UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” FACULDADE DE MEDICINA Fernanda Lofiego Renosto Análise de concordância entre Entero- tomografia, exames Endoscópicos e a Cirurgia na Doença de Crohn Tese apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Campus de Botucatu, para obtenção do título de Doutora em Fisiopatologia em Clínica Médica. Orientadora: Profa. Dra Ligia Yukie Sassaki Coorientador: Prof. Dr. Rogério Saad-Hossne Botucatu 2021 Fernanda Lofiego Renosto Análise de concordância entre Entero- tomografia, exames Endoscópicos e a Cirurgia na Doença de Crohn Tese apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Campus de Botucatu, para obtenção do título de Doutora em Fisiopatologia em Clínica Médica. Orientadora: Profa. Dra Ligia Yukie Sassaki Coorientador: Prof. Dr.Rogério Saad-Hossne Botucatu 2021 Dedicatória Dedico este trabalho aos meus pais, Silvia e Luiz Roberto, ao meu irmão Fabiano, ao sobrinho Gabriel e meu noivo Alexandre. Foi com a união de todos, que os obstáculos foram ultrapassados, vitórias foram conquistadas e alegrias divididas! Agradecimentos Primeiramente, à Deus e a Nossa Senhora por me guiar e me iluminar em todos os momentos. Aos meus pais, por toda sabedoria, educação, companheirismo, compreensão, conselhos compartilhados para que eu pudesse superar todos os obstáculos. Obrigada por desejarem o melhor para mim e exigirem o melhor de mim! Ao meu noivo, Alexandre Bazzo da Cunha, por ficar ao meu lado em todos os momentos, me fazendo acreditar que conseguiria cumprir com êxito o que me propus a realizar. Estou crescendo por nós! Ao meu irmão, Fabiano Lofiego Renosto, meu sobrinho Gabriel Renosto, e minha cunhada Mayara Renosto, sempre me incentivando e torcendo pelas minhas conquistas. A minha sogra, Valquíria Bazzo da Cunha, meu sogro Silvio da Cunha e minha cunhada Aline Bazzo da Cunha por terem me apoiado e me ajudado em muitos momentos. A família do meu noivo, os “Bazzos”, por sempre estarem presentes na minha vida, me levando alegria, ensinamentos. A minha orientadora, Dra. Ligia Yukie Sassaki, pelas orientações no doutorado, orientações na vida, pela confiança depositada, por compartilhar seus ensinamentos e por me mostrar o quanto podemos ser prestativos ao próximo. Ao coorientador, Dr. Rogério Saad Hossne, por ter me aceitado na pós-graduação e ter sido meu alicerce para chegar ao doutorado. Aos radiologistas Dr. Sergio Ribeiro Marrone, Dr. Guilherme Bertoldi pela paciência, colaboração e sugestões dadas ao trabalho. Às chefes dos setores de Imagem dos hospitais, Cassia Módulo e Dayane Borges, as equipes de Enfermagem, Secretarias e aos Biomédicos, dos setores de Tomografia e Ressonância pelo auxílio na logística da pesquisa e por entender meus atrasos e minha ausência, em alguns momentos. Aos amigos do trabalho, da pós-graduação, da vida, pelo apoio, por aceitar e entender minhas falhas, minhas angústias, pois não é fácil conciliar tudo. À Eloísa pela assessoria e auxílio nas análises estatísticas dos resultados da pesquisa. E finalmente, aos pacientes por me deixar fazer parte das suas histórias de sofrimento e também de superação. Obrigada. Aprendi muito! Sumário Sumário ii Resumo ....................................................................................................................... 1 Abstract ....................................................................................................................... 4 1. Introdução ............................................................................................................. 8 2. Justificativa ......................................................................................................... 11 3. Objetivos ............................................................................................................. 13 4. Metodologia ........................................................................................................ 15 4.1 Aspectos Éticos .......................................................................................... 16 4.2 Desenho do Estudo .................................................................................... 16 4.3 Pacientes .................................................................................................... 16 4.4 Protocolo entero-TC ................................................................................... 17 4.5 Análises das imagens da entero-TC ........................................................... 18 4.6 Classificação e Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI) .............. 19 4.7 Exames Laboratoriais ................................................................................. 19 4.8 Avaliação Endoscópica .............................................................................. 19 4.9 Avaliação Cirurgica ..................................................................................... 19 4.10 Análise Estatistica ...................................................................................... 20 5. Resultados .......................................................................................................... 21 6. Discussão ........................................................................................................... 30 7. Conclusões ......................................................................................................... 36 8. Referências ......................................................................................................... 38 9. Anexos ................................................................................................................ 