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  FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉCNICA  DE AQUISIÇÃO E  TRATAMENTO  
DA INFORMAÇÃO 

DIVISÃO TÉCNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CAMPUS DE BOTUCATU - UNESP 
Bibliotecária responsável: Selma Maria de Jesus 

Silva, Suzane Ramos da. 
    Patobiologia do Herpesvírus associado ao Sarcoma de Kaposi/Herpesvírus 
Humano Tipo-8: genotipagem de isolados virais em lesões de sarcoma de 
Kaposi e imunoevasão dependente da inibição da síntese e modulação da 
degradação da proteína viral LANA-1 / Suzane Ramos da Silva. – Botucatu : 
[s.n.], 2008.  

    Tese (doutorado) – Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade 
Estadual Paulista, 2008. 
    Orientador: Deilson Elgui de Oliveira 
    Assunto CAPES: 40101053 

    1. Kaposi, Sarcoma de     2. Patologia  
                                                                                 CDD 616.07 

Palavras chave: Epidemiologia molecular; Genotipagem; Herpesvirus 
associado ao Sarcoma de Kaposi; Herpesvirus Humano tipo-8; Sarcoma de 
Kaposi

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DEDICATÓRIA 
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Esta tese é dedicada com muito amor aos meus queridos pais Nazir Rosa 

e Olicio Ramos da Silva, que investiram junto comigo nos meus sonhos, 

acompanharam todas as etapas de minhas realizações e aplaudiram 

minhas conquistas. Além de aceitarem minha ausência física durante meu 

estágio no exterior. 

"Os nossos pais amam-nos porque somos seus 

filhos, é um fato inalterável. Nos momentos de 

sucesso, isso pode parecer irrelevante, mas nas 

ocasiões de fracasso, oferecem um consolo e 

uma segurança que não se encontram em 

qualquer outro lugar." (Bertrand Russell)�

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AGRADECIMENTOS ESPECIAIS 
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�

Ao meu inestimável orientador Prof. Dr. Deilson Elgui de Oliveira que 

permitiu que eu fizesse parte de seu grupo de pesquisa, e que sempre 

acreditou em minha capacidade de aprendizagem e possibilitou meu 

crescimento científico. 

“Toda religião, arte e ciência são ramos de uma 

mesma árvore. Todas estas aspirações visam o 

enobrecimento da vida do homem, elevando-a da 

esfera da mera existência física e conduzindo o 

indivíduo para a liberdade.” (Albert Einstein)

Aos meus queridos orientadores de etapas anteriores Dra. Maura Moscardi 

Bacchi e Dr. Carlos Eduardo Bacchi que permitiram que eu fizesse parte 

da sociedade científica de estudos sobre o KSHV/HHV-8. 

“A mente que se abre a uma nova idéia jamais 

voltará ao seu tamanho original.”�(Albert Einstein)�

�



AGRADECIMENTOS 

�

 Às agências de fomento: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal 

de Nível Superior (Capes) pela bolsa de doutoramento no país e pela bolsa 

de estágio de doutoramento no exterior (BEX 1049-05/4), e à Fundação 

de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP - AP 0410907-4). 

 Aos laboratórios Diagnóstika e Consultoria em Patologia, e ao Dr. Luiz 

Alberto Veronese por fornecer os casos de sarcoma de Kaposi que 

complementaram a casuística do estudo. 

 Às bibliotecárias Luciana Pizzani, Rosemary Cristina da Silva e Selma 

Maria de Jesus por todo auxílio fornecido durante a elaboração da tese. 

 À pós-graduação, nas pessoas de Nathanael Pinheiro Salles, Regina 

Célia Spadin e Tânia Alice Andrade, por todo auxílio pacientemente 

prestado durante a execução deste estudo. 

 À Dra. Maria Inês de Moura Campos Pardini e à Juliana Capannacci por 

terem disponibilizado o termociclador para PCR em tempo real. 

 Ao consultor Hélio Rubens de Carvalho Nunes pelo auxílio na análise 

estatística.

 À Profª Drª Márcia Guimarães e ao Prof. Dr. João Pessoa por terem 

sido os supervisores de meus estágios docência. 

Aos membros do Laboratório de Patologia Molecular Celene, Marcos e 

Fernando por todo auxílio prestado no desenvolvimento deste trabalho e 

pelas risadas ao longo do dia.

"O que vale na vida não é o ponto de partida e sim a 

caminhada. Caminhando e semeando, no fim terás o que 

colher." (Cora Coralina)� �



AGRADECIMENTOS 
�

�

Às estudantes do Laboratório de Patologia Molecular, Ana Paula, Ana 

Rachel, Danielle e Leila por contribuírem com a troca de conhecimentos 

científicos que gera a ciência. 

"Estudante, eis um título que apenas abandonamos no 

túmulo." (Jean Guitton)

À minha amiga de longa data XOPS com quem aprendi que o destino pode 

nos indicar o caminho, mas somos nós que construímos a ponte e 

seguimos pela estrada.

"Depois de algum tempo você aprende que verdadeiras 

amizades continuam a crescer mesmo a longas 

distâncias, e o que importa não é o que você tem na vida, 

mas quem você tem na vida." (William Shakespeare) 

Às preciosas amigas Madileine Américo e Luciana Corá (Pollen’s) que 

galgam as etapas científicas apresentando todos os requisitos para os 

jovens doutores: interesse, curiosidade, humildade, perseverança e fé. 

"Comece fazendo o que é necessário, depois o que é 

possível, e de repente você estará fazendo o impossível." 

(São Francisco de Assis) 

Ao meu admirável amigo Renato que enxerga na vida a possibilidade 

infinita de realizar sonhos.  

"Você têm que sonhar antes que seus sonhos possam 

tornar-se reais." (Abdul Kalam )

À minha querida amiga Luciana Hayashi e a pequena Lara por 

acompanharem meu desenvolvimento científico e sempre apontarem o 

lado positivo de todos os acontecimentos, com pequenos gestos como 

um sorriso.  

"A amizade nasce no momento em que uma pessoa diz 
para a outra 'O que? Você também! Pensei que eu era o 
único’." (C. S. Lewis ) 



AGRADECIMENTOS 

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À minha estimada amiga Renata que mesmo à distância sempre torceu 

por minhas realizações e conquistas.

“Amigo: alguém que sabe de tudo a teu respeito e gosta 

de ti assim mesmo.” (Elbert Hubbard)

À Dra. Yuan Chang e Dr. Patrick Moore que me acolheram de modo muito 

carinhoso em seu laboratório, propiciaram uma inexprimível experiência 

profissional e pessoal, e me apresentaram à comunidade internacional de 

pesquisa do KSHV. 

"O valor das coisas não está no tempo que elas duram, 

mas na intensidade com que acontecem. Por isso, 

existem momentos inesquecíveis, coisas inexplicáveis e 

pessoas incomparáveis." (Fernando Pessoa)

À minha família, nas pessoas de Marlene Rosa, Terezinha Rosa, Eugênia 

Rosa, João Batista e João Gabriel que me acolheram com amor em 

Botucatu e souberam entender meus momentos de ausência. 

"Os momentos mais felizes da minha vida foram aqueles, 

poucos, que pude passar em minha casa, com a minha 

família."�(Thomas Jefferson) 

A Deus por ser infinitamente generoso comigo. Por proporcionar que ao 

longo de minha vida eu tenha sido rodeada de pessoas adoráveis, que 

tenha tido mestres exemplares, e que esteja engajada em um projeto de 

pesquisa que permita meu amadurecimento profissional. 

"Reze como se tudo dependesse de Deus e trabalhe 

como se tudo dependesse de você." (Cardeal Shellman)

A todas as pessoas aqui não mencionadas, mas que sempre me apoiaram 

e torceram para que eu atingisse meus objetivos. 

"O criador não dá a você o desejo de fazer o que você 

não tem capacidade para fazer.” (Orison S. Marden )



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“Para ser grande, sê inteiro:  

nada teu exagera ou exclui.  

Sê todo em cada coisa.  

Põe quanto és no mínimo que fazes. 

