obtenção do título de Doutora em Doenças Tropicais. Orientador: Profa. Dra. Virgínia Bodelão Richini Pereira Coorientador: Prof. Dr. José Eduardo Tolezano Comissão examinadora: ___________________________________________________________ Prof. Titular Dr. Helio Langoni Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” (UNESP) - Botucatu ___________________________________________________________ Profa. Dra. Simone Baldini Lucheis Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” (UNESP) - Botucatu ___________________________________________________________ Dr. Luiz Ricardo Paes de Barros Cortez Secretaria Municipal de Saúde – Bauru ___________________________________________________________ Profa. Dra. Sílvia Helena Pereira Vergili Sgarbosa Médica Veterinária Autônoma ___________________________________________________________ Profa. Dra. Virgínia Bodelão Richini Pereira Instituto Adolfo Lutz - Centro de Laboratórios Regionais – Bauru Botucatu, 01 de setembro de 2023 “Para ser grande, sê inteiro: nada Teu exagera ou exclui. Sê todo em cada coisa. Põe quanto és No mínimo que fazes. Assim em cada lago a lua toda Brilha, porque alta vive” Fernando Pessoa Dedicatória A Deus. Aos meus filhos, Maria Luiza e Pedro Henrique. Às pessoas acometidas pela Leishmaniose Visceral. A todos os cães, vítimas dessa doença cruel e, em especial, ao meu cão Tom, que tanto cuidei e amei. Agradecimentos Agradecimentos À UNESP-Botucatu, Instituição que já foi e sempre será a minha casa. À Faculdade de Medicina de Botucatu, ao Programa de Pós-Graduação em Doenças Tropicais, aos professores, funcionários e colegas durante a realização das disciplinas. A todos os meus colegas de trabalho do Centro de Controle de Zoonoses de Bauru, em especial aos meus queridos colegas e amigos Dr. Luiz Ricardo Paes de Barros Cortez, por toda a ajuda que recebi durante o tratamento dos cães e ao Dr. Mário Ramos de Paula e Silva, por me proporcionar todo apoio necessário para que eu chegasse até aqui. A todos os meus superiores - chefe de seção (Murilo José Vendramini Cuoghi), de divisão (Daniel Godoy Tarcinalli) e de direção de departamento (Dr. Ezequiel Aparecido dos Santos), dentro da Secretaria Municipal de Saúde de Bauru que, compreendendo a importância do meu trabalho, me apoiaram em todos os momentos. Aos servidores do Instituto Adolfo Lutz de Bauru e de São Paulo, especialmente a minha orientadora Prof. Dra. Virgínia Bodelão Richini Pereira, pelos ensinamentos - ora me “abandonava” para que eu pudesse crescer, ora me carregava no colo durante as finalizações dos trabalhos. Muito, muito obrigada. Ao Prof. Dr. José Eduardo Tolezano, por aceitar ser meu coorientador, por dividir seu inesgotável conhecimento sobre o assunto e por proporcionar a minha participação no grande projeto de pesquisa realizado em Bauru sob sua coordenação. Às colegas Gabriele e Ághata, pelos conhecimentos compartilhados no Adolfo Lutz de Bauru. A minha querida amiga Vanessa, pela grande amizade e por toda ajuda e apoio dispensados durante a realização das atividades no Centro de Controle de Zoonoses e no Instituto Adolfo Lutz de Bauru. Ao Laboratório Veterinário Laborcare, aos funcionários e especialmente à Dra. Patrícia Batina, pela parceria na realização dos exames de sangue dos cães em tratamento. Ao Departamento de Produção Animal e Medicina Veterinária Preventiva da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia de Botucatu, pelo fornecimento de culturas para desenvolvimento das técnicas moleculares; em especial à querida Profa. Dra. Simone Baldini Lucheis e à residente Suelen. À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), pelo auxílio à pesquisa (processos no. 2017/50333-7 e 2018/25889-4) e FESIMA/GAPS (processo no. 2019/01057) Aos membros da banca examinadora, por suas contribuições na confecção dessa tese. RESUMO CAMPRIGHER, V.M. Uso da Miltefosina como tratamento em cães sorologicamente positivos para leishmaniose visceral no município de Bauru – São Paulo. 2023. 160f. Tese (Doutorado em Doenças Tropicais) – Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (Unesp), Botucatu, 2023. A Leishmaniose Visceral é uma importante zoonose parasitária e encontra- se em franca expansão geográfica. Um dos pilares das políticas públicas de vigilância é o controle da fonte de infecção canina. A miltefosina é o fármaco autorizado para o tratamento dos cães no Brasil. O objetivo do trabalho foi realizar o diagnóstico, tratamento, avaliar a evolução clínica, carga parasitária e os parâmetros laboratoriais dos cães soropositivos; medidas que podem contribuir para o controle da Leishmaniose Visceral no município de Bauru-SP. Foram avaliados 34 cães durante o período de um ano, trimestralmente, sendo que 19 animais finalizaram o tratamento. Houve quatro óbitos por leishmaniose, três