45 Lista de Abreviações Lista de Abreviações iv CDAI – Crohn’s Disease Activity Index ou Índice de Atividade da Doença de Crohn CEP – Comitê de Ética em Pesquisa DII – Doença Inflamatória Intestinal DC – Doença de Crohn Entero-TC – Enterografia por Tomografia Computadorizada Entero-RM – Enterografia por Ressônancia Magnética Kv – Quilovolt mA – Miliamperagem mAs – Miliamperagem por segundo MIP – Projeção Intensidade Máxima PCR – Proteína C Reativa PEG – Polietilenoglicol RCU – Retocolite Ulcerativa TCLE – Termo Consentimento Livre Esclarecido USG – Ultrassonografia Resumo Resumo 2 Introdução: Doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória crônica, de etiologia multifatorial caracterizada por processo inflamatório persistente ou recidivante no trato gastrointestinal. A doença pode evoluir com complicações como estenoses, abscessos e fístulas que comprometem sobremaneira a qualidade de vida de seus portadores. A enterotomografia (entero-TC) é uma técnica de alta resolução que permite avaliar atividade inflamatória em cada segmento intestinal sem sobreposição de alças além da presença de complicações. Apesar de ser muito utilizada na abordagem do paciente com DC, nem sempre há concordância entre os achados radiológicos, a atividade clínica e os achados cirúrgicos. Portanto, os objetivos do presente estudo é avaliar a concordância entre os achados da entero- TC e a atividade da doença, os achados endoscópicos e cirúrgicos nos pacientes com DC e avaliar associação entre as características clínicas dos pacientes com a presença de complicações e atividade da doença visualizada com a entero-TC. Métodos: Realizado estudo observacional de corte transversal. Foram selecionados pacientes com DC atendidos no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu submetidos a entero-TC para avaliação do processo inflamatório (sinal do pente) ou presença de complicações como estenose, dilatação, abscesso ou fístula. Os critérios radiológicos de avaliação da atividade inflamatória foram divididos em fase aguda e crônica. Fase aguda compreendeu espessamento parietal, realce estratificado da parede, densificação/obliteração de planos adiposos mesentéricos, presença de úlceras, fístulas e coleções e linfonodos mesentéricos. Fase crônica compreendeu realce homogêneo, proliferação adiposa mesentérica, estenoses fixas/dilatação a montante. Foram avaliados a presença de atividade inflamatória e complicações nos exames endoscópicos e na cirurgia dos pacientes que tinham esses dados. Análise Estatística: descritiva, testes de associação (p<0,05) e teste de coeficiente de concordância (Kappa). Resultados: Foram avaliados 105 pacientes, idade média de 41,61 ±15,33 anos e 56 (53,33%) mulheres. Presença de estenose na entero-TC foi associada com uso de infliximabe (p=0,0262), e uso de nenhuma medicação (p=0,0482). Houve associação entre estenose e fase aguda (p=0,0030) e fase crônica (p=0,0004) da doença. A presença do abscesso foi associada com PCR aumentado (p=0,0205), atividade clínica (p<,0001), fase aguda (p=0,0396) e fase crônica da doença (p=0,0398). O sinal do Resumo 3 pente foi associado com albumina alterada (p=0,0323) e fase aguda da doença (p=0,0003). Houve associação entre a presença de fístula e a atividade clínica da doença (p=0,0029), uso do adalimumabe (p= 0,0431), uso de antibiótico (p=0,0122) e fase aguda da doença (p=0,0047). Dilatação foi associada com a fase crônica (p<,0001). Não houve concordância entre a presença de complicações da DC e os exames de entero-TC, endoscopia e colonoscopia e não houve concordância entre os achados da cirurgia e endoscopia com as fases aguda e crônica da entero- TC. Conclusões: Não houve concordância entre os achados da entero-TC e achados endoscópicos e cirúrgicos nos pacientes com DC. Palavras Chaves: Enterotomografia, Doença de Crohn, Doenças Inflamatórias Intestinais Abstract Abstract 5 Introduction: Crohn's disease (CD) is a chronic inflammatory disease of multifactorial etiology characterized by persistent or recurrent inflammatory process in the gastrointestinal tract. The disease can evolve with complications such as susthesis, abscesses and fistulas that compromise the quality of life of its patients. Enterotomography (entero-CT) is a high-resolution technique that allows the evaluation of inflammatory activity in each intestinal segment without overlap of loops beyond the presence of complications. Although it is widely used in the approach of patients with CD, there is always no agreement between radiological findings, clinical activity and surgical findings. Therefore, the objectives of the present study is to evaluate the agreement between the findings of entero-CT and the activity of the disease, the endoscopic and surgical findings in patients with CD and to evaluate the association between the clinical characteristics of patients with the presence of complications and disease activity visualized with entero-CT. Methods: Cross-sectional observational study was conducted. Patients with CD treated at the Hospital das Clínicas of the Botucatu Medical School submitted to CT enterotous were selected for evaluation of the inflammatory process (comb sign) or presence of complications such as sthesis, dilation, abscess or fistula. The radiological criteria for evaluating inflammatory activity were divided into acute and chronic phanse. Acute phase comprised parietal thickening, stratified wall enhancement, densification/obliteration of mesenteric adipose planes, presence of ulcers, fistulas and collections and mesenteric lymph nodes. Chronic phase comprised homogeneous enhancement, mesenteric adipose proliferation, fixed suthesis/upstream dilation. The presence of inflammatory activity and complications in endoscopic examinations and surgery of patients with these data were evaluated. Statistical analysis: descriptive, association tests (p<0.05) and coefficient of agreement test (Kappa). Results: We evaluated 105 patients, mean age of 41.61 ±15.33 years and 56 (53.33%) women. Presence of ct enterosis snose was associated with the use of infliximab (p=0.0262), and use of no medication (p=0.0482). There was an association between sthesis and acute phase (p=0.0030) and chronic phase (p=0.0004) of the disease. The presence of abscess was associated with increased CRP (p=0.0205), clinical activity (p<.0001), acute phase (p=0.0396) and chronic phase of the disease (p=0.0398). The comb sign was Abstract 6 associated with altered albumin (p=0.0323) and acute phase of the disease (p=0.0003). There was an association between the presence of fistula and the clinical activity of the disease (p=0.0029), use of adalimumab (p= 0.0431), use of antibiotics (p=0.0122) and acute phase of the disease (p=0.0047). Dilation was associated with the chronic phase (p<.0001). There was no agreement between the presence of COMPLICATIONS of CD and ct entero-ct, endoscopy and colonoscopy scans, and there was no agreement between the findings of surgery and endoscopy with the acute and chronic phases of CT entero. Conclusions: There was no agreement between the findings of ct entero and endoscopic and surgical findings in patients with CD. Key Words: Enterotomography, Crohn's Disease, Inflammatory Bowel Diseases 1. Introdução 1. Introdução 8 A Doença Inflamatória Intestinal (DII) é um termo amplo, empregado para designar a Doença de Crohn (DC) e a Retocolite Ulcerativa (RCUI). A DII é, particularmente, desafiadora pelo aumento progressivo da sua prevalência e incidência, por ser de causa não totalmente esclarecida, pela sintomatologia variada, pela complexidade de tratamento que podem incluir o