Assim em cada lago a lua toda 

Brilha, porque alta vive.“ 

Ricardo Reis (heterônimo de Fernando Pessoa) 

14/2/1933 



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Patobiologia do Herpesvírus associado ao Sarcoma de Kaposi / 

Herpesvírus Humano Tipo-8:  

Genotipagem de isolados virais em lesões de sarcoma de Kaposi e 

imunoevasão dependente da inibição da síntese e modulação da 

degradação da proteína viral LANA-1 

SUMÁRIO 

REVISÃO DA LITERATURA 

1 Aspectos gerais do sarcoma de Kaposi ......................................................................... 19 

2 Vírus associado ao sarcoma de Kaposi / Herpesvírus Humano Tipo-8 ......................... 22 

2.1 Principais produtos do KSHV/HHV-8 ...................................................................... 24 

2.1.1 Proteínas de ciclo lítico .................................................................................... 24 

2.1.2 Proteínas de ciclo latente ................................................................................. 26 

2.2 LANA-1: proteína multifuncional .............................................................................. 28 

2.3 Epidemiologia Molecular do KSHV ......................................................................... 30 

2.3.1 Transmissão e Fatores ambientais associados ao KSHV/HHV-8 ................... 30 

2.3.2 Genotipagem do KSHV/HHV-8 ........................................................................ 33 

3 Referências Bibliográficas ............................................................................................. .37 

CAPÍTULO 1: KSHV/HHV-8 Genotypes in Kaposi’s sarcoma lesions from patients infected 

or not by the human immunodeficiency virus…………………………………….…………….50 

CAPÍTULO 2: Kaposi’s Sarcoma-Associated Herpesvirus Latency-Associated Nuclear 

Antigen 1 Mimics Epstein-Barr Virus EBNA1 Immune Evasion through Central Repeat 

Domain Effects on Protein Processing...................................................................................79 

ANEXOS…………………………………………………………………................................…..90�



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fragments obtained after Hinf I digestion should be analyzed (D1: 173/74bp; D3 : 

147/100bp)..........................................................................................................................................74  

FIGURE 2 - Representative examples of digestion patterns obtained after KSHV/HHV-8 

genotyping by PCR-RFLP. Genotypes shown are AP (BRBtu/SK14), AM (BRBtu/SK29 and 

BRBtu/SK25), B (BRBtu/SK76), and C (BRBtu/SK26). The digestion pattern for BRBtu/SK50 

was not described previously (Moreira, 2003). Reactions where digestion was observed are 

indicated by (*). Shaded arrowheads indicate the reference band of the molecular weight 

marker. White arrowheads indicate bands for fragments generated after enzymatic digestion. 

N.D,: non-described pattern. .................................................................................................. 75 

FIGURE 3 - �Phylogenetic tree of KSHV/HHV-8 ORF-K1 DNA sequences constructed with 

the neighbor-joining algorithm (500 replicates) using MEGA 3.1 software package (Kumar et 

al., 2004). Relationships between KSHV/HHV-8 isolates identified in the present study and 

prototype isolates in the literature are shown. Within the brackets, the GenBank accession 

number for the sequence and the KSHV/HHV-8 genotyping result by PCR-RFLP are 

provided. Question marks indicate isolates with digestion pattern not described previously 

(Caterino-de-Araujo & Moreira, 2002). For prototype isolates, the viral genotype was 

indicated as the description given by their authors, the country of the samples (ISO 3166 

alpha-3 code ) or geographic origin of the samples (AAFQ – African Continent; AAOP - 

Australia, New Zealand and Pacific Islands). CELL indicates KSHV/HHV-8-positive cell 

lines........................................................................................................................................76�

FIGURE 4 - �Phylogenetic tree of KSHV/HHV-8 ORF-K1 DNA sequences constructed with 

the neighbor-joining algorithm (500 replicates) using MEGA 3.1 software package (Kumar et 

al., 2004). Relationships among KSHV/HHV-8 isolates identified in the present study 

(BRBtu/SK isolates), other viral isolates from Brazil, and prototype isolates in the literature 

(arrows) are shown. Within the brackets, the GenBank accession number for the sequence 

and the KSHV/HHV-8 genotyping result by PCR-RFLP are provided. Question marks 

indicate isolates with digestion pattern not described previously (Caterino-de-Araujo & 



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Moreira, 2002). For prototype isolates, the viral genotype was indicated as the description 

given by their authors, the country of the samples (ISO 3166 alpha-3 code) or geographic 

origin of the samples (AAFQ – African Continent; AAOP -  Australia, New Zealand and 

Pacific Islands). CELL indicates KSHV/HHV-8-positive cell lines……………………………...77 

3. Capítulo 2: Kaposi’s Sarcoma-Associated Herpesvirus Latency-

Associated Nuclear Antigen 1 Mimics Epstein-Barr Virus EBNA1 Immune 

Evasion through Central Repeat Domain Effects on Protein Processing 

TABLE 1 - The sequences of primers used in PCR assays……………………………………80 

FIGURE 1 - Identification of LANA1 synthesis retardation domain. (A) Map of C-terminal 

deletion constructs for in vitro translation experiments. Arrows show sites of CR2CR3 

junctions. (B) LANA1 mRNAs containing the central repeat region have reduced translation 

efficiency in uncoupled in vitro translation assays. Results are averages from three 

experiments. Translation reactions were performed using equimolar amounts of T7 

polymerase transcribed-capped RNA. Luciferase RNA was translated (~61-kDa product) as a 

positive control. As a negative control, the reaction was performed without added RNA. (C) 

The amount of [35S] methionine-labeled protein shown in panel B was quantified using 

ImageQuant software (Molecular Dynamics) and further standardized to the number of 

methionines in each construct. Lanes 1 to 320, HincII (4 methionines); 1 to 434, AclI (4 

methionines); 1 to 842, SapI (4 methionines); 1 to 928, BsmBI (4 methionines); 1 to 980, NruI 

(5 methionines); 1 to 1162, FL (8 methionines)…………………………………………………..80 

FIGURE 2 - Map of LANA1 subdomain clones………………………………………………..…81 

FIGURE 3 - Effect of LANA1 repeat regions on protein synthesis. (A) Maximal translation 

retardation occurs when CR2 is joined to CR3. Each LANA1 domain was fused at the C 

terminus to EGFP and translated using equimolar amounts of RNA. All three central repeat 

domains (EGFP-CR1, EGFP-CR2, and EGFP-CR3) individually show similar rates of 

translation to the EGFP-NC construct entirely lacking the central repeat domain. Arrows 



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show expected sizes for each construct. Note that the combined CR1CR2 construct may 

also have reduced translation compared to other comparably sized fragments, but translation 

retardation is most pronounced for the CR2CR3 construct. (B) CR2CR3 retards in vivo 

accumulation of a heterologous EGFP fusion protein. 293 cells were transfected with EGFP-

fused LANA1 CR1, CR2, CR3, CR1-CR2, and CR2-CR3 to determine the effect of LANA1 

fragments on protein synthesis in vivo. Cells were harvested at different time points (0, 4, 8, 

12, 16, and 27 h), and lysates were quantitatively assayed for GFP using a fluorescence 

reader. (C) Translational retardation by LANA1 and EBNA1 occurs in trans at high 

expression levels. In this experiment, synthesis of constant amounts of LANA1-C (C-terminal 

region) was measured in the presence of increasing amounts of full-length LANA1 and 

EBNA1. To ensure equal total amounts of RNA, increasing amounts of full-length LANA1 

(upper left panel) or EBNA1 (upper right panel) RNA (0, 0.5, 1.0, 1.5, and 2.0 pM) were 

added with parallel decreasing amounts (2.0, 1.5, 1.0, 0.5, and 0 pM) of LANA1-NC (lacking 

the central repeat region) and constant amounts (1 pM) of LANA1-C (C-terminal region). 

Amounts of [35S]methionine-labeled LANA1-C were quantitated by ImageQuant software and 

reveal reduced LANA1-C synthesis as full-length LANA1 and EBNA1 amounts are increased 

(lower panels). Representative results of three experiments are shown………………………82 

FIGURE 4 - LANA1 CR2-CR3 fragment retards synthesis in vitro at both the N- and the C-

terminal positions. The CR2-CR3 LANA1 fragment fused to GFP either at the N or C 

terminus prevents translation of heterologously fused protein. In comparison, LANA-N fused 

at the N-terminal or C-terminal position to GFP is efficiently translated. Representative 

results of three experiments are shown……………………………………………………….…..83 

FIGURE 5 - Disruption of a protein motif located at the junction of CR2 and CR3 reduces 

translational retardation. (A) Schematic diagram of CR2 and CR3 constructs for in vitro 

translation experiments. (TAA is a stop codon). (B) Disruption of the junction between CR2 

and CR3 increases protein translation efficiency. In this representative experiment (of three), 

CR2-CR3 translation is compared to CR2-CR3 constructs having a small insert between 



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CR2 and CR3 (CR2-EcoRV-CR3, 6 nt), a large insert (CR2-N-CR3, 1,002 nt), or having the 

CR3 and CR2 in reverse orientation (CR3-CR2). Each construct has markedly increased 

translation efficiency compared to that of CR2-CR3. (C) Protein rather than mRNA structure 

is critical for CR2-CR3 translation retardation. Protein translation was truncated by cloning 

the TAA stop codon between CR2 and CR3 (*) in the full-length LANA1 gene. Arrowheads 

show expected size of full-length LANA1 (black) and actual size of LANA1TAA (white). 