óbitos por outras causas e oito tutores abandonaram o tratamento por motivos diversos. Na primeira avaliação clínica, com 34 animais, os sintomas mais frequentes foram linfadenomegalia, descamação, conjuntivite e onicogrifose. Na última avaliação, os 19 animais encontravam-se assintomáticos. Nos exames de sangue, os padrões mais alterados foram os das hemáceas, hemoglobina, volume globular, plaquetas, proteína total, albumina, globulina e relação albumina-globulina. De forma geral, houve melhora dos parâmetros hematimétricos e bioquímicos. A qPCR mostrou maior sensibilidade que a cPCR no acompanhamento da carga parasitária; que diminuiu ao longo do período, sugerindo eficácia no tratamento de cães com LVC; mesmo não havendo cura parasitária. Assim, nossos resultados demonstram que o tratamento de cães pode ser incorporado nas estratégias de políticas públicas em saúde com um foco em saúde única. Palavras-chave: Leishmaniose, cães, Reação em Cadeia da Polimerase, Saúde Única, Vigilância em Saúde Pública. ABSTRACT Abstract Visceral Leishmaniasis is an important parasitic zoonosis that has been showing significant geographic expansion. One of the pillars of Public Surveillance Policies is the control of the source of canine infection. Miltefosine is the drug approved for the treatment of dogs in Brazil. The aim of this study was to evaluate the treatment, clinical evolution, parasitic load and laboratory parameters of seropositive dogs; that can contribute to the surveillance and control measures for Visceral Leishmaniasis in the municipality of Bauru – São Paulo, Brazil. Thirty-four dogs were evaluated quarterly for one year, and 19 dogs completed the treatment. Of the 15 losses, eight were due to treatment abandonment and seven were death; being four due to leishmaniasis. In the first evaluation, the most frequent symptoms were lymphadenopathy, desquamation, conjunctivitis and onychogryphosis. After one year, 19 animals that remained in the treatment were asymptomatic. The most altered patterns in the blood tests were: erythrocytes, hemoglobin, packed cell volume, platelets, total protein, albumin, globulin and albumin-globulin ratio. At the end of the evaluation, there was an improvement in the hematimetric and biochemical parameters. qPCR showed greater sensitivity than cPCR in monitoring the parasite load; which decreased over the period, suggesting efficacy in the treatment of dogs with CVL; even though there is no parasitic cure. Thus, our results demonstrate that the treatment of dogs can be incorporated into public health policy strategies that focus the one health concept. Keywords: Leishmaniasis, dogs, Polymerase Chain Reaction, One Health, Public Health Surveillance. LISTAS LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS AHCC Composto Correlacionado com Hexose ativa APCs Células Apresentadoras de Antígeno ATP Adenosina Trifosfato CCZ Centro de Controle de Zoonoses de Bauru cPCR Reação em Cadeia da Polimerase convencional DALY Disability Adjusted Life Years DCs Células Denditrícas DNA Ácido Dexoxirribonucleico ELISA/EIE Enzyme-Linked Immunosorbent Assay ETS Espaçador Transcrito Externo GPS Global Positioning System ICT Tira de plataforma Única IFN-γ Intérferon gama IL Interleucina IM Intramuscular IV Intravenosa g6pd Gene da glicose-6-fosfato desidrogenase HIV Vírus da Imunodeficiência Adquirida HSP70 70Dka heat shock proteins –hsp70 IAL Instituto Adolfo Lutz ITS Internal Transcribed Spacers kDNA DNA do Minicírculo do Cinetoplasto Kg Quilograma LC Leishmaniose cutânea LCD Leishmaniose cutânea difusa LMC Leishmaniose muco-cutânea LT Leishmaniose Tegumentar LV Leishmaniose Visceral LVC Leishmaniose Visceral Canina MAPA Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento mg Miligrama ml Mililitro MS Ministério da Saúde nM Nanômetro NO Óxido Nítrico NO2 Dióxido Nítrico OMS Organização Mundial da Saúde PAHO Pan American Heath Organization Pb Par de base PT Proteína total PVCLV Programa de Vigilância e Controle da Leishmaniose Visceral PCR Reação em Cadeiada Polimerase qPCR Reação em Cadeia da Polimerase em tempo real RIFI Reação de Imunofluorescência Indireta RNA Ácido Ribonucleico SC Sub-cutâneo SP São Paulo SSUrRNA Subunidade do RNA Ribossomal T Tempo Th1 Linfócito helper 1 TNF-α Fator de necrose tumoral TR-DDP Teste Rápido-Dual Path Platform UV Ultravioleta WHO World Heath Organization µL Microlitro LISTA DE ILUSTRAÇÕES Figura 1: Mapa da endemicidade da LV no mundo em 2020, segundo WHO (2021). ...................................................................................................... 24 Figura 2: Dados de Leishmaniose Visceral no estado de São Paulo 2019- 2022 (CVE, 2023) ..................................................................................... 