uso de imunossupressores e terapia biológica, por sua morbidade-mortalidade e comprometimento da qualidade de vida de seus portadores (CARDOZO & SOBRADO, 2015). Atualmente, observamos maior incidência de DII em países industrializados (FARROKHYAR & SWARBRICK, 2001), entretanto, países em desenvolvimento, como o Brasil, vêm apresentando aumento significativo na incidência (SOUZA & TRONCON & RODRIGUES & VIANA & ONOFRE & MONTEIRO, 2002; VICTORIA & SASSAKI & NUNES, 2009; OLIVEIRA & EMERICK & SOARESET, 2010; KAPLAN & NG, 2017). Há poucos dados epidemiológicos na América do Sul (KLEINYBING-JUNIOR & PINHO & FERREIRA & BACHTOLD & MERKI, 2011). No Brasil, dados do Governo Federal mostram que a região Norte é a que apresenta o menor número de internações relacionadas à DII (1,6/100.000 habitantes/ano), seguida pelas regiões Nordeste (2,17/100.000 habitantes/ano) e Sudeste (2,42/100.000 habitantes/ano) (CARDOZO & SOBRADO, 2015). Estudo de Gasparine et al. (2021) mostrou que no estado de São Paulo houve estabilidade nas taxas de incidência de DII e aumento nas taxas de prevalência entre 2012 a 2015. A DC é uma doença inflamatória crônica que pode acometer qualquer segmento do trato gastrointestinal (SARLO & BARRETO & DOMINGUES, 2008). Foi descrita pela primeira vez em 1932 por Crohn e cols., que descreveram em sua publicação que a doença afetava, principalmente, adultos jovens na região do íleo- terminal, apresentando quadros de inflamação crônica ou subaguda, com úlceras, fistulas e estenoses (CROHN & GINZBURG & OPPENHEIMER, 1932). A DC é mais prevalente na segunda e terceira décadas de vida, tendo um segundo pico a partir dos 55 anos e atinge mais a população feminina (SOUZA & BELASCO & AGUIAR- NASCIMENTO, 2008). Pode ser classificada de acordo com a localização da doença (íleoterminal, íleocolônica, colônica, TGI superior) e pelo padrão de comportamento da doença (inflamatório; estenosante ou penetrante) (BEST & BECKTEL & SINGLETON & KERN, 1976). Os sintomas mais comuns são dor 1. Introdução 9 abdominal, perda de peso e diarreia crônica. As complicações que podem acompanhar a doença são a formação de fístulas, abscessos, estenoses, úlceras, perfurações e desnutrição (HABR-GAMA & CERSKI & MOREIRA & CASERTA & OLIVEIRA-JUNIOR & ARAUJO, 2011). A etiologia da doença é desconhecida, entretanto sabe-se que fatores genéticos e ambientais influenciam no aparecimento da doença, gerando uma resposta imunológica exacerbada e não controlada no trato gastrointestinal (LASHNER & LOFTUS, 2006). A confirmação da doença se dá pela concordância entre as manifestações clínicas com os achados dos exames laboratoriais, histológicos, endoscópicos e radiológicos (DAMIAO & SIPAHI, 2004). O tratamento medicamentoso tem como objetivo diminuir os sintomas clínicos na fase aguda, promover a remissão clínica sustentada e a cicatrização da mucosa intestinal, além da restauração da qualidade de vida do paciente. As principais drogas que podem ser utilizadas são: corticoides, antibióticos, imunossupressores e terapia biológica. Quando os pacientes são refratários ao tratamento medicamentoso, muitas vezes o tratamento cirúrgico torna-se necessário, assim como nos quadros de perfuração intestinal aguda, obstrução intestinal e na presença de complicações como estenoses, fístulas e abscessos (CATAPANI, 2009). O uso dos exames de imagem tanto no diagnóstico da doença, como na avaliação de complicações ou na avaliação da resposta ao tratamento tem se tornado cada vez mais frequente. Os exames radiológicos mais utilizados no manejo dos pacientes são o raio X simples de abdômen no quadro agudo, os exames contrastados do intestino, como o trânsito intestinal para avaliação de estenoses e fístulas do intestino delgado, e a tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética nuclear (RM) (HARA & LEIGHTON & SHARMA & HEIGH & FLEISCHER, 2005). A TC e a RM são utilizadas para avaliação de atividade inflamatória, principalmente no intestino delgado, ou presença de complicações da doença. Exames de imagem também são solicitados para melhor estadiamento e planejamento pré-operatório, permitindo avaliar segmentos a serem possivelmente retirados durante a cirurgia. Além disso, esses exames indicam a extensão da doença e a gravidade das lesões. Com os avanços das TC multidetectores, os exames atualmente são adquiridos mais rapidamente, com cortes mais finos, como maior disponibilidade 1. Introdução 10 de contrastes por via oral, que são de extrema importância para obtenção da distensão intestinal, e consequentemente, melhor visibilização. O polietilenoglicol é seguro, palatável e promove, na maioria das vezes, uma boa distensão e preenchimento das alças, facilitando a análise das complicações ocasionadas pela DC. Essa técnica passou a ser muito utilizada e ficou conhecida por enterografia por tomografia computadorizada (entero-TC) (D’IPPOLITO & BRAGA & RESENDE & BRETAS & NUNES & ROSAS, et al. 2012). A entero-TC permite avaliar cada segmento intestinal sem sobreposição de alças, assim como o grau de espessamento parietal, as características do mesentério e da gordura perientérica. Da mesma forma, consegue identificar trajetos fistulosos, abscessos, dilatações, estenoses e, sobretudo, avaliar a atividade da DC, sendo esta última uma das principais indicações desse exame (LOW & FRANCIS & POLITOSHE & BENNET, 2000; HARA & SWARTZ, 2009). Apesar da tecnologia, nem sempre há concordância entre os achados radiológicos, atividade clínica e achados cirúrgicos. Há uma baixa concordância entre os escores clínicos de atividade da doença, os achados endoscópicos e radiológicos do paciente. Estudos de Rutgeerts et al (2001) e Colombel et al (2010), demonstraram que 18% dos pacientes com atividade inflamatória discreta a moderada, de acordo com o índice Crohn’s Disease Activity Index (CDAI), não apresentavam nenhuma lesão no exame endoscópico. Além disso, cerca de 47% dos pacientes que apresentavam CDAI abaixo de 150, ou seja, compatível com remissão clínica da doença, apresentavam lesões ulceradas na endoscopia (PEYRIN-BIROULET & REINISH & 2014). A abordagem cirúrgica para pacientes com DC deve combinar dois objetivos distintos: a resolução dos sintomas e a preservação do intestino em vista de recorrências futuras. Consequentemente, tanto uma avaliação precisa da extensão da DC quanto um planejamento cirúrgico preciso são fundamentais. Logo, é necessário um exame de imagem pré-operatório para direcioná-la. Avaliação pós- operatória intestinal da anastomose pela TC, também é descrita e com bons resultados (CHOI, et al. 2017). Estudo de Lowe et al, publicado em 2020, defende que a realização da entero-TC via pronto socorro pode conduzir a desfecho clínico ou cirúrgico melhor. Embora use a radiação ionizante, é um exame de fácil acesso, e exige pouco tempo de preparo e realização do exame (CANTARELLI, et al. 2020). 