RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta dissertação será disponibilizado somente a par�r de 25/01/2024. Koody Andre Hassemi Kitawara Descontinuação do suporte renal agudo em pacientes com lesão renal aguda: estudo de coorte para identificação de preditores de sucesso e de seu impacto na morbimortalidade Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Câmpus de Botucatu, para obtenção do título de Mestre em Medicina. Orientadora: Profa. Dra. Daniela Ponce Botucatu Janeiro 2023 2 Koody Andre Hassemi Kitawara Descontinuação do suporte renal agudo em pacientes com lesão renal aguda: estudo de coorte para identificação de preditores de sucesso e de seu impacto na morbimortalidade Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Câmpus de Botucatu, para obtenção do título de Mestre em Medicina Orientadora: Profa. Dra. Daniela Ponce. Botucatu Janeiro 2023 3 4 Agradecimentos A Deus pelo dom da vida e por cada passo guiado até aqui, À professora Daniela Ponce, minha orientadora, incrível nefrologista, fonte de admiração, inspiração e grande responsável pelo meu desenvolvimento como pesquisador, À Clínica Médica Geral de Botucatu por todos os ensinamentos, vivências e pelo meu crescimento como residente nesses dois anos, Aos colegas residentes de Clínica Médica do HC-FMB UNESP pelo companheirismo, amizade e aprendizado, À Maria Irma e Cristine Ohara pela participação na coleta de dados e na equipe de pesquisa, Ao meu falecido pai Cláudio que estaria feliz pela minha conquista, A minha mãe Lídia e meu padrasto Roberto, meus maiores incentivadores, que vieram de longe para prestigiar a defesa, Aos meus demais parentes e amigos pela torcida, suporte, carinho e orações. 5 “A mente que se abre a uma nova ideia jamais volta ao seu tamanho original” Albert Einstein 6 SUMÁRIO RESUMO....................................................................................................................... . 7 ABSTRACT.................................................................................................................... 9 1. INTRODUÇÃO ........................................................................................................11 2. JUSTIFICATIVA DO ESTUDO ............................................................................ 15 3. OBJETIVOS ............................................................................................................ 15 4. PACIENTES E MÉTODOS ................................................................................... 16 4.1 População estudada................................................................................................ 16 4.2 Considerações éticas................................................................................................16 4.3 Suporte Renal Agudo..............................................................................................17 4.4 Protocolo de estudo..................................................................................................18 4.5 Análise estatística....................................................................................................19 5. RESULTADOS ..................................................................................................... 20 5.1 Estudo retrospectivo................................................................................................20 5.2 Estudo prospectivo.................................................................................................. 30 6. DISCUSSÃO ......................................................................................................... 44 7. CONCLUSÃO...........................................................................................................51 8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................... 522 ANEXO 1 ................................................................................................................ 587 ANEXO 2 .................................................................................................................. 