27 Figura 3: Pirâmide representando a proporção de cães sintomáticos, assintomáticos e respectivos testes diagnósticos. ................................... 32 Figura 4: Localização das quatro áreas do município de Bauru-SP. Área 1: Pousada da Esperança, Área 2: Jaraguá, Área 3: Geisel, Área 4: Beija-flor. ................................................................................................................. 55 Figura 5: Visualização de um linfonodo poplíteo infartado (Fonte: wsava.org/committees/oncology-working-group....................................... 57 Figura 6: Localização geográfica dos animais tratados para leishmaniose visceral no município de Bauru, correlacionando com os casos de leishmaniose visceral humana. ................................................................ 64 Figura 7 (A e B): Avaliação clínica dos cães e coleta de amostras biológicas para o diagnóstico de Leishmaniose Visceral.. ........................................ 65 Figura 7 (C a F): Avaliação clínica dos cães e coleta de amostras biológicas para o diagnóstico de Leishmaniose Visceral.. ........................................ 65 Figura 8: Gel de agarose a 1,5% utilizando os primers LinR4, Lin19. ...... 72 LISTA DE TABELAS Tabela 1: Dinâmica dos sinais clínicos comumente relatados para Leishmaniose Visceral Canina nos animais submetidos ao tratamento ao longo de 12 meses. .................................................................................. 68 Tabela 2: Exames bioquímicos realizados nos 34 cães com diagnóstico de LVC no início do tratamento. .................................................................... 68 Tabela 3: Exames bioquímicos realizados nos 30 cães com diagnóstico de LVC, após três meses de tratamento ....................................................... 69 Tabela 4: Exames bioquímicos realizados nos 27 cães com diagnóstico de LVC, após seis meses do início do tratamento (tempo 2). ....................... 69 Tabela 5: Exames bioquímicos realizados nos 22 cães com diagnóstico de LVC, após nove meses do início do tratamento (tempo 3). ...................... 70 Tabela 6: Exames bioquímicos realizados nos 19 cães com diagnóstico de LVC, após doze meses do início do tratamento (tempo 4). ...................... 70 Tabela 7: Distribuição da positividade para Leishmania spp. em diferentes amostras, na cPCR, em diferentes tempos de tratamento. ...................... 72 Tabela 8: Avaliação por PCR convencional dos cães em tratamento para leishmaniose ao longo do tratamento. ...................................................... 74 Tabela 9: Avaliação da carga parasitária em parasitas/mL, realizada por PCR em tempo real dos cães em tratamento para leishmaniose ao longo do tratamento. .......................................................................................... 76 Tabela 10: Custo médio em reais do tratamento para LVC para um cão de 10 kg. ....................................................................................................... 77 92 Conclusões 6. Conclusões • A miltefosina mostrou-se um fármaco seguro e eficaz no controle da LVC na maioria dos cães tratados. • Os 34 animais foram selecionados de quatro bairros (Pousada das Esperança, Geisel, Beija-Flor e Jaraguá) com maior 93 prevalência para LVC. • De forma geral, houve melhora dos parâmetros laboratoriais dos 19 animais que finalizaram o tratamento. • Grande parte dos tutores pareceu ter bastante dificuldade na compreensão das informações repassadas, na valorização do projeto e pouco vínculo com seus cães; o que pode ter interferido na eficácia do tratamento dos mesmos. Contudo, coincidentemente, os tutores dos 19 animais que finalizaram o tratamento mostraram-se compromissados, preocupados com a saúde dos seus animais e com a pesquisa. • A qPCR mostrou-se um método molecular mais sensível que a cPCR no acompanhamento da carga parasitária ao longo do tratamento. A amostra de maior sensibilidade foi o linfonodo, quando está aumentado de tamanho para a realização da punção aspirativa. • Houve redução da carga parasitária de Leishmania spp. por meio de PCR em tempo real ao longo de 12 meses de tratamento. 94 Referências 7. Referências ABBEHUSEN, M. M. C. et al. Clinical and immunopathological findings during long term follow-up in Leishmania infantum experimentally infected dogs. Scientific Reporters, v. 7: 15914, 2017. DOI:10.1038/s4159801715651-8. ABRANCHES, P. et al. An experimental model for canine visceral leishmaniasis. Parasite immunology, Oxford, v.13, n. 5, p .537-550, 1991.  95 ABRANCHES, P.; CAMPINO, L.; SANTOS-GOMES, G. M. Leishmaniose Canina: novos conceitos de epidemiologia e imunopatologia e seus reflexos no controle da Leishmaniose Visceral Humana, Acta Médica Portuguesa, Lisboa, v.11, p. 871-875, 1998.  AKHOUNDI, M. et al. 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