2. Justificativa 2. Justificativa 12 Mais de 70% dos pacientes com DC será submetido a algum procedimento cirúrgico ao longo da sua vida. Atualmente as metas do tratamento da doença são a remissão clínica livre de corticoides, a normalização dos exames laboratoriais inflamatórios, a promoção da cicatrização de mucosa, a remissão histológica e a remissão radiológica da doença. Até o momento, os métodos mais utilizados na estratificação da atividade da doença, como a colonoscopia e escores clínicos, são pouco concordantes. Portanto, faz-se necessário avaliar o emprego de novas tecnologias, como a entero-TC, para melhor estratificação e tratamento da doença e suas complicações. 3. Objetivos 3. Objetivos 14 • Avaliar a concordância entre os achados da entero-TC e a presença da atividade da doença, achados endoscópicos e cirúrgicos nos pacientes com doença de Crohn • Avaliar a associação entre as características clínicas dos pacientes com a presença de complicações e atividade da doença visualizadas com a entero-TC 4. Metodologia 4. Metodologia 16 4.1 Aspectos Éticos Este estudo foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) no Hospital das Clínicas da Faculdade de medicina de Botucatu, com número 98476718.1.0000.5411. Todos os pacientes foram esclarecidos sobre o estudo: objetivo, procedimento, benefícios, riscos e foram incluídos após assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Anexo A). 4.2 Desenho do estudo Foi desenvolvido um estudo observacional de corte transversal. 4.3 Pacientes Foram selecionados pacientes com DC atendidos no Ambulatório de Doenças Inflamatórias Intestinais do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu. Os pacientes com indicação de entero-TC foram convidados a participar do estudo. Figura 1. Fluxograma de recrutamento de pacientes 4.3.1 Critérios de inclusão  Pacientes com DC confirmada por exames clínicos, endoscópicos e histológicos com indicação de entero-TC As indicações de realização da entero-TC foram avaliação da atividade da doença no intestino delgado ou avaliação da presença de estenose, dilatação ou PACIENTES RECRUTADOS N=156 MUDANÇA NO DIAGNÓSTICO DA DOENÇA N= 38 NÃO INGESTÃO ORAL DO PREPARO N = 7 PACIENTES PARTICIPANTES N = 105 IMPOSSIBILIDADE DE INJETAR CONTRASTE EV N= 6 4. Metodologia 17 fístulas no intestino delgado, ou avaliação da presença de atividade inflamatória como exame de controle de tratamento ou controle no seguimento pós-operatório dos pacientes. 4.3. 2 Critérios de exclusão  Pacientes com impossibilidade de ingestão oral do preparo  Creatinina sérica acima de 1,5mg/dL e/ou insuficiência renal crônica  Gestantes ou pacientes com suspeita de gravidez  Pacientes menores de 18 anos  Pacientes alérgicos ao contraste iônico e/ou ao polietilenoglicol  Peso corporal acima de 200kg (limite de peso determinado pelo fabricante do tomógrafo) 4.4 Protocolo da entero-TC O preparo para o exame foi realizado com polietilenoglicol 80g diluído em 1000mL de água. O volume total foi ingerido em 4 porções de 250mL a cada 15 minutos. Após a ingestão, os pacientes foram encaminhados à sala da Tomografia e receberam 1 ampola de butilbrometo de escopolamina diluída com cloreto de sódio 0,9% e administrado em acesso venoso periférico, objetivando a diminuição dos movimentos peristálticos. Após 60 minutos, iniciou-se a entero-TC. Os exames foram realizados em um Tomógrafo Multidetector 16 canais, Activion Toshiba®. Foram obtidas as imagens com contraste iodado não iônico, 2,0mL/kg de peso corporal e no máximo 150mL de contraste, injetado com o auxílio da bomba de injetora com fluxo de 3,0mL/s. A aquisição das imagens ocorreu em 60 segundos após a injeção do contraste, iniciando os cortes acima do diafragma e terminando na sínfise púbica. Utilizou-se os seguintes parâmetros: mA modulado 10-300, 120 Kvp, volume 2,0mm x 1,0mm, rot time 0,75, plano axial com espessura 5,0mm x 5,0mm. Após a aquisição das imagens os volumes obtidos com cortes finos de espessura 2,0mm x 1,0mm, foram reconstruídos em coronal e sagital MIP (Projeção de intensidade máxima), com espessura de 5mm e intervalo 4. Metodologia 18 de 3mm. As imagens foram transferidas para o prontuário de cada paciente (RENOSTO et al., 2021 & REBELO et al. 2011). 4.5 Análises das imagens da entero-TC A análise da imagem foi realizada por radiologista de acordo com o Anexo B. Os seguintes parâmetros foram analisados: a) Preenchimento adequado dos segmentos intestinais (jejuno, íleo, cólon ascendente, cólon transverso, cólon descendente e retossigmóide); b) Número de segmentos preenchidos (1-6); c) Distensão luminal do intestino (adequada vs inadequada) (MACARI & MEGIBOW & BALTHAZAR, 2007); d) Espessura da parede do intestino delgado (≤ 4 mm vs >4mm) (FURUKAWA et al., 2004), e) Presença de complicações (fístula, estenose, obstrução intestinal, abscesso e dilatação intestinal). Obstrução intestinal foi considerada quando dilatação da alça > 2,5cm de diâmetro, presença de nível hidroaéreo no seu interior e desproporção em relação ao segmento de alça distal (FARIA & ABREU & CUNHA, 2004). Fístulas foram avaliadas em internas (êntero- entérica, enterovesical, enterovaginal) ou fístulas externas (enterocutânea). Sinal do pente é um sinal de atividade inflamatória e foi definido como presença de ingurgitamento dos vasos retos que penetram perpendicularmente a parede do intestino (WU & TANG & HAO & TANG & MIAO, 2012). A captação do meio de contraste foi classificada em satisfatória ou insatisfatória dependendo do realce dado a parede intestinal, das lesões, estruturas extraintestinais e das inflamações ativas (DEL CAMPO &ARRIBAS & VALBUENA & MATE & MORENO-OTERO, 2001). Os critérios de avaliação da atividade inflamatória foram divididos em fase aguda e crônica. Fase aguda compreendeu os seguintes achados: espessamento parietal acima de 3mm, realce estratificado da parede, densificação/obliteração de planos adiposos mesentéricos, presença de úlceras, fistulas e coleções e linfonodos mesentéricos. Fase crônica compreendeu os seguintes achados: realce homogêneo, proliferação adiposa mesentérica, estenoses fixas/dilatação a montante (KALRA, et al 2014; CHENG, et al 2018). 