Translation efficiency for this construct was comparable to that of a construct truncated 3’ to 

the CR2 sequence (N-CR1-CR2). Representative results of three experiments are shown..84 

FIGURE 6 - LANA1 turnover in KSHV-infected cell line BCBL-1. (A) LANA1 immunoblot after 

cycloheximide treatment in BCBL-1 cells. BCBL-1 cells were treated with cycloheximide 

(100�g/ml) to abolish new protein synthesis at different time points, and immunoblotting (IB) 

was performed using mouse LANA1 antibody (upper panel). The ~220- to 230-kDa bands of 

LANA1 are detectable at 12 h after treatment, but the ~150- to 180-kDa LANA1 bands 

(LANA1 isoforms) can be detected for up to 48 h. LANA1 half-life is prolonged (~24 h) 

compared to that of cellular IRF3 protein (~8 h). The membrane was stripped and reprobed 

with cellular IRF3 antibody for comparison (lower panel). Representative results of two 

experiments are shown. (B) Immunoprecipitation (IP) of LANA1 from PEL cell lines. LANA1 

was immunoprecipitated with mouse monoclonal antibody (CMA-810) and detected with rat 

monoclonal antibody (ABI). Both the ~150- to 180-kDa and the ~222- to 234-kDa bands were 

detected by both antibodies and show polymorphic variations among cell lines. The BJAB 

control cell line shows no protein reactivity……………………………………………………….85 

FIGURE 7 - LANA CR2CR3 repeat region inhibits proteosomal processing. (A) The LANA1 

CR2CR3 region was cloned as a fusion protein with destabilized enhanced green fluorescent 

protein (d1EGFP) and expressed in 293 cells. Cycloheximide (CHX) treatment was used to 

prevent de novo protein synthesis, and protein levels were determined by immunoblotting 

(IB) with anti-GFP mouse antibody. (B) GFP fluorescence in 293 cells is markedly higher for 

CR2CR3-d1EGFP expression after 12 h of cycloheximide treatment than for d1EGFP alone. 



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Merged phase-contrast images show similar numbers of cells for both CR2CR3-d1EGFP and 

d1EGFP expression conditions. Representative results of three experiments are shown….86 

FIGURE 8 - Mechanism for CTL immune evasion by the QED central repeat domain of 

LANA1. The LANA1 central repeat domain may inhibit peptide processing and MHC-I 

antigen presentation through two distinct mechanisms: (i) synthesis retardation during initial 

translation from Orf73 mRNA, in which the QED-containing peptide region slows down 

protein translation, thereby reducing misfolded protein turnover; and (ii) degradation 

inhibition, in which mature protein proteosomal processing is inhibited by the QED-containing 

motifs………………………………………………………………………………………………….86 

 



 
Siglas   16 

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Principais siglas utilizadas 

AIDS: Síndrome da imunodeficiência adquirida (Acquired Immunodificiency 

Syndrome) 

CMV: Citomegalovírus (Cytomegalovirus)  

CR: Repetição central (Central Repeat) 

EBNA: Antígeno nuclear do EBV (EBV Nuclear Antigen 1) 

EBV: Vírus de Epstein-Barr (Epstein-Barr Virus) 

FLICE: Enzima associada ao FAS, com domínio de morte-símile, corversora de 

interleucina 1� (FAS-associated death domain-like interleukin-1� converting enzyme) 

FLIP: Proteína semelhante à proteína inibidora de FLICE (FLICE-like inhibitory 

protein) 

GAr: Repetições de glicina e alanina (Glycine-Alanine repeats) 

GPCR: Receptor acoplado a proteína G humana (G-Protein Coupled Receptor) 

GSK3-�: glicogênio-sintetase quinase (Glycogen Synthase Kinase 3-�) 

HAART: Terapia anti-retroviral combinada de alta potência (Highly active 

antiretroviral therapy) 

HCV: vírus da hepatite C (Hepatitis C Virus)  

HIV: Vírus da Imunodeficiência Humana (Human Immunodeficiency Virus) 

HHV-8: Herpesvirus humano tipo 8 (Human Herpesvirus 8) 

HPV: Vírus do papiloma humano (Human papillomavirus) 

HVS: Herpesvírus saimiri (Herpesvirus Saimiri) 

HVS-2: Herpesvírus simples 2 (Herpesvirus Simplex 2) 

IL-6: Interleucina 6 (Interleukin 6) 

vIRF: Fator regulador de interferon viral (viral Interferon Regulatory Factor)  

KSHV: Herpesvirus associado ao sarcoma de Kaposi (Kaposi’s Sarcoma-associated 

Herpesvirus) 



 
Siglas   17 

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LANA: Antígeno nuclear associado à latência (Latency Associated Nuclear Antigen) 

MCD: Doença Multicêntrica de Castleman (Multicentric Castleman Disease) 

MHC: Complexo principal de histocompatibilidade (Major Histocompatibility 

Complex)  

vMIP: Proteínas inflamatórias de macrófagos viral (viral Macrophage Inflamatory 

Protein)  

ORF: Seqüência aberta para leitura (Open Read Frame) 

PBMC: Células mononucleares do sangue periférico (Peripheral Blood Mononuclear 

Cells) 

PCR: Reação em cadeia da polimerase (Polymerase Chain Reation) 

PEL: Linfoma de efusão primária (Primary Effusion Lymphoma) 

RFLP: Análise de polimorfismos de tamanho de fragmentos de restrição (Restriction

Fragment Length Polymorphisms) 

SDS-PAGE: Sodium Dodecyl Sulfate - Polyacrylamide Gel Electrophoresis 

SK: Sarcoma de Kaposi 

SK-AIDS: Sarcoma de Kaposi associado a AIDS 

hTERT: subunidade catalítica da telomerase humana (human Telomerase Reverse 

Transcriptase)

TNF: Fator de necrose tumoral (Tumor Necrosis Factor) 

TNFr: Receptor do fator de necrose tumoral (Tumor Necrosis Factor receptor)  

TR: Repetição terminal (Terminal Repeat) 

UDIs: Usuários de drogas injetáveis

VEGF: Fator para crescimento do endotélio vascular (Vascular Endotelial Growth 

Factor)



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REVISÃO DA 

LITERATURA



 
Revisão da Literatura  19 

�

1. Aspectos gerais do sarcoma de Kaposi 

O sarcoma de Kaposi (SK) é uma doença angioproliferativa que 

freqüentemente se apresenta como lesões cutâneas, podendo envolver também 

cavidade oral, trato respiratório, trato gastrintestinal e nódulos linfáticos (IOACHIM et 

al., 1995, WHELAN & SCADDEN, 2000). Certos aspectos sobre o caráter neoplásico 

do SK ainda são controversos na literatura, e alguns autores sugerem que as lesões 

inicialmente são policlonais e evoluem para um processo clonal (GILL et al., 1998, 

JUDDE et al., 2000, DUPREZ et al., 2007). 

A forma clássica da doença (descrita em 1872 por Moritz Kaposi) é rara e 

acomete predominantemente indivíduos do sexo masculino com mais de 40 anos, 

notadamente os de etnia judaica de regiões do Mediterrâneo e Leste Europeu 

(KAPOSI, 1872). O SK clássico se caracteriza pelo aparecimento de placas ou 

nódulos cutâneos em pequeno número. Apresenta evolução indolente e raramente é 

observado o envolvimento de vísceras e mucosas, que ocorre em até 10% dos 

pacientes (ANTMAN & CHANG, 2000, HENGGE et al., 2002a). 

Além do SK clássico, três outras formas clínico-epidemiológicas dessa 

doença são atualmente reconhecidas: o SK endêmico, o SK iatrogênico, e o SK 

associado à síndrome de imunodeficiência adquirida (Acquired Immunodeficiency 

Syndrome – Aids; SK-Aids). Nas quatro diferentes formas, as lesões do SK evoluem 

de máculas e placas até os tumores propriamente ditos, histologicamente 

constituídos por espaços neovasculares anormais e proliferação de células 

fusiformes com características de diferenciação endotelial (IOACHIM et al., 1995). 

A forma endêmica do SK foi descrita no início dos anos 60, período em 

que se verificava 12,8% de prevalência da doença em regiões da África próximas ao 

deserto do Saara. O SK endêmico é restrito à África Central e pode ser dividido em 



 
Patobiologia do Herpesvírus associado ao Sarcoma de Kaposi/Herpesvírus Humano Tipo-8 20 

�

quatro grupos, de acordo com o curso clínico: 1) lesão cutânea benigna nodular, 

semelhante ao SK clássico, que atinge principalmente indivíduos jovens do sexo 

masculino; 2) doença cutânea agressiva que invade tecidos e ossos, podendo ser 

fatal entre 5 e 7 anos; 3) doença mucocutânea e visceral e 4) linfadenopatia 

fulminante, que acomete crianças jovens (HENGGE et al., 2002a). Sua distribuição 

se sobrepõe a áreas de alta incidência de infecção pelo vírus de Epstein-Barr 

(Epstein-Barr Virus - EBV) (KEMPF & ADAMS, 1996). 