58 7 RESUMO: Dada a importância clínica da lesão renal aguda (LRA) no contexto intra- hospitalar várias estratégias terapêuticas como o suporte renal agudo (SRA) têm sido testadas, utilizadas e estudadas. Poucos estudos apresentam critérios consensuais, utilizados na prática clínica, acerca do momento ideal para a interrupção do SRA nos pacientes com LRA em resolução. Objetivos: O projeto teve como objetivo analisar, retrospectivamente, critérios utilizados em nosso serviço para interrupção do SRA em pacientes com LRA em resolução e identificação de preditores de sucesso para descontinuação do processo dialítico, com posterior elaboração de protocolo/fluxograma clínico para uniformizar as tomadas de decisões dos médicos nefrologistas. Após a divulgação e aplicação do protocolo, objetivou-se avaliar prospectivamente o sucesso da descontinuação da terapia de SRA e compará-lo com o controle histórico. Metodologia: Estudo dividido em dois subprojetos: o primeiro um estudo retrospectivo longitudinal no qual foram analisados pacientes com LRA grave, compreendidos no período de janeiro de 2011 a junho de 2020, que tiveram o SRA cessado durante a internação hospitalar. O sucesso da descontinuação foi definido como a não necessidade de retornar o tratamento dialítico em 10 dias após interrupção. O segundo subprojeto foi um estudo prospectivo longitudinal (coorte) que, após a elaboração e divulgação de um protocolo/fluxograma para a descontinuação do SRA com base nos resultados do primeiro estudo e nas evidências existentes na literatura, analisou a taxa de sucesso de descontinuação dos SRA de julho de 2020 a julho de 2021, e o comparou com o do controle histórico dos anos de 2011 a 2020. Em ambos os subprojetos, fora utilizado o Teste do Qui-Quadrado para a comparação de variáveis categóricas e o Teste t para as variáveis contínuas se distribuição normal ou Mann Whitney se distribuição não normal. Em todos os testes realizados, fora considerado o nível de significância de 5%. Resultados: Sucesso na interrupção do SRA e alta hospitalar ocorreram para maioria dos pacientes (85 e 74%, respectivamente) do estudo retrospectivo. A menor concentração de proteína C reativa (PCR), ausência da necessidade de ventilação mecânica no momento da interrupção foram identificadas como variáveis associadas ao sucesso da descontinuação (OR 0,969, CI 0,918– 0.998, p=0,031; OR 0,919, CI 0,901–0.991, p =0,030; respectivamente), enquanto a ausência de comorbidades como doença renal crônica (OR 0,234, CI 0,08–0,683, p = 0,008), doença cardiovascular (OR 0,353, CI 0,134– 0,929, p = 0,035) e hipertensão (OR 0,278, CI 0,003–0,882, p = 0,009), bem como maiores valores de pH no momento da indicação do SRA (OR 1,273, CI 1,003–1,882, p = 0,041), ventilação mecânica no momento da interrupção dialítica (OR 0,19, CI 0,19–0,954, p = 0,038) e o sucesso na descontinuação 8 dialítica (OR 8,657, CI 3,135–23,906, p < 0,001) foram identificadas como variáveis associadas à alta hospitalar. No segmento prospectivo, para considerar a interrupção do SRA foram adotados os seguintes critérios: Noradrenalina < 0,2 mcg/kg/min; FiO2 < 40%; BH cumulativo < +1000 mL e/ou < 2% do peso nas últimas 72h; Bicarbonato > 20; K <5,5; Ureia < 120; Débito urinário > 0,5 mL/kg/h sem diurético e > 1 mL/kg/h com diurético por pelo menos 24 horas; clearance de creatinina > 15 mL/min. Observou-se que a menor concentração de PCR na interrupção do SRA, maiores valores de débito urinário e clearance de creatinina (OR: 0.943, CI 0.905-0.983, p=0.006; OR: 1.078; IC: 1.0082-1.176, p=0.009; OR: 1.091, IC: 1.012-1.213; p=0.004;) foram associados a maior taxa de sucesso de descontinuação da terapia dialítica. Por outro lado, nota-se que o não uso de DVA na descontinuação e o sucesso da descontinuação em si estiveram associados ao desfecho de alta hospitalar (OR: 0.143; IC: 0.047-0.44; p=0.001; OR: 3.745; IC:1.047 – 13.393; p=0.042). Conclusão: Identificou-se menor valor da proteína C reativa, no momento da interrupção, como fator preditor para o sucesso da descontinuação tanto no segmento retrospectivo e prospectivo (AUC > 0,75; Sensibilidade e Especificidade > 0,85). Em ambos os estudos também se notou que o sucesso da descontinuação do SRA constituiu fator preditivo para alta hospitalar. A ausência de VM no momento da interrupção se mostrou como fator preditivo para sucesso no segmento retrospectivo, enquanto no prospectivo fora o maior clearance de creatinina e maior débito urinário que se mostraram como fatores preditivos. Ausência de comorbidades (HAS, DRC, DCV), ausência de VM na interrupção e maior valor de pH na indicação do SRA, configuram- se como fatores preditivos para alta hospitalar no estudo retrospectivo. Ao passo que no estudo prospectivo, a necessidade de DVA no momento da interrupção esteve associada ao desfecho desfavorável. A análise da área do Clearance de Creatinina foi superior a 0,80, sendo bom preditor do sucesso da