4. Metodologia 19 4.6 Escala de Montreal e Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI) A atividade da DC é classificada de acordo com o CDAI (“Crohn’s Disease Activity Index”) (BEST & BECKTEL & SINGLETON & KERN, 1976) (Anexo C). Descrito na década de 1970, esse sistema de avaliação de gravidade utiliza oito variáveis objetivas e subjetivas. Em uma escala de pontuação de 0 a 600, é possível classificar os pacientes entre remissão clínica (CDAI < 150), atividade discreta (CDAI 150 - 250 pontos), atividade moderada (CDAI 250 - 350 pontos) e atividade grave (CDAI > 350). É o sistema mais utilizado mundialmente para avaliação da atividade clínica, considerado como padrão-ouro nos ensaios clínicos. A Classificação de Montreal (SILVERBERG & SCHNITZLER & FIDDER & FERRANTE & NOMAN & ARIJS & ASSCHE & HOFFMAN, et al. 2005), avalia a extensão e comportamento da DC, a idade ao diagnóstico, localização e comportamento da doença, sendo atualmente utilizado em todo o mundo e adotado como parâmetro nas pesquisas clínicas e trials (Anexo D). 4.7 Exames Laboratoriais Foi utilizado o resultado do hematócrito para a cálculo do índice de atividade da DC (CDAI), além do valor da Proteína C reativa (PCR) para análise da atividade laboratorial da doença e albumina. Valores de normalidade para PCR foi até 1,0mg/dl e da albumina é 3,5g/dl a 5g/dl. 4.8 Avaliação Endoscópica Avaliamos as possíveis complicações da DC como estenose, fístula, dilatação, abscesso nos laudos. A atividade inflamatória da endoscopia foi classificada pela presença de úlceras. 4.9 Avaliação Cirúrgica Foram avaliados dados como indicação da cirurgia e presença de complicações da DC, como atividade da doença, fístula, abscesso, estenose e dilatação no laudo anatomopatológico da peça cirúrgica e na descrição cirúrgica. 4. Metodologia 20 4.10 Análise Estatística Foi realizada análise descritiva para a caracterização da população por meio do cálculo de média e desvio-padrão ou mediana e quartis para as variáveis quantitativas e frequências e proporções para as variáveis qualitativas. Para estudar as associações entre variáveis categóricas utilizamos os Testes Qui- Quadrado ou Exato de Fischer, quando adequado. Para as variáveis contínuas utilizamos Anova e Modelo Linear Generalizado com Distribuição Gama. Para avaliar a concordância entre os métodos utilizamos o teste de coeficiente de concordância (Kappa). As variáveis analisadas foram: presença de estenose, abscesso ou fístula, além da presença de atividade inflamatória da DC. O nível de significância estatístico adotado foi de p < 0,05. 5. Resultados 5. Resultados 22 Cento e cinco pacientes foram incluídos no estudo. A idade média foi de 41,61 ±15,33 anos e 56 (53,33%) eram mulheres. Cerca de 66 (62,86%) faziam uso de terapia biológica e 76 (27,39%) estavam em remissão clínica ou atividade discreta. A idade ao diagnostico foi 17-40 anos (68,57%), localização ileocolônica (52,38%) e comportamento estenosante (50,48%), conforme dados apresentados na Tabela 1. Tabela 1. Características clínicas dos pacientes. Variáveis DC (n=105) Idade em anos, média (DP) 41,61 ±15,33 Gênero feminino, n (%) 56 (53,33%) CDAI (pontos), média (DP) 196,67 ±119,92 Escala de Montreal Idade ao Diagnóstico, n (%) A1: <16 A2: 17-40 A3:>40 12 (11,43%) 72 (68,57%) 21 (20,00%) Localização da doença, n (%) L1: ileal L2: colônica L3: ileocolônica L4: Trato Gastrointestinal Superior 38 (36,19%) 12 (11,43%) 55 (52,38%) 2 (1,90%) Comportamento da doença, n (%) B1: não estenosante, não penetrante B2: estenosante B3: penetrante 35 (33,33%) 53 (50,48%) 17 (16,19%) Doença Perianal, n (%) 42 (40,00%) Azatioprina, n (%) Prednisona, n (%) Infliximabe, n (%) Adalimumabe, n (%) Ustequinumabe, n (%) Vedolizumabe, n (%) Terapia Biológica, n (%) Antibiótico, n (%) Sem medicação, n (%) 65 (61,90%) 25 (23,81%) 39 (37,14%) 26 (24,76%) 1 (0,95%) 1 (0,95%) 67 (62,86%) 9 (8,57%) 8 (7,62%) PCR alterado, n (%) 58 (58%) Albumina alterada, n (%) 24 (35,29%) Atividade clínica, n (%) Remissão Discreta Moderada Grave 40 (38,10%) 36 (34,29%) 18 (17,14%) 11 (10,48%) Atividade Clínica moderada-grave, n (%) 29 (27,62%) CDAI: Índice de Atividade da Doença de Croh 5. Resultados 23 Analisamos a presença da estenose, abscesso, sinal do pente, fístula e dilatação nos exames da entero-TC, endoscopia, cirurgia, colonoscopia e enteroscopia. Estenose foi identificada em 35,24% dos exames de entero-TC, em 38,30% dos exames de colonoscopia e em 55% dos pacientes submetidos à cirurgia. Abscesso foi mais frequente entre os pacientes submetidos à cirurgia (50%) e foi menos-TC) foi visualizado em 31,43% dos exames de entero-TC e sinais de inflamação foram visualizadas em 60,87% dos exames de colonoscopia e 95% dos espécimes de cirurgia. Fístula foi identificada em 23,81% dos exames de entero-TC, 6,52% das colonoscopias e 55% das cirurgias (Tabela 2). Sinais de atividade aguda foram visualizados em 59,05% dos exames de entero-TC e sinais de atividade crônica em 41,90% dos exames (Tabela 2). Tabela 2. Frequência das complicações nos exames de imagem. Variáveis Enterotomo n= 105 Endoscopia n= 8 Colonoscopia n= 44 Enteroscopia n= 6 Cirurgia n= 20 Estenose 37 (35,24%)  18 (38,30%)  11 (55,00%) Abscesso 7 (6,67%)  1 (2,17%)  10 (50,00%) Sinal de inflamação 33 (31,43%) 1 (12,50%) 28 (60,87%) 3 (60,00%) 19 (95,00%) Fístula 25 (23,81%)  3 (6,52%)  11 (55,00%) Dilatação 25 (23,81%)  3 (6,67%)  3 (15,00%) Fase Aguda/Atividade 62 (59,05%) 1 (12,50%) 35 (74,47%)  20 (100%) Na Tabelas 3 foram avaliadas as características clínicas categóricas e contínuas associadas com a presença de complicações da DC. A presença de estenose na entero-TC associou-se inversamente com os pacientes que fazem tratamento com infliximabe (p=0,0262), e com os pacientes que não faziam uso de nenhuma medicação para tratamento (p=0,0482). Também observamos associações inversas entre estenose e a fase aguda da doença (p=0,0030), ou seja, quem fez uso de infliximabe e está na fase aguda teve menos estenose. Já os pacientes que estavam na fase crônica estavam associados a ter estenose (p=0,0004). 