O SK iatrogênico ocorre em pacientes submetidos à imunossupressão 

terapêutica pós-transplante. Em alguns casos, as lesões podem regredir com a 

retirada da imunossupressão (FRIEDMAN-KIEN & SALTZMAN, 1990a, SARID et al., 

2002), fato que indica importante papel da resposta imunitária no desenvolvimento 

do SK. Essa hipótese é reiterada pela elevada freqüência de SK em indivíduos 

infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (Human Immunodeficiency Virus - 

HIV): em indivíduos portadores do HIV, a incidência de SK é 20.000 vezes maior do 

que na população geral, e cerca de 300 vezes maior que em indivíduos com outros 

tipos de imunossupressão (BERAL et al., 1990). O SK-Aids é polimórfico, 

disseminado, com grande agressividade biológica e atinge quase que 

exclusivamente homossexuais e bissexuais masculinos (HENGGE et al., 2002a). 

Indivíduos co-infectados com o HIV-1 e o KSHV/HHV-8 apresentam um aumento de 

60% a cada ano transcorrido de infecção pelo HIV-1 na probabilidade de 

desenvolvimento de SK (JACOBSON et al., 2000). Na década de 1990 o SK foi 

definido pelo dramaturgo Tony Kushner como “O beijo violeta do anjo da morte”, 

devido a sua íntima associação com o desenvolvimento da aids (MCALLISTER & 

MOSES, 2007). 

Após a introdução da terapia antiretroviral combinada de alta potência 

(Highly active antiretroviral therapy - HAART), na década de1990, foi observada uma 



 
Revisão da Literatura  21 

�

redução significativa na incidência de SK-Aids, notadamente em países 

desenvolvidos (LEDERGERBER et al., 1999, International collaboration on HIV and 

cancer, 2000, STEBBING et al., 2003). A despeito dos recentes avanços, o SK 

continua sendo uma das neoplasias malignas mais comumente observada nos 

pacientes portadores do HIV (MOCROFT et al., 2004), além de ser o câncer mais 

relatado em alguns países da África (DEDICOAT & NEWTON, 2003).  

Ao exame histopatológico, o SK é basicamente constituído por células 

endoteliais, células fusiformes e infiltrado inflamatório (KEMPF & ADAMS, 1996) 

(Figura 1). As células fusiformes representam a neoplasia propriamente dita. Assim 

como as células endoteliais, secretam fator de crescimento de endotélio vascular 

(Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF) e são estimuladas pelo mesmo, o que 

contribui para a exuberante angiogênese observada no tumor (BOSHOFF, 1998). 

Lesões mucocutâneas precoces podem ter forma de placas, enquanto a 

doença avançada se caracteriza pela formação de nódulos (FRIEDMAN-KIEN & 

SALTZMAN, 1990b). As lesões aparecem mais freqüentemente em membros 

inferiores (onde podem exibir confluência circunferencial), palmas das mãos e em 

face. A história natural do SK demonstra heterogeneidade de evolução, pois há 

indivíduos que apresentam regressão espontânea e aqueles nos quais ocorre 

progressão fatal da doença (WHELAN & SCADDEN, 2000). 

Em seus estágios iniciais, o SK pode ser clinicamente reconhecido pelo 

aparecimento de máculas eritematosas ou violáceas, cuja histologia revela células 

tumorais dispersas na derme. No estágio de placa observa-se lesão saliente, cujo 

exame microscópico caracteristicamente revela a presença de agrupamentos de 

células neoplásicas confluentes. Freqüentemente, há aumento do grau de 

vascularização e pode ser observado acúmulo de hemossiderina no tumor. O 

estágio nodular pode ser identificado macroscopicamente pelo surgimento de lesão 



 
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Revisão da Literatura  23 

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al., 1994). Atualmente o KSHV, ou herpesvírus humano tipo 8 (Human Herpesvirus 

type 8 - HHV-8), já foi detectado em todas as formas de SK, independente da 

associação com o HIV. 

O KSHV/HHV-8 é um vírus de DNA, cujo material genético é mantido na 

forma epissomal na latência, mas que está linearizado durante a montagem do vírion 

e a replicação viral (JARVILUOMA & OJALA, 2006). Pertence à família 

Herpesviridae, subfamília Gammaherpesvirinae, da qual também fazem parte o vírus 

de Epstein-Barr (Epstein-Barr virus - EBV) e o herpesvírus saimiri (Herpesvirus

Saimiri - HVS). Assim como o HVS, o KSHV/HHV-8 faz parte do gênero 

Rhadnovirus; entretanto, é o primeiro membro conhecido desse gênero que infecta 

humanos (CESARMAN et al., 1996, KIEFF & SHENK, 1998, JENNER & BOSHOFF, 

2002). Os herpesvírus gama são linfotrópicos e promovem o aparecimento de 

células linfóides atípicas com elevada capacidade de proliferação celular. Além 

disso, em indivíduos co-infectados com KSHV/HHV-8 e HIV, sem apresentações 

clínicas de doenças associadas ao KSHV/HHV-8, as células B positivas para o 

KSHV/HHV-8 presentes nos nódulos linfáticos funcionam como reservatório, 

contribuindo para a persistência viral (CAMPBELL et al., 2005). 

O genoma do KSHV/HHV-8 possui tamanho aproximado de 180Kb e 96 

seqüências abertas para leitura (Open Reading Frame - ORF) descritas. Destas, 13 

codificam produtos homólogos a proteínas humanas envolvidas na regulação do 

ciclo celular, transdução de sinais e inibição de apoptose (CESARMAN & 

KNOWLES, 1999, JARVILUOMA & OJALA, 2006). Além do SK, o KSHV/HHV-8 já 

foi identificado em distúrbios linfoproliferativos, incluindo a doença multicêntrica de 

Castleman (Multicentric Castleman Disease - MCD) (SOULIER et al., 1995, 

GESSAIN et al., 1996), linfomas de cavidades corpóreas (Primary Effusion 



 
Patobiologia do Herpesvírus associado ao Sarcoma de Kaposi/Herpesvírus Humano Tipo-8 24 

�

Lymphoma - PEL) e alguns linfomas não-Hodgkin de células B, freqüentemente com 

co-infecção por EBV (CESARMAN et al., 1995). 

Embora o KSHV/HHV-8 seja encontrado em apenas 1-6% das células 

endoteliais em cultura, ensaios in vitro demonstraram que a infecção viral interfere 

significativamente na sobrevida das células, estendendo-a e promovendo o 

crescimento independente de ancoragem (FLORE et al., 1998).  

2.1  Principais produtos do KSHV/HHV-8 

2.1.1 Proteínas de ciclo lítico

Dentre as proteínas líticas do KSHV/HHV-8, a proteína rta (codificada 

pela ORF-50) merece destaque em virtude de sua expressão ser necessária e 

suficiente para ativação do ciclo lítico do KSHV/HHV-8. O ciclo lítico viral é elemento 

importante na patogênese das doenças associadas ao KSHV/HHV-8, pois possibilita 

a produção de partículas virais e sua dispersão para infectação de novas células 

susceptíveis (SUN et al., 1999, STAUDT & DITTMER, 2007). 

A proteína codificada pela ORF-K2, homóloga a interleucina 6 humana 

(IL-6), tem sua expressão restrita a distúrbios linfoproliferativos associados ao 

KSHV/HHV-8, como MDC e PEL (DENG et al., 2002, DENG et al., 2007). A vIL-6 

contribui para a progressão tumoral pelo estímulo à secreção do VEGF, 

proporcionando angiogênese (NICHOLAS et al., 1997, AOKI et al., 1999). A vIL-6 e 

a IL-6 endógena interagem com diferentes receptores celulares; adicionalmente, vIL-

6 não é inibida pelo mecanismo de regulação negativa que regula sua contraparte 

celular. Como resultado, a expressão de vIL-6 gera estímulos positivos para 

proliferação de células KSHV/HHV-8-positivas e células adjacentes não-infectadas 

(CHATTERJEE et al., 2002, MOORE & CHANG, 2003). 