interrupção do SRA, com sensibilidade e especificidade superiores a 0,90. Enquanto o débito urinário apresentou baixa AUC (0,62), sensibilidade e especificidade inferiores a 0,75. Palavras Chave: lesão renal aguda; suporte renal agudo; descontinuação; sucesso; critérios de interrupção; fatores preditivos 9 ABSTRACT: Given the clinical importance of acute kidney injury (AKI) in the in- hospital context, several therapeutic strategies such as acute kidney replacement therapy (AKRT) have been tested, used and studied. Few studies present consensus criteria, used in clinical practice, about the ideal moment for AKRT interruption in patients with AKI in resolution. OBJECTIVE: The project aimed to retrospectively analyze criteria used in our service for AKRT interruption in patients with AKI in resolution and identification of success predictors for discontinuation of the dialysis process, with subsequent elaboration of protocol/clinical flowchart to standardize the procedures of decisions by nephrologists. After the dissemination and application of the protocol, the objective was to prospectively evaluate the success of the discontinuation of the AKRT and compare it with the historical control. METHODS: Study divided into two subprojects: the first a retrospective longitudinal study in which patients with severe AKI were analyzed, from January 2011 to June 2020, who had AKRT ceased during hospitalization. Discontinuation success was defined as not needing to resume dialysis treatment within 10 days after interruption. The second subproject was a prospective longitudinal study (cohort) which, after the elaboration and dissemination of a protocol/flowchart for the discontinuation of the AKRT based on the results of the first study and on the existing evidence in the literature, analyzed the success rate of discontinuation of the AKRT from July 2020 to July 2021, and compared it with the historical control for the years 2011 to 2020. In both subprojects, the Chi-Square Test was used to compare categorical variables and the t Test for the continuous variables if normally distributed or Mann Whitney if non-normally distributed. In all tests performed, a significance level of 5% was considered. RESULTS: Success in AKRT interruption and hospital discharge occurred for most patients (85 and 74%, respectively) in the retrospective study. The lowest concentration of C-reactive protein (CRP), absence of need for mechanical ventilation at the time of discontinuation were identified as variables associated with successful discontinuation (OR 0.969, CI 0.918–0.998, p=0.031; OR 0.919, CI 0.901–0.991 , p =0.030; respectively), while the absence of comorbidities such as chronic kidney disease (OR 0.234, CI 0.08–0.683, p = 0.008), cardiovascular disease (OR 0.353, CI 0.134–0.929, p = 0.035) and hypertension (OR 0.278, CI 0.003–0.882, p = 0.009), as well as higher pH values at the time of RAS indication (OR 1.273, CI 1.003–1.882, p = 0.041), mechanical ventilation at the time of dialysis interruption (OR 0 .19, CI 0.19–0.954, p = 0.038) and successful discontinuation of dialysis (OR 8.657, CI 3.135–23.906, p < 0.001) were identified as variables associated with hospital discharge. In the prospective segment, to 10 consider AKRT interruption, the following criteria were adopted: Noradrenaline < 0.2 mcg/kg/min; FiO2 < 40%; Cumulative BH < +1000 mL and/or < 2% of body weight in the last 72h; Bicarbonate > 20; K<5.5; Urea < 120; Urinary output > 0.5 mL/kg/h without diuretic and > 1 mL/kg/h with diuretic for at least 24 hours; creatinine clearance > 15 mL/min. It was observed that the lowest concentration of CRP in the interruption of the AKRT, higher values of urinary output and creatinine clearance (OR: 0.943, CI 0.905- 0.983, p=0.006; OR: 1.078; CI: 1.0082-1.176, p=0.009 ; OR: 1091, CI: 1012-1213; p=0.004;) were associated with a higher success rate of discontinuation of dialysis therapy. On the other hand, it is noted that the non-use of VAD in the discontinuation and the success of the discontinuation itself were associated with the outcome of hospital discharge (OR: 0.143; CI: 0.047-0.44; p=0.001; OR: 3.745; CI: 1,047 – 13,393; p=0.042). CONCLUSION: A lower value of C-reactive protein at the time of discontinuation was identified as a predictor of successful discontinuation both in the retrospective and prospective segments (AUC > 0.75; Sensitivity and Specificity > 0.85). In both studies it was also noted that the success of AKRT discontinuation was a predictive factor for hospital discharge. The absence of MV at the time of interruption was shown to be a predictive factor for success in the retrospective segment, while in the prospective segment, higher creatinine clearance and higher urinary output were shown to be predictive factors. Absence of comorbidities (SAH, CKD, CVD), absence of MV at interruption and higher pH value at the indication of AKRT, are configured as predictive factors for hospital discharge in the retrospective study. Whereas in the prospective study, the need for VAD at the time of discontinuation was associated with poor outcome. The analysis of the Creatinine Clearance area was greater than 0.80, being a good predictor of success in RAS interruption, with sensitivity and specificity greater than 0.90. While urinary output showed low AUC (0.62), sensitivity and specificity below 0.75. Keywords: acute kidney injury; acute kidney replacement therapy; discontinuation; success; interruption criteria; predictive factors 11 1. INTRODUÇÃO 1.1 Lesão renal aguda e suporte renal agudo A lesão renal aguda (LRA) refere-se a abrupta e sustentada queda na taxa de filtração glomerular, resultando no acúmulo de produtos tóxicos finais das vias do metabolismo nitrogenado e ocasionando distúrbios hídricos, eletrolíticos e ácido-base (1). Constitui complicação frequente e grave, vista em 2 a 7% dos pacientes hospitalizados e em 35% dos pacientes críticos, sendo fator de risco independente para óbito (2). Apesar dos avanços tecnológicos ocorridos e da redução da taxa de mortalidade na última década, o prognóstico da LRA severa continua grave e a taxa de óbito permanece elevada, principalmente em pacientes com necessidade de suporte renal agudo (SRA)(3, 4). Estima- se que 8 a 12% dos pacientes gravemente enfermos necessitam de SRA. O uso do suporte renal agudo em unidades de terapia intensiva (UTI) está aumentando rapidamente, provavelmente em resposta ao envelhecimento de uma população com alta carga de comorbidades e ao acometimento desse perfil populacional por insultos agudos (5). O suporte renal agudo representa o pilar do tratamento da LRA severa, visando restituir importantes funções de controle do volume, depuração de eletrólitos e produtos metabólicos, bem como permitir a recuperação funcional do rim e outros órgãos vitais, com o mínimo de dano possível. Na última década, o momento para indicação do início do SRA foi amplamente discutido e estudado (6, 7). Várias indicações absolutas para o início do SRA na LRA são amplamente aceitas como a hipercalemia e acidose refratárias; hipervolemia refratária cursando com edema pulmonar e pericardite urêmica (8, 9). Outras indicações convencionais para o SRA seriam a intoxicação por drogas ou toxinas dialisáveis; hipertermia refratária às técnicas padrões de resfriamento; outros distúrbios eletrolíticos ameaçadores à vida no contexto da LRA; azotemia e oligúria progressivas não responsivas ao manejo clínico (10). 51 7. CONCLUSÃO Nosso estudo identificou como variáveis preditoras do sucesso da interrupção do SRA o menor valor da proteína C reativa, no momento da interrupção tanto no segmento retrospectivo e prospectivo, além da ausência de VM no momento da interrupção do segmento retrospectivo e maiores clerances de creatinina e débito urinário no momento da interrupção do segmento prospectivo. Em ambos os estudos se notou que o sucesso da descontinuação do SRA associou-se à menor mortalidade. A análise da área sob a curva da PCR e do Clearance de Creatinina denota que ambas foram superiores a 0,75, revelando que tais variáveis são boas preditores do sucesso da interrupção do SRA, com sensibilidade e especificidade superiores a 0,87. Enquanto o débito urinário apresentou baixa AUC (0,62), sensibilidade e especificidade inferiores a 0,75. Ausência de comorbidades (HAS, DRC, DCV), ausência de VM na interrupção e maior valor de pH na indicação do SRA, associaram-se à alta hospitalar no estudo retrospectivo, enquanto a necessidade de DVA no momento da interrupção esteve associada ao óbito no estudo prospectivo. Estudos maiores e multicêntricos são necessários para melhor definir os fatores associados ao sucesso da interrupção do suporte renal agudo com intuito de elaborar protocolos/critérios padronizados a ser utilizado entre os diferentes serviços de Nefrologia. 52 8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Hoste EA, Bagshaw SM, Bellomo R, Cely CM, Colman R, Cruz DN, et al. 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