5. Resultados 24 O abscesso foi associada inversamente com o PCR aumentado (p=0,0205), com atividade clínica moderada a grave (p<,0001), com a fase aguda (p=0,0396) e crônica da doença (p=0,0398). O sinal do pente (inflamação) foi associado com albumina alterada (p=0,0323), mas foi associada inversamente com a fase aguda da doença (p=0,0003). A fístula esteve menos presente em pacientes em uso de terapia biológica (p=0,0122) e em pacientes que estavam fase aguda da doença (p=0,0047). E mais presente em pacientes em uso de antibiótico (p=0,0005) Dilatação foi menos associada com os pacientes que faziam uso de infliximabe (p=0,0334) e que estavam na fase crônica (p<,0001). Tabela 3. Associação entre variáveis clínicas e presença de estenose, abscesso, sinal do pente, fístula, dilatação pela enterotomografia nos pacientes com doença de Crohn. Estenose Abscesso Sinal do Pente Fístula Dilatação Ausente Presente P Ausente Presente P Ausente Presente P Ausente Presente P Ausente Presente P Idade (anos) 43,24 (16,72) 40,72 (14,57) 0,3272 33,86 (8,86) 42,16 (15,57) 0,1536 40,47 (15,61) 44,09 (14,63) 0,6970 39,23 (14,34) 49,24 (16,18) 0,4216 40,50 (14,85) 45,16 (16,59) 0,4597 Gênero Feminino 34 (60,71%) 22 (39,29%) 0,3533 51 (91,07%) 5 (8,93%) 0,4447 36 (64,29%) 20 (35,71%) 0,3119 42 (75%) 14 (25%) 0,7595 44 (78,57%) 12 (21,43%) 0,5403 Atividade Clínica Remissão 23 (57,50%) 17 (42,50%) 0,4421 40 (100%) 0 (0%) <,0001 31 (77,50%) 9 (22,50%) 0,2115 32 (80%) 8 (20%) 0,0029 25 (62,50%) 15 (37,50%) Discreta 27 (75,00%) 9 (25,00%) 36 (100%) 0 (0%) 20 55,56%) 16 (44,44%) 32 (88,89%) 4 (11,11%) 29 (80,56%) 7 (19,44%) 0,0595 Moderada 11 (61,11%) 7 (38,89%) 15 (83,33%) 3 (16,67%) 13 (72,22%) 5 (27,78%) 12 (66,67%) 6 (33,33%) 16 (88,89%) 2 (11,11%) Grave 7 (63,64%) 4 (36,36%) 7 (63,64%) 4 (36,36%) 8 (72,73%) 3 (27,27%) 4 (36,36%) 7 (63,64%) 10 (90,91%) 1 (9,09%) CDAI (pontos) 177,36 (121,25) 207,17 (118,77) 0,8648 365,03 (46,38) 184,64 (114,43) 0,0288 193,81 (124,59) 202,90 (110,64) 0,4629 181,81 (111,98) 243,95 (134,11) 0,2377 217,19 (121,32) 130,99 (89,29) 0,0917 Escala de Montreal A1 7 (58,33%) 5 (41,67%) 10 (83,33%) 2 (16,67%) 9 (75%) 3 (25%) 0,4331 10 (83,33%) 2 (16,67%) 0,0709 9 (75%) 3 (25%) A2 49 (68,06%) 23 (31,94%) 0,5788 67 (93,06%) 5 (6,94%) 0,1793 51 (70,83%) 21 (29,17%) 58 (80,56%) 14 (19,44%) 59 (81,94%) 13(18,06%) 0,0632 A3 12 (57,14%) 9 (42,86%) 21 (100%) 0 (0%) 12 (57,14%) 9 (42,86%) 12 (57,14%) 9 (42,86%) 12 (57,14%) 9 (42,86%) L1 20 (52,63%) 18 (47,37%) 37 (97,37%) 1 (2,63%) 27 (71,05%) 11 (28,95%) 33 (86,84%) 5 (13,16%) 24 (63,16%) 14 (36,84%) L2 9 (75,00%) 3 (25,00%) 0,1414 12 (100%) 0 (0%) 0,1789 6 (50%) 6 (50%) 0,3382 10 (83,33%) 2 (16,67%) 0,0771 10 (83,33%) 2 (16,67%) 0,0615 L3 39 (70,91%) 16 (29,09%) 49 (89,09%) 6 (10,91%) 39 (70,91%) 16 (29,09%) 37 (67,27%) 18 (32,73%) 46 (83,64%) 9 (16,36%) L4 0 (0%) 2 (100%) 0,1220 2 (100%) 0 (0%) 1,000 1 (50%) 1 (50%) 0,5319 2 (100%) 0 (0%) 1,000 2 (100%) 0 (0%) 1,000 B1 27 (77,14%) 8 (22,86%) 32 (91,43%) 3 (8,57%) 22 (62,86%) 13 (37,14%) 25 (71,43%) 10 (28,57%) 30 (85,71%) 5 (14,29%) B2 33 (62,26%) 20 (37,74%) 0,0893 50 (94,34%) 3 (5,66%) 0,8576 37 (69,81%) 16 (30,19%) 0,5885 44 (83,02%) 9 (16,98%) 0,2192 40 (75,47%) 13 (24,53%) 0,1007 B3 8 (47,06%) 9 (52,94%) 16 (94,12%) 1 (5,88%) 13 (76,47%) 4 (23,53%) 11 (64,71%) 6 (35,29%) 10 (58,82%) 7 (41,18%) Doença perianal 25 (59,21%) 17 (40,48%) 0,3589 39 (92,86%) 3 (7,14%) 1,000 30 (71,43%) 12 (28,57%) 0,6066 32 (76,19%) 10 (23,81%) 1,000 30 (71,43%) 12 (28,57%) 0,3496 Azatioprina 42 (64,62%) 23 (35,68%) 0,9680 61 (93,85%) 4 (6,15%) 1,0 46 (70,77%) 19 (29,23%) 0,6655 52 (80%) 13 (20%) 0,2501 48 (73,85%) 17 (26,15%) 0,4722 Prednisona 17 (68,00%) 8 (32,00%) 0,6978 24 (96,00%) 1 (4,00%) 1,0 16 (64%) 9 (36%) 0,5727 18 (72%) 7 (28%) 0,5730 19 (76%) 6 (24%) 1,000 Infliximabe 20 (51,28%) 19 (48,72%) 0,0262 38 (97,44%) 1 (2,56%) 0,2543 24 (61,54%) 15 (38,46%) 0,2327 30 (76,92%) 9 (23,08%) 0,8922 25 (64,10%) 14 (35,90%) 0,0334 Adalimumabe 16 (61,54%) 10 (38,46%) 0,6916 22 (84,62%) 4 (15,38%) 0,0617 20 (76,92%) 6 (23,08%) 0,2903 16 (61,54%) 10 (38,46%) 0,0431 20 (76,92%) 6 (23,08%) 0,9195 Ustequinumabe 1 (100%) 0 (0%) 1,000 1 (100%) 0 (0%) 1,0 1 (100%) 0 (0%) 1,000 0 (0%) 1 (100%) 0,2381 1 (100%) 0 (0%) 1,000 Vedo 1 (100%) 0 (0%) 1,000 1 (100%) 0 (0%) 1,0 0 (0%) 1 (100%) 1,000 0 (0%) 1 (100%) 0,2381 0 (0%) 1 (100%) 0,08 Terapia Biológica 38 (57,58%) 28 (42,42%) 0,449 61 (92,42%) 5 (7,58%) 1,0 44 (66,67%) 22 (33,33%) 0,5844 45 (68,18%) 21 (31,82%) 0,0122 47 (71,21%) 19 (28,79%) 0,1564 Antibiótico 4 (44,44%) 5 (55,56%) 0,2730 7 (77,78%) 2 (22,22%) 0,1098 4 (44,44%) 5 (55,56%) 0,1355 2 (22,22%) 7 (77,78%) 0,0005 7 (77,78%) 2 (22,22%) 0,3171 Sem medicação 8 (100%) 0 (0%) 0,0482 8 (100%) 0 (0%) 1,000 8 (100%) 0 (0%) 0,0542 8 (100%) 0 (0%) 0,1935 8 (100%) 0 (0%) 0,1935 PCR (mg/dl) 6,68 (8,97) 5,02 (9,08) 0,2225 18,53 (13,44) 4,65 (7,90) <,0001 5,85 (9,22) 5,12 (8,74) 0,7160 4,34 (7,07) 9,67 (12,88) 0,0025 6,22 (9,95) 3,62 (4,44) 0,1608 PCR aumentado 33 (56,90%) 25 (43,10%) 0,0820 51 (87,93%) 7 (12,07%) 0,0205 38 (65,52%) 20 (34,48%) 0,6646 41 (70,69%) 17 (29,31%) 0,1140 44 (75,86%) 14 (24,14%) 0,7507 Albumina (mg/dl) 3,52 (0,69) 3,86 (0,70) 0,9636 3,35 (0,92) 3,76 (0,71) 0,4007 3,94 (0,54) 3,39 (0,85) 0,0111 3,81 (0,67) 3,46 (0,84) 0,2791 3,78 (0,74) 3,65 (0,62) 0,4086 Albumina alterada 14 (58,33%) 10 (41,67%) 0,3127 23 (95,83%) 1 (4,17%) 1,000 11 (45,83%) 13 (54,17%) 0,0323 18 (75%) 6 (13,64%) 0,2401 17 (70,83%) 7 (29,17%) 0,5579 Fase aguda 33 (53,23%) 29 (46,77%) 0,0030 55 (88,71%) 7 (11,29%) 0,0396 34 (54,84%) 28 (45,16%) 0,0003 41 (66,13%) 21 (33,87%) 0,0047 45 (72,58%) 17 (27,42%) 0,2970 Espessamento parietal 33 (54,10%) 28 (45,90%) 0,0071 54 (88,52%) 7 (11,48%) 0,0398 34 (55,74%) 27 (44,26%) 0,0012 40 (65,57%) 21 (34,43%) 0,0026 44 (72,13%) 17 (27,87%) 0,2502 Realce estratificado 30 (55,56%) 24 (44,44%) 0,0422 48 (88,89%) 6 (11,11%) 0,1135 28 (51,85%) 26 (48,15%) 0,0001 36 (66,67%) 18 (33,33%) 0,0184 39 (72,22%) 15 (27,78%) 0,3259 Densificação adiposa 20 (46,51%) 23 (53,49%) 0,0011 36 (83,72%) 7 (16,28%) 0,0014 24 (55,81%) 19 (44,19%) 0,0190 29 (67,44%) 14 (32,56%) 0,0796 32 (74,42%) 11 (25,58%) 0,8168 Ulcerações fistulas 9 (39,13%) 14 (60,87%) 0,0036 17 (73,91%) 6 (26,09%) 0,0004 13 (56,52%) 10 (43,48%) 0,2045 3 (13,04%) 20 (86,96%) <,0001 14 (60,87%) 9 (39,13%) 0,0509 Linfonodomegalia 6 (46,15%) 7 (53,85%) 0,1335 13 (100%) 0 (0%) 0,5927 3 (23,08%) 10 (76,92%) 0,0004 10 (76,92%) 3 (23,08%) 1,000 8 (61,54%) 5 (38,46%) 0,1851 Fase crônica 20 (45,45%) 24 (54,55%) 0,0004 44 (100%) 0 (0%) 0,0398 27 (61,36%) 17 (38,64%) 0,1766 34 (77,27%) 10 (22,73%) 0,8250 22 (50%) 22 (50%) <,0001 Realce homogeneo 14 (51,85%) 13 (48,15%) 0,1033 27 (100%) 0 (0%) 0,1864 18 (66,67%) 9 (33,33%) 0,8046 23 (85,19%) 4 (14,81%) 0,2952 16 (59,26%) 11 (40,74%) 0,0335 Proliferação adiposa 6 (54,55%) 5 (45,45%) 0,4535 11 (100%) 0 (0%) 1,000 7 (63,64%) 4 (36,36%) 0,7379 8 (72,73%) 3 (27,27%) 0,7208 8 (72,73%) 3 (27,27%) 0,7208 Estenoses fixas 3 (13,64%) 19 (86,36%) <,0001 22 (100%) 0 (0%) 0,3405 14 (63,64%) 8 (36,36%) 0,5749 15 (68,18%) 7 (31,82%) 0,3212 1 (4,55%) 21 (95,45%) <,0001 CDAI: Indice de Atividade da Doença de Crohn, PCR: Proteína C reativa 5. Resultados 26 Na Tabela 4 foram avaliadas as características clínicas associadas com a fase aguda ou crônica da doença de Crohn. Os pacientes que estão na fase aguda estão associados com o uso do adalimumabe (p=0,0326), uso de antiobiótico (p=0,0099), com a albumina (p=0,0392). Pacientes que não faziam uso de medicação (p=0,0005) não estavam em fase aguda. Já os pacientes que estavam na fase crônica estão associados com a localização da doença (p=0,0038), sendo menos evidente na localização ileal. 