 
Revisão da Literatura  25 

�

Outro importante produto viral é a proteína homóloga ao receptor 

acoplado a proteína G humana (G-Protein Coupled Receptor - GPCR), codificada 

pela ORF-74 (SCHULZ, 1998). vGPCR atua na regulação do ciclo celular, indução 

de angiogênese (assim como a vIL-6, favorece a produção de VEGF) e inflamação 

(MONTANER et al., 2003, CANNON, 2007). Em indivíduos infectados pelo HIV-1, a 

vGPCR pode contribuir para patogenicidade do KSHV/HHV-8 por meio de sua 

interação com a proteína tat do HIV-1, resultando em ativação das vias NF-�B e NF-

AT (GUO et al., 2004).  

O KSHV/HHV-8 é capaz de evadir o sistema imunitário graças à interação 

de proteínas celulares e virais. O fator regulador de interferon viral (viral Interferon 

Regulatory Factor - vIRF), codificado pela ORF-K9; bloqueia atividade de IRF-1 que 

resulta na alteração da transcrição de diversos genes celulares IRF-1-dependentes 

(OFFERMANN, 2007). A proteína codificada pela ORF-45, por sua vez, interage com 

o IRF-7, inibindo a resposta anti-viral do hospedeiro (ZHU et al., 2002, ZHU et al., 

2005). 

O próprio KSHV/HHV-8 contribui para o descontrole do sistema imunitário. 

Produtos codificados pelas ORF-K3 e ORF-K5 aumentam a internalização e 

endocitose de moléculas de classe I do complexo principal de histocompatibilidade 

(Major Histocompatibility Complex – MHC), impedindo o reconhecimento das células 

infectadas, por linfócitos T citotóxicos (COSCOY & GANEM, 2000, ISHIDO et al., 

2000, LORENZO et al., 2001). Além disso, recentemente foi descrito que as 

proteínas virais K3 e K5 inibem a resposta imunitária mediada por citocinas, pois 

promovem a degradação de IFN-� (LI et al., 2007).  

Curiosamente, proteínas do KSHV/HHV-8 homólogas às proteínas 

inflamatórias de macrófagos (viral Macrophage Inflamatory Protein – vMIP) celulares 

atuam em alguns co-receptores utilizados pelo HIV-1. A vMIP-I (codificada na ORF-



 
Patobiologia do Herpesvírus associado ao Sarcoma de Kaposi/Herpesvírus Humano Tipo-8 26 

�

K6 do KSHV/HHV-8) liga-se a CCR5 e inibe a entrada e a replicação das variantes 

CCR-5-dependentes do HIV-1 (MOORE et al., 1996). A vMIP-II (codificada pela 

ORF-K4), por sua vez, dificulta a infecção de linfócitos T CD4
+ pelo HIV-1, ainda que 

de maneira mais eficaz em células que expressam CCR3 em comparação às que 

expressam CXCR4 ou CCR5 (BOSHOFF et al., 1997). Além de favorecer a resposta 

Th2 em detrimento de Th1 (LINDOW et al., 2003). A vMIP-III, codificada pela 

ORFK4.1, possui propriedades agonistas em receptores CCR4, atuando como 

agente quimiotático para linfócitos T do sangue periférico que expressam citocinas 

do perfil Th2, o que potencializa a resposta imunitária humoral em detrimento da 

celular (STINE et al., 2000). 

2.1.2 Proteínas de ciclo latente 

Assim como outros herpesvírus, o KSHV/HHV-8 apresenta infecção 

latente na maioria das células infectadas e os genes expressos durante essa fase 

desempenham funções importantes para a transformação celular (KATANO et al., 

1999). 

A proteína LANA-1 (Latency-associated Nuclear Antigen-1 - LANA-1), 

codificada pela ORF-73, é uma das principais proteínas de latência, juntamente com 

os produtos das ORFs -71 e -72 (RAINBOW et al., 1997, CESARMAN & MESRI, 

2007). A ORF-71 codifica a vFLIP (FLICE-like inhibitory protein), proteína 

semelhante à proteína inibidora de FLICE (FAS-associated death domain-like 

interleukin-1� converting enzyme), i.e., a FLIP celular. Por sua vez, a ciclina viral 

(vCyc), codificada pela ORF-72, é homóloga à ciclina D humana. LANA-1, vFLIP e 

vCyc são transcritas a partir de uma mesma região que produz um RNA mensageiro 

(RNAm) tricistrônico (DITTMER et al., 1998, CESARMAN & MESRI, 2007). Por meio 

de processamento alternativo, dois transcritos são gerados: um com 5,4Kb, que 

codifica LANA, vCyc e vFLIP, e um com 1,7Kb, que codifica apenas vCyc e vFLIP 



 
Revisão da Literatura  27 

�

(DITTMER et al., 1998). O promotor da proteína LANA é bi-direcional e controla a 

expressão dos genes de latência ORF-71, ORF-72 e ORF-73, localizados à 

esquerda do promotor, e os líticos ORF-K14 e ORF-74, à direita do promotor 

(VERMA et al., 2007). 

A primeira atividade atribuída à proteína vFLIP foi a regulação da 

apoptose desencadeada pela família de receptores do fator de necrose tumoral 

(Tumor Necrosis Factor receptor - TNFr) e bloqueio de ativação de caspases 

(SCHULZ, 1998, NEIPEL & FLECKENSTEIN, 1999). Entretanto, mais tarde 

percebeu-se que as principais atividades dessa proteína viral estão relacionadas à 

ativação de NF-�B, pela interação de vFLIP com o complexo I�B quinase, mediada 

por TRAF-2 (GUASPARRI et al., 2006). A ativação de NF-�B por vFLIP ocasiona a 

transcrição de genes celulares anti-apoptóticos dependentes de NF-�B, tais como 

cFLIP, cIAP-1 e cIAP-2 (GUASPARRI et al., 2004), e bloqueia apoptose 

desencadeada por ausência de fatores de crescimento (SUN et al., 2003). 

Assim como as ciclinas endógenas, vCyc atua na regulação do ciclo 

celular, mas possui algumas peculiaridades em relação à sua homóloga celular - a 

ciclina D2. vCyc interage preferencialmente com Cdk-6; adicionalmente, o complexo 

vCyc-Cdk-6 é menos susceptível aos inibidores p16Ink4A e proteínas Cip/Kip. A 

expressão de vCyc induz passagem da fase G1 para S, desregulando a mitose e 

induzindo síntese de DNA. Essas atividades favorecem a proliferação de células 

KSHV/HHV-8-positivas e, conseqüentemente, a propagação viral (VERSCHUREN et 

al., 2004, KOOPAL et al., 2007). 

Pela análise das funções exercidas pelos produtos do KSHV/HHV-8 é 

possível perceber as diferentes estratégias desenvolvidas pelo vírus para modulação 

de diferentes fenômenos, incluindo proliferação celular, apoptose e evasão do 



 
Patobiologia do Herpesvírus associado ao Sarcoma de Kaposi/Herpesvírus Humano Tipo-8 28 

�

sistema imunitário. Produtos do KSHV/HHV-8 não apenas usufruem da maquinaria 

celular, como também regulam proteínas celulares e mimetizam suas funções.  

2.2 LANA-1: proteína multifuncional 

A proteína LANA-1 possui 1.162 aminoácidos e tamanho estimado de 

135kDa (RUSSO et al., 1996, KEDES et al., 1997). Em gel de SDS-PAGE (Sodium 

Dodecyl Sulfate - Polyacrylamide Gel Electrophoresis), entretanto, é encontrada com 

222-234kDa em células BC-1. Essa diferença no tamanho estimado e o verificado 

em linhagens de células infectadas pelo KSHV/HHV-8 provavelmente está 

relacionado à presença de uma região de repetição altamente ácida na seqüência 

de aminoácidos, além de modificações na estrutura primária da proteína (RAINBOW 

et al., 1997). 

A proteína LANA-1 é dividida nas regiões amino-terminal, carboxi-terminal 

e uma região de repetição central (Central Repeat - CR). Esta última é ainda 

composta por 3 sub-regiões: CR1/DED (321-428aa), região de repetição de ácido 

aspártico (D) e ácido glutâmico (E), CR2/QED (430-768aa), região rica em glutamina 

(Q), ácido glutâmico, ácido aspártico, e CR3 (769-937aa), que comporta um domínio 

de zíper de leucina (RUSSO et al., 1996). 

A marcação de LANA-1 pela técnica de imunofluorescência revela sinal 

de aspecto puntiforme e localização nuclear (LENNETTE et al., 1996). Embora 

apenas a região N-terminal apresente um sinal de localização nuclear já identificado, 

em análises de citolocalização das diferentes porções de LANA-1, ambas as regiões 

N- e C-terminais são encontradas no núcleo (VERMA et al., 2007).  

LANA-1 apresenta múltiplas funções e é capaz de interagir com diversas 

proteínas celulares e virais. Sua primeira atividade descrita foi a manutenção do 

epissoma viral (BALLESTAS et al., 1999): LANA-1 possibilita a persistência 



 
Revisão da Literatura  29 

�

epissomal e sua adequada segregação pela interação da região C-terminal da 

proteína com a região de repetição terminal (Terminal Repeat - TR) do KSHV/HHV-8 

(BALLESTAS & KAYE, 2001). Além disso, a região N-terminal de LANA-1 interage 

com as histonas H2A e H2B, o que também contribui para a manutenção do 

epissoma (BARBERA et al., 2006). A região de zíper de leucina é o sítio de ligação 

com a p53, e a interação de LANA-1 com essa proteína supressora tumoral inibe 

sua atividade transcricional, dificultando a expressão de genes relacionados ao 

reparo de DNA e deflagração da apoptose (FRIBORG et al., 1999). Assim, LANA-1 

favorece a sobrevivência da célula infectada pelo KSHV/HHV-8, essencial para a 

disseminação do vírus. 

Os aminoácidos de 5 a 13 da região N-terminal de LANA-1 são 

necessários para associação da proteína com os cromossomos, replicação do DNA 

do KSHV/HHV-8 e persistência epissomal (BARBERA et al., 2004). Por outro lado, a 

porção C-terminal possui destacada importância para homodimerização de LANA-1 

(VERMA et al., 2007). Adicionalmente, a porção C-terminal de LANA-1 se liga à 

proteína Rta do KSHV/HHV-8, de modo a inibir simultaneamente seu próprio 

promotor e a atividade de Rta, conferindo à proteína papel no controle do ciclo lítico 

viral (LAN et al., 2004). 

A via de sinalização Wnt pode ser modulada pela ação de LANA-1, que é 

capaz de interagir com a glicogênio-sintetase quinase (Glycogen Synthase Kinase 3-

� - GSK3-�) de modo a alterar sua distribuição intracelular proporcionando seu 

acúmulo no núcleo. Essa interação ocasiona liberação de �-catenina, que atua 

induzindo a expressão de diferentes genes, incluindo MYC, JUN e CCDN1 

(FUJIMURO & HAYWARD, 2003, FUJIMURO et al., 2005, CESARMAN & MESRI, 

2007). Via interação com o fator de transcrição Sp1, LANA-1 também é capaz de 

transativar o promotor da subunidade catalítica da telomerase humana (human 



 
Patobiologia do Herpesvírus associado ao Sarcoma de Kaposi/Herpesvírus Humano Tipo-8 30 

�

Telomerase Reverse Transcriptase – hTERT) (KNIGHT et al., 2001, VERMA et al., 

2004). Embora a interação de Sp-1 com a região N-terminal seja essencial para 

essa atividade, a região C-terminal da proteína aumenta a atividade transcricional de 

Sp-1 (VERMA et al., 2004). 

Embora a região CR seja pouco estudada, principalmente com relação à 

interação com proteínas, recentemente foi demonstrado que essa região possui 

características similares à CR do antígeno nuclear do EBV (EBV Nuclear Antigen 1 - 

EBNA-1), que possui uma região constituída por repetições de glicina e alanina 

(Glycine-Alanine repeats - GAr). Assim como EBNA-1, LANA-1 é capaz de inibir o 

processamento antigênico in cis e, dessa maneira, contribui para a evasão do 

sistema imunitário (ZALDUMBIDE et al., 2007). 

2.3 Epidemiologia Molecular do KSHV  

2.3.1 Transmissão e Fatores ambientais associados ao KSHV/HHV-8 

A prevalência de infecção pelo KSHV/HHV-8 em indivíduos 

imunocompetentes usualmente não se correlaciona com o risco de desenvolvimento 

do SK. Entretanto, países como Itália, Grécia e Israel apresentam altos índices de 

soroprevalência de KSHV/HHV-8 na população em geral, (WHITBY et al., 1998, 

DAVIDOVICI et al., 2001, SCHULZ et al., 2002) e os maiores índices de incidências 

de SK clássico na Europa são reportados na ilhas italianas da Sardenha e Sicília 

(ISCOVICH et al., 2000).  

Diferentes aspectos da transmissão do KSHV/HHV-8 ainda são debatidos 

na literatura. Na população adulta, há relatos que destacam a importância da via 

sexual (MELBYE et al., 1998, RENWICK et al., 2002, PIERROTTI et al., 2005, 

CATERINO-DE-ARAUJO et al., 2007). A transmissão do KSHV/HHV-8 

predominantemente por via sexual foi sugerida em estudo analisando a associação 



 
Revisão da Literatura  31 

�

de infecção pelo KSHV/HHV-8 e pelo herpesvírus simples 2 (Herpesvirus Simplex 2 - 

HVS-2) entre 784 prisioneiros italianos (SARMATI et al., 2007). Entretanto, também 

é relevante a transmissão pelo compartilhamento de seringas e agulhas no uso de 

drogas injetáveis (ABLASHI et al., 2002, ATKINSON et al., 2003). Adicionalmente, o 

risco de soroconversão para o KSHV/HHV-8 é maior em pacientes receptores de 

sangue soropositivo para o vírus quando comparados com os pacientes que 

receberam sangue soronegativo (HLADIK et al., 2006). É curioso notar que o SK 

raramente ocorre em indivíduos que adquiriram o HIV-1 por via parenteral, como 

usuários de drogas injetáveis (UDIs) e hemofílicos (WEISS, 1999). 

Outros estudos dedicam maior atenção à veiculação do vírus pela saliva 

(LADUCA et al., 1998, COOK et al., 2002). O KSHV/HHV-8 já foi detectado na 

orofaringe de homossexuais masculinos sem HIV (CASPER et al., 2007), nas células 

epiteliais de mucosa oral de indivíduos portadores do HIV (sem relação com 

progressão clínica do SK, estágio da lesão ou sobrevida) (WIDMER et al., 2006) e 

na mucosa bucal e palato de indivíduos que receberam transplante renal (AL-OTAIBI 

et al., 2007). 

A transmissão vertical do KSHV/HHV-8 foi demonstrada por Mantina e 

colaboradores (2001), que encontraram DNA viral em dois neonatos. Contudo, os 

autores enfatizam que não pôde ser determinado se a infecção ocorreu in utero ou 

intrapartum, mas a infecção pós-natal foi descartada devido à impossibilidade de 

detecção do DNA no pós-natal imediato (MANTINA et al., 2001). 

Duas hipóteses são discutidas quanto ao contágio de pacientes 

transplantados, notadamente os que desenvolvem SK iatrogênico: a infecção pelo 

KSHV/HHV-8 pode ser prévia ao transplante, ou o vírus é adquirido a partir do 

enxerto (LUPPI et al., 2000, HENGGE et al., 2002b, a, MARCELIN et al., 2007). No 

primeiro caso documentado de soroconversão, pós-transplante renal, para o 



 
Patobiologia do Herpesvírus associado ao Sarcoma de Kaposi/Herpesvírus Humano Tipo-8 32 

�

KSHV/HHV-8, a paciente desenvolveu MCD e SK em um período de 27 meses após 

a cirurgia (PARRAVICINI et al., 1997). 

A despeito de a prevalência de infecção pelo KSHV/HHV-8 ser igual entre 

indivíduos do sexo masculino e feminino na África, o risco de desenvolver SK é 

maior entre os homens. Essa diferença não pôde ser atribuída a mudanças na 

resposta imunológica, contagem de linfócitos CD4+ ou carga viral do KSHV/HHV-8. 

Por esse motivo, é cogitada a contribuição de fatores ambientais na etiopatogênese 

do SK. (MEDITZ et al., 2007). O solo vulcânico de regiões com alta prevalência do 

SK endêmico contém elevadas quantidades de ferro mineral. Alguns estudos 

referem que, nestas regiões, óxidos de ferro e argila podem penetrar pela pele de 

membros inferiores de trabalhadores do campo através de micro-lesões causadas 

pelo quartzo, também presente no solo. Nesse contexto, a resposta inflamatória 

crônica à agressão dermo-linfática pode contribuir para o desenvolvimento de SK 

(ZIEGLER et al., 2001, SIMONART, 2006). 

Assim, embora os mecanismos ainda não estejam adequadamente 

elucidados, fatores ambientais e sócio-econômicos devem contribuir no 

desenvolvimento do SK. Também o uso de inalantes de nitritos já foi associado com 

maior risco de infecção pelo HIV e pelo KSHV/HHV-8 (BUCHBINDER et al., 2005). 

Por outro lado, é descrito papel inibitório da fumaça de tabaco concentrada na 

infecção do KSHV/HHV-8, supostamente por proporcionar alterações nos níveis de 

citocinas que influenciam a patogênese do SK (FORD et al., 2005). 

Outros estudos sugerem que artrópodes hematófagos podem fomentar a 

transmissão do KSHV/HHV-8, particularmente em comunidades menos favorecidas 

em termos sócio-econômicos. Por outro lado, especula-se que a infecção pode ser 

veiculada pela saliva humana aplicada no local da picada com a finalidade de aliviar 

a irritação (SIMONART, 2006). Outros fatores relacionados com baixas condições 



 
Revisão da Literatura  33 

�

sócio-econômicas referem-se ao uso de água não-encanada: pouca disponibilidade 

de água está intimamente relacionada com baixas condições de higiene, e em 

alguns países da África é trivial o hábito de limpar o rosto de crianças com saliva. 

Nestas regiões, crianças soro-positivas para o KSHV/HHV-8 comumente têm mães 

também soro-positivas (MBULAITEYE et al., 2005). 

2.3.2 Genotipagem do KSHV/HHV-8 

Os genótipos A, B e C do KSHV/HHV-8 foram descritos com base na 

análise de segmentos das ORFs 25/26, e 75 (ZONG et al., 1997). Entretanto, 

Fouchard e colaboradores (2000) demonstraram discrepâncias entre os resultados 

de genotipagem obtidos pela análise das ORFs 26 e 75 (FOUCHARD et al., 2000). 

Em 1999, estudos publicados por Zong e Meng demonstraram o uso da região ORF-

K1 viral para genotipagem do KSHV/HHV-8 (MENG et al., 1999, ZONG et al., 1999). 

A variabilidade na ORF-K1, que codifica uma proteína viral transmembrana, revelou-

se mais adequada para análise filogenética de isolados de KSHV/HHV-8 em 

comparação às ORFs 26 e 75. Adicionalmente, o estudo das regiões hipervariáveis 

VR1 e VR2 da proteína K1 permite a análise da filogenia equivalente àquelas 

obtidas com as seqüências completas da respectiva ORF viral (Figura 2) (MENG et 

al., 1999). 

MENG et al. verificaram que indivíduos norte-americanos (independente 

de infecção pelo HIV e presença do SK) apresentavam dois genótipos do 

KSHV/HHV-8, denominados I (ou A) e II (ou C). Um novo genótipo, denominado III 

(ou D), foi identificado em amostras da Austrália, e o genótipo IV (ou B) e uma 

variante do genótipo I (ou A) (MENG et al., 1999) foram identificados em amostras 

da Uganda. O genótipo D é restrito ao Japão, Austrália, Taiwan, Nova Zelândia e 



 
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Revisão da Literatura  35 

�

para o sul da Ásia, Austrália, Taiwan e Ilhas do Pacífico há 60.000-70.000 anos e o 

terceiro para a Europa e norte da Ásia há 35.000 anos (A e C), com expansão para 

Américas e norte da Europa no fim da era glacial (HAYWARD, 1999). COOK e 

colaboradores (1999) demonstraram que os genótipos de isolados do leste e do 

oeste da África estão filogeneticamente relacionados, mas distantes daqueles 

observados na Europa. Os autores sugerem que a variabilidade da região K1 do 

KSHV/HHV-8 possa ter sido influenciada pela seleção, não apresentando correlação 

com as diferentes doenças associadas ao KSHV/HHV-8, e nem com os locais onde 

há predominância de SK endêmico (COOK et al., 1999). 

Um estudo publicado em 2001 analisou as ORFs-K1 e -K15 do 

KSHV/HHV-8 em isolados obtidos de indivíduos do sul do Texas, local em que 60-

80% da população é hispânica, com ancestrais mexicanos. Os isolados de genótipo 

M estavam presentes em amostras de todos os pacientes com SK clássico, fato que 

poderia sugerir sua existência na população antes do advento da AIDS. Por outro 

lado, todos os casos de SK–Aids apresentavam o genótipo P, dado que demonstra 

sua propagação preferencial durante epidemia de aids (ZHANG et al., 2001).  

A grande variedade genotípica do KSHV/HHV-8 encontrada nas regiões 

endêmicas africanas não está restrita aos adultos. Em crianças com e sem infecção 

pelo HIV, embora o genótipo predominante seja K1-A5 (LACOSTE et al., 2000), 

foram encontrados os genótipos K1-A2, A3, B e C3; K12-B1 ou B2 e K14.1/15 P ou M 

(KASOLO et al., 2007). Elevada diversidade também foi encontrada entre diferentes 

tribos indígenas na região Amazônica do Brasil. Foram encontrados genótipos C na 

tribo Zo’e e E na comunidade Tiriyo. A prevalência de KSHV/HHV-8 foi maior entre 

os ameríndios quando comparados aos indivíduos da área urbana de Belém, PA. O 

genótipo B foi encontrado entre pacientes portadores do HIV da área urbana, fato 



 
Patobiologia do Herpesvírus associado ao Sarcoma de Kaposi/Herpesvírus Humano Tipo-8 36 

�

que pode ser explicado pela ascendência africana da população (ISHAK et al., 

2007). 

Em populações com baixas taxas de miscigenação, como na Rússia, não 

é relatada diversidade de genótipos do KSHV/HHV-8 nas diferentes formas de SK, 

prevalecendo os grupos A e C (KADYROVA et al., 2003). Em amostras provenientes 

de Okinawa (Japão), Kamiyama e colaboradores (2005) relataram que o único caso 

de SK-Aids avaliado apresentava isolado de genótipo A, enquanto o genótipo C foi 

verificado nos isolados de três casos de SK clássico (KAMIYAMA et al., 2004). 

Embora sejam raros os dados sobre a genotipagem do KSHV/HHV-8 em 

casos SK no Brasil, é descrito que os genótipos B e C identificados são similares 

àqueles que circulam na Europa, Estados Unidos e África (CATERINO-DE-ARAUJO, 

1998). Nos 33 indivíduos analisados com SK-Aids da cidade de São Paulo, SP, 

Nascimento e colaboradores (2005) encontraram isolados de genótipos virais dos 

grupos A, B e C nas freqüências de 48%, 21% e 30%,.respectivamente. Segundo os 

autores, a presença dos genótipos A5 e B em indivíduos descendentes de 

caucasianos e de ameríndios indicam que uma linhagem ancestral do KSHV/HHV-8 

foi introduzida na América durante o tráfico de escravos e posteriormente houve sua 

distribuição pela população brasileira (NASCIMENTO et al., 2005). 

 



 
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P. L.; TYRING, S. K.; ORENSTEIN, J. M.; RABKIN, C. S.; SU, I.-J.; POWELL, K. F.; CROXSON, M.; 

FOREMAN, K. E.; NICKOLOFF, B. J.; ALKAN, S. & HAYWARD, G. S. High-Level Variability in the 

ORF-K1 Membrane Protein Gene at the Left End of the Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus 

Genome Defines Four Major Virus Subtypes and Multiple Variants or Clades in Different Human 

Populations. J Virol, v.73, p.4156-4170, 1999. 

 

ZONG, J.; CIUFO, D. M.; VISCIDI, R.; ALAGIOZOGLOU, L.; TYRING, S.; RADY, P.; ORENSTEIN, J.; 

BOTO, W.; KALUMBUJA, H.; ROMANO, N.; MELBYE, M.; KANG, G. H.; BOSHOFF, C. & 

HAYWARD, G. S. Genotypic analysis at multiple loci across Kaposi's sarcoma herpesvirus (KSHV) 

DNA molecules: clustering patterns, novel variants and chimerism. J Clin Virol, v.23, p.119-148, 

2002. 

 

ZONG, J. C.; METROKA, C.; REITZ, M. S.; NICHOLAS, J. & HAYWARD, G. S. Strain variability 

among Kaposi sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus 8) genomes: evidence that a 

large cohort of United States AIDS patients may have been infected by a single common isolate. J 
Virol, v.71, p.2505-2511, 1997. 

 



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�

CAPÍTULO�1:�

KSHV/HHV�8�Genotypes�in�Kaposi’s�
sarcoma�lesions�from�patients�infected�

or�not�by�the�human�
immunodeficiency�virus



�

�

KSHV/HHV-8 Genotypes in Kaposi’s sarcoma lesions from  

patients infected or not by the human immunodeficiency virus* 

* De acordo com as normas da J Gen Virol 

Suzane Ramos da Silva (Ramos da Silva, S.), Ana Paula Ferraz da Silva (Ferraz da 

Silva, A.P.), Maura Moscardi Bacchi (Bacchi M.M.)1, Carlos Eduardo Bacchi (Bacchi 

C.E.)1, Deilson Elgui de Oliveira (Elgui de Oliveira, D.). 

1Consultoria em Patologia, Botucatu, São Paulo, Brazil 

 

Corresponding author: 

Suzane Ramos da Silva 

Faculdade de Medicina de Botucatu 

Departamento de Patologia – Laboratório de Patologia Molecular 

Rubião Júnior s/n - 18618-970 

FAX: +55 14-3815-2348 / Phone: +55 14-3811-6238 

e-mail: suzane.ramos@patologiamolecular.net 

 

Running title: KSHV/HHV-8 Genotypes in Kaposi’s sarcoma lesions 

 

Number of words in the Summary: 247 

Number of words in the main text: 3581 

Number of figures and tables: 8 



 
Capítulo 1: KSHV/HHV-8 Genotypes in Kaposi’s sarcoma lesions 52 

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1. Summary 1�

Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus/Human herpesvirus 8 (KSHV/HHV-2�

8) plays a role in the pathogenesis of Kaposi’s sarcoma (KS) and some 3�

lymphoproliferative diseases, mainly in patients infected by the human 4�

immunodeficiency virus (HIV). Worldwide, geographic and ethnic factors impact the 5�

distribution of KSHV/HHV-8 genotypes in human populations. Moreover, it is not 6�

known whether distinct viral genotypes have a predominant association with specific 7�

KSHV/HHV-8-associated diseases. As Brazil has many racially mixed inhabitants, 8�

viral genotypes are expected to be highly diverse in KS specimens in the Brazilian 9�

population. Thus, the present study aimed to retrospectively evaluate the genotype of 10�

KSHV/HHV-8 isolated from KS lesions in patients with or without infection of human 11�

immunodeficiency virus (HIV) from Brazil. KSHV/HHV-8 genotyping was performed 12�

by Polymerase Chain Reaction / Restriction Fragment Length Polymorphisms (PCR-13�

RFLP), as well as DNA sequencing and phylogenetic analysis of viral ORF-K1. Fifty 14�

KS cases were evaluated, 22 (44.0%) from HIV-positive and 14 (28.0%) from HIV-15�

negative patients; the HIV status was not available in the remaining 14 (28.0%) 16�

patients. The mean ages of HIV-positive and HIV-negative patients were, 17�

respectively, 37.9 and 60.5 years. The most frequently detected viral genotypes were 18�

A (25/50; 50.0%) and C (24/50; 48.0%); the B genotype was isolated in one case 19�

only (2.0%). There was a preferential distribution of viral A genotype among HIV-20�

positive patients, whereas C genotype was found mostly in the HIV-negative setting. 21�

This result suggests that distinct viral genotypes may have unique biological 22�

porperties that impact their distribution in KSHV/HHV-8-associated diseases, as 23�

observed in KS.   24�



 
Capítulo 1: KSHV/HHV-8 Genotypes in Kaposi’s sarcoma lesions  53 

�

�

2 Introduction 25�

Kaposi’s sarcoma associated herpesvirus (KSHV), also known as Human 26�

herpesvirus type-8 (HHV-8), is the most recently described human 27�

gammaherpesvirus (Chang et al., 1994). KSHV/HHV-8 is the causal agent of 28�

Kaposi’s sarcoma (KS), an angioproliferative neoplastic disease. It is also associated 29�

with Multicentric Castleman Disease (MCD) (Gessain et al., 1996; Karcher & Alkan, 30�

1995; Soulier et al., 1995) and primary effusion lymphoma (PEL) (Cesarman et al., 31�

1995), notably in patients also harboring the Human immunodeficiency virus (HIV). 32�

Besides the classic KS, the disease can be classified as AIDS-associated KS, 33�

iatrogenic KS or endemic KS according to its clinical and epidemiological features 34�

(Schwartz, 2004). The classic form of KS (described by Moritz Kaposi in 1872) 35�

affects predominantly elderly men from the Mediterranean, mainly Jews of eastern 36�

European descent (Kaposi, 1872). Patients usually present one or a few small and 37�

indolent lesions in lower limbs (Antman & Chang, 2000). Conversely, AIDS-38�

associated KS more frequently affects homosexual and bisexual men and it is 39�

characterized by multiple and fast-growing lesions (Hengge et al., 2002). Iatrogenic 40�

KS is commonly found in patients receiving post-transplant immunosuppressive 41�

therapy, whereas endemic KS affects children and young adults in equatorial Africa 42�

(Friedman-Kien & Saltzman, 1990; Sarid et al., 2002). All KS forms share the same 43�

histological features, and the lesions evolves from patch to tumoral lesions, which are 44�

commonly associated with advanced stages of the disease (Ioachim et al., 1995; 45�

Whelan & Scadden, 2000). 46�

Using several molecular approaches, in the last decade, the KSHV/HHV-8 47�

genome was detected in all types of KS specimens (Curreli et al., 2003; Kuhara et 48�

al., 2008; Lock et al., 1997; Mendez et al., 1998; White & Campbell, 2000). The 49�



 
Capítulo 1: KSHV/HHV-8 Genotypes in Kaposi’s sarcoma lesions 54 

�

analysis of the viral DNA has generated valuable data to clarify the molecular 50�

epidemiology of KSHV/HHV-8 infection and associated diseases (Zong et al., 2007). 51�

After analysis of viral ORFs 25/26 and ORF-75, three distinct forms of the 52�

KSHV/HHV-8 genome were originally described: the so-called viral genotypes A, B 53�

and C (Alagiozoglou et al., 2000; Zong et al., 1997). It was reported that A genotypes 54�

were more commonly isolated from classic KS, whereas B and C were more often 55�

found among African cases of the disease (Hayward & Zong, 2007). Because of the 56�

low variation in nucleotide sequences of viral ORFs -25, -26 and -75, other regions in 57�

the KSHV/HHV-8 genome have been evaluated in order to identify a better target for 58�

genotyping (Fouchard et al., 2000; Meng et al., 1999b; Zong et al., 1999). 59�

Currently, the molecular genotyping of KSHV/HHV-8 is usually based on the 60�

analysis of viral ORF-K1, which encodes a transmembrane glycoprotein that shares 61�

homology with human receptors of the immunoglobulin superfamily. The K1 62�

glycoprotein is composed of three domains: the extracellular, the transmembrane 63�

and the cytoplasmatic domains (Zong et al., 1999). Viral ORF-K1 shows the highest 64�

variability in the nucleotide sequence compared to other regions in the KSHV/HHV-8 65�

genome. A and C genotypes, as defined by viral ORF-K1 analysis, differ by 39 amino 66�

acids (15%), whereas A and B have a variation of 85 amino acids (29%). The K1 67�

extracellular domain is the most variable region in the protein; it consists of two 68�

hypervariable regions, VR1 and VR2, whose analyses provide valuable data for 69�

KSHV/HHV-8 genotyping (Meng et al., 1999b; Zong et al., 1999). 70�

Besides A, B and C genotypes, D genotypes were isolated from South Pacific 71�

inhabitants (Meng et al., 1999b), and E genotypes were isolated from Brazilian 72�

Amerindians in an endemic area of KSHV/HHV-8 infection; remarkably, no cases of 73�

KS were reported in this population (Biggar et al., 2000). Therefore, five major 74�



 
Capítulo 1: KSHV/HHV-8 Genotypes in Kaposi’s sarcoma lesions  55 

�

�

KSHV/HHV-8 genotypes are currently described: A, B, C, D and E. They are 75�

distributed in human populations according to geographic localization and ethnicity: 76�

overall, A and C genotypes are found in Europe, the USA and Asia; B genotypes and 77�

the A5 variant are found in Africa and French Guiana; D is usually found in Taiwan, 78�

Australia and some islands in the South Pacific; finally, E genotypes are isolated from 79�

Brazilian Amerindians (Hayward & Zong, 2007; Meng et al., 1999a). 80�

Among the relevant available information in the literature, there are only a few 81�

studies on the distribution of KSHV/HHV-8 genotypes in Brazil (Biggar et al., 2000; 82�

Caterino-de-Araujo, 1998; Ishak et al., 2007; Nascimento et al., 2005; Zong et al., 83�

2002). European immigration, African slavery and interracial breeding in the Brazilian 84�

territory have given rise of a population with high ethnic diversity. Research on KSHV 85�

genotypes in Brazil is of special importance, and may provide crucial information for 86�

a better understanding of the dynamics of KSHV/HHV-8 distribution in humans. On 87�

the other hand, it is unknown whether different KSHV/HHV-8 genotypes have distinct 88�

biological properties that could influence the development and evolution of 89�

KSHV/HHV-8-associated diseases. Therefore, the present study aimed to 90�

retrospectively assess the frequency of KSHV/HHV-8 genotypes in KS specimens 91�

from HIV-positive and HIV-negative patients, as well as to evaluate the genotype 92�

distribution with the data available for the KS cases studied.   93�



 
Capítulo 1: KSHV/HHV-8 Genot