5. Resultados 27 Tabela 4. Associação entre variáveis clínicas e presença da fase aguda e crônica pela enterotomografia nos pacientes com doença de Crohn. Fase Aguda Fase crônica Ausente Presente P Ausente Presente P Idade (anos) 41,03 (16,11) 42,44 (14,28) 0,4108 46,71 (14,91) 38,15 (14,80) 0,9460 Gênero Feminino 22 (39,29%) 34 (60,71%) 0,7104 34 (60,71%) 22 (39,29%) 0,6920 Atividade Clínica Remissão 17 (42,50%) 23 (57,50%) 20 (50%) 20 (50%) Discreta 17 (47,22%) 19 (52,78%) 0,5917 23 (63,89%) 13 (36,11%) 0,6195 Moderada 6 (33,33%) 12 (66,67%) 11 (61,11%) 7 (38,89%) Grave 10 (90,91%) 1 (9,09%) 7 (63,64%) 4 (36,36%) CDAI (pontos) 202,39 (119,73) 188,42 (121,12) 0,9216 170,57 (108,92) 215,50 (124,76) 0,3512 Escala de Montreal A1 2 (16,67%) 10 (83,33%) 10 (83,33%) 2 (16,67%) A2 31 (43,06%) 41 (56,94%) 0,1787 42 (58,33%) 30 (41,67%) 0,0764 A3 10 (47,62%) 11 (52,38%) 9 (42,86%) 12 (57,14%) L1 20 (52,63%) 18 (47,37%) 14 (36,84%) 24 (63,16%) L2 3 (25%) 9 (75%) 0,1433 8 (66,67%) 4 (33,33%) 0,0038 L3 20 (36,36%) 35 (63,64%) 39 (70,91%) 16 (29,09%) L4 0 (0%) 2 (100%) 0,5117 2 (100%) 0 (0%) 0,5084 B1 16 (45,71%) 19 (54,29%) 22 (62,86%) 13 (37,14%) B2 19 (35,85%) 34 (64,15%) 0,5596 31 (58,49%) 22 (51,51%) 0,5543 B3 8 (47,06%) 9 (52,94%) 8 (47,06%) 9 (52,94%) Doença perianal 15 (35,71%) 27 (64,29%) 0,3728 27 (64,29%) 15 (35,71%) 0,3194 Azatioprina 26 (40%) 39 (60%) 0,8003 37 (56,92%) 28 (43,08%) 0,7563 Prednisona 8 (32%) 17 (68%) 0,2970 16 (64%) 9 (36%) 0,4930 Infliximabe 14 (35,90%) 25 (64,10%) 0,4181 19 (48,72%) 20 (51,28%) 0,1554 Adalimumabe 6 (23,08%) 20 (76,92%) 0,0326 18 (69,23%) 8 (30,77%) 0,1846 Ustequinumabe 0 (0%) 1 (100%) 0,4027 1 (100%) 1 (100%) 1,0 Vedo 0 (0%) 1 (100%) 1,000 1 (100%) 0 (0%) 1,0 Terapia Biológica 19 (28,79%) 47 (71,21%) 0,0010 39 (59,09%) 27 (40,91%) 0,8394 Antibiótico 0 (0%) 9 (100%) 0,0099 5 (55,56%) 4 (44,44%) 1,000 Sem medicação 8 (100%) 0 (0%) 0,0005 5 (62,50%) 3 (37,50%) 1,000 PCR (mg/dl) 6,34 (9,71) 4,54 (7,90) 0,1934 5,12 (9,02) 5,95 (9,10) 0,6318 PCR aumentado 19 (32,76%) 39 (67,24%) 0,1000 35 (60,34%) 23 (39,66%) 0,9341 Albumina (mg/dl) 3,61 (0,80) 3,91 (0,55) 0,0392 3,67 (0,78) 3,82 (0,65) 0,2968 Albumina alterada 9 (37,50%) 15 (62,50%) 0,3226 10 (41,67%) 14 (58,33%) 0,2322 Fase aguda 0 (0%) 62 (100%) <,0001 40 (64,52%) 22 (35,48%) 0,1093 Espessamento parietal 44 (72,13%) 17 (27,87%) <,0001 38 (62,30%) 23 (37,70%) 0,3044 Realce estratificado 1 (1,85%) 53 (98,15%) <,0001 33 (61,11%) 21 (38,89%) 0,5193 Densificação adiposa 1 (2,33%) 42 (97,67%) <,0001 29 (67,44%) 14 (32,56%) 0,1138 Ulcerações fistulas 1 (4,35%) 22 (95,65%) <,0001 13 (56,52%) 10 (43,48%) 0,8626 Linfonodomegalia 1 (7,69%) 12 (92,31%) 0,0133 6 (46,15%) 7 (53,85%) 0,3512 Fase cronica 22 (50%) 22 (50%) 0,1588 0 (0%) 44 (100%) <,0001 Realce homogeneo 20 (74,07%) 7 (25,93%) <,0001 0 (0%) 27 (100%) <,0001 Proliferação adiposa 6 (54,55%) 5 (45,45%) 0,3326 0 (0%) 11 (100%) <,0001 Estenoses fixas 7 (31,82%) 15 (68,18%) 0,4651 0 (0%) 22 (100%) <,0001 CDAI: Índice de Atividade da Doença de Crohn, PCR: Proteína C reativa 5. Resultados 28 Em seguida avaliou-se a concordância entre a presença de complicações da DC observadas na entero-TC como estenose, fistula, abscesso, sinal de inflamação, dilatação com os mesmos achados na endoscopia digestiva alta, colonoscopia, enteroscopia, achados endoscópicos (EDA + colono + enteroscopia) e achados na cirurgia. Não houve concordância entre os achados, sendo visualizado coeficiente de Kappa próximo a 0, Tabela 5. Também se avaliou a concordância entre as atividades da endoscopia, colonoscopia, enteroscopia, cirurgia e endoscopia total (EDA+colono+enteroscopia) e as fases agudas e crônicas visualizadas na entero-TC. Não houve concordância entre os achados, sendo visualizado coeficiente de Kappa próximo a 0, Tabela 6. Tabela 5. Porcentagem de concordância e valor de Kappa entre os achados da entero-TC e achados de exames de imagem e cirurgia dos pacientes com doença de Crohn. Entero-TC Endoscopia Kappa Enteroscopia Kappa Cirurgia Kappa Colono Kappa Estenose     4 (36,36%) -0,0784 4(30,77%) -0,0930 Abscesso     4 (40%) 0,4000 0 (0%) -0,0217 Sinal do Pente/ inflamação 0 (0%) -0,200 0 0 6 (31,58) 0,0441 15(78,95%) 0,3022 Fistula     3 (27,27%) -0,0577 2 (22,22) 0,2627 Dilatação     1 (33,33%) 0,1379 0 (0%) 0,1142 Tabela 6. Porcentagem de concordância e valor de Kappa entre fase aguda e crônica da entero-TC e as atividades dos exames de imagem. Variáveis Fase aguda Tomografia Coeficiente de Kappa Fase Crônica Tomografia Coeficiente de Kappa Atividade endoscópica 0 -0,25 0 -0,20 Atividade colonoscopia 20 (60%) 0,1471 15 (42,86%) 0,1754 Atividade enteroscopia 1 (33,33%) 0,2857 2 (66,67%) 0,6154 Atividade total endoscopia 21(58,06%) 0,1563 17 (41,94%) 0,0097 Atividade cirurgia 12(63,16%) -0,0959 7 (36,84%) 0,0551 A Figura 1 demonstra o grau de acometimento intestinal causado pela DC. Observa-se adequado preparo intestinal com adequada visualização da parede intestinal possibilitando a visualização das complicações da DC através das imagens da entero-TC. 5. Resultados 29 Figura 1. A) Paciente sexo masculino, plano de corte axial, evidenciando abscesso em íleo (seta). B) Paciente sexo masculino, evidenciando uma dilatação acompanhada de uma estenose em colon descendente (seta tracejada). C) Paciente sexo feminino, com abscesso perianal (ponta da seta). D) Paciente sexo feminino, apresentando fístula enterocutânea em ileoterminal (seta maior). 6. Discussão 6. Discussão 31 Os pacientes com DC podem evoluir, muitas vezes, com complicações ocasionadas pela própria doença. Faz-se necessário a utilização de exames de imagem para avaliar a localização do segmento intestinal mais acometido e o grau de comprometimento pela doença, não só para melhor programação da cirurgia, mas também para uma avaliação mais completa sobre o quadro. Dentre os exames de imagem utilizados na abordagem do paciente com DC, a entero-TC é indicada para avaliar a atividade da doença no intestino delgado por sua sensibilidade para detecção do realce transmural e detecção das complicações como estenose, abscessos, fístulas e dilatações. Esse estudo objetivou avaliar a concordância entre os achados da entero-TC e a presença de atividade clínica, laboratorial, achados endoscópicos e cirúrgicos nos pacientes com DC. Com a amostra avaliada, não houve concordância entre os achados da entero-TC e os resultados da cirurgia e dos exames endoscópicos. Uma das justificativas para essa baixa concordância é o baixo número de pacientes submetidos à cirurgia (=20), bem como a limitação da colonoscopia para avaliação de complicações extraluminais. Estudo de Seastedt, et al (2014) avaliou 76 pacientes com DC no momento pré-operatório, com enterografia por ressonância magnética (entero-RM) e entero-TC. Número de estenose, fistula e abscesso foram comparados com os achados operatórios. A acurácia da entero-TC foi de 76% para estenose e de 79% para fístula. A acurácia da entero-RM foi 78% para estenose e 85% para fistula e ambos foram precisos para abscesso. As taxas de falso negativo para entero-TC foi 50% para fistula e 25% para estenose. Na entero-RM foi de 40% para fístula e 32% para estenose. O estudo constatou que a entero-TC e a entero-RM foram precisas para identificar a presença de abscesso, porém não houve concordância com os achados de estenose e fístulas. Portanto, até mesmo entre os exames radiológicos a concordância para detecção de algumas complicações da DC é limitada. Os exames endoscópicos limitam-se à avaliação da atividade luminal e não apresentam boa acurácia para a avaliação transmural, porém permitem a obtenção de biópsias que podem detectar granulações, hemorragia na submucosa, abscessos em cripta fornecendo dados adicionais para a avaliação da atividade da doença (CHEN, 2017). Como a entero-TC avalia prioritariamente as lesões transmurais, não houve associação entre essas duas modalidades de exames nos 6. Discussão 32 pacientes com DC. Podemos concluir que os dois exames são complementares na avaliação da atividade da doença e avaliação da presença de complicações nos pacientes com DC e ambos devem ser utilizados na prática clínica. Samuel et al. (2012), analisaram 189 pacientes por entero-TC e ileocolonoscopia, no qual o objetivo foi avaliar o acometimento da DC no íleo distal. Demonstraram que 54% dos pacientes com atividade da doença no intestino delgado apresentaram resultados normais na ileocolonoscopia no íleo distal. Isso pode ser justificado pelo fato de as lesões serem intramurais ou mesentéricas. A presença de fístula pela entero-TC foi associada com a atividade grave da doença avaliada através do CDAI, demonstrando associação entre as duas formas de avaliação da doença. Na revisão sistemática de Feroz et al. (2020) trouxe estudos que apresentaram que o uso de adalimumabe para melhora da fístula ainda gera dúvidas quanto à sua eficácia. Nesse estudo, a maioria dos pacientes que estavam em uso de adalimumabe não eram portadores de fistula. Já os pacientes que estavam em uso de antibióticos eram portadores de fistula. O abscesso pode estar associado com a presença de fístula, principalmente perianal. É encontrado na fase ativa da doença, por ser uma inflamação trasmural, e precisa necessariamente ser descrito e tratado, seja com combinações medicamentosas ou cirurgias (JEONG, et al. 2021). Nos resultados, obtivemos alta taxa de abscesso na cirurgia, diferentemente no que foi observado na entero-TC, porém relembramos que nem todos os pacientes submetidos a entero-TC foram submetidos a cirurgia. Alguns estudos da literatura descreveram que a entero-TC e a entero- RM têm sensibilidade de 90 a 79% na detecção de fístula, principalmente fístula entero-entérica (VOGEL, et al. 2007 & SEASTEDT, et al. 2014). No entanto, a vantagem da entero-RM é não ter radiação, ter maior acurácia na detecção de fístulas e a desvantagem é ser mais cara e demorada. (CAMPOS-LOBATO & KIRAN 2019). Em um estudo publicado em 2020 por Waidyasekera,et al, os autores avaliaram a presença de fístula em 159 pacientes pela sigmoidoscopia e a lesão foi detectada em um grupo selecionado de pacientes somente. Estudo de Wu, et al publicado em 2020, avaliou a sensibilidade e especificidade na detecção da fístula nos exames de Ultrassom (USG), entero-TC e entero-RM. Os melhores valores de sensibilidade foram USG (67-87%), entero-RM (40-100%) e entero-TC (20-100%). 6. Discussão 33 Os melhores valores de especificidade foram na entero-RM (93-100%), entero-TC (91-100%), USG (90-100%), demonstrando que a entero-TC é um bom exame para avaliação de fístulas, principalmente de intestino delgado. A presença de estenose foi menor nos pacientes em uso de infliximabe ou sem uso de medicação e foi mais evidente na fase crônica da doença. A estenose é complicação frequente na DC e resulta do não controle adequado do processo inflamatório. O uso de terapia biológica proporciona melhor controle do processo inflamatório e, portanto, menor incidência de estenose na evolução dos pacientes (YANG, 2020 & YAARI, 2016). A estenose pode ser identificada na fase aguda, pelo processo inflamatório, porém é mais observada na fase crônica. A inflamação crônica leva à remodelação da matriz extracelular e fibrose. A fibrose, em combinação com a expansão das camadas de músculo liso, deixa o segmento intestinal estreito e rígido, resultando em estenose (ALFREDSSON & Wick, 2020). Em uma revisão sistemática, publicada em 2019 por Bettenworth et al, os autores compararam a precisão em diagnosticar estenose e dilatação pré-estenótica através da USG, entero-TC e entero-RM e identificaram que os três tipos de exames são sensíveis para a avaliação da estenose. A entero-RM é mais eficaz para diferenciar componente fibrótico ou inflamatório como causador da estenose. Revisão sistemática publicada em 2020 por Gordon et. al, ressaltou a falta de padronização na pontuação de estenose nos exames de imagem, reforçando que isso seria fundamental para a uniformização dos dados e comparação entre os exames de imagem. A formação de estenose intestinal ocasiona, na maioria das vezes, a dilatação intestinal, conhecida como dilatação pré-estenótica. No nosso estudo a dilatação foi menos evidenciada em pacientes na fase crônica e melhor evidenciada na entero-TC. O sinal do pente é conhecido como ingurgitamento da vasa recta, sendo bem característico da DC em fase ativa (SAKURAI et al., 2017). No nosso estudo, esse sinal foi identificada na fase aguda em cerca de 45,16% dos pacientes, provavelmente indicando atividade da doença nos seguimentos avaliados. O sinal do pente não é característico da DC, pode estar presente em outras patologias, mas é indicativo que a doença está ativa, conforme demonstrado no relato de caso da Adlakha em 2018, que evidenciou esse sinal na ileocolite na DC. 6. Discussão 34 O monitoramento da doença é obrigatório para avaliar a eficácia da terapia e geralmente é realizado por meio de combinação de sintomas clínicos, exames laboratoriais, endoscopia e exames radiológicos (MINORDI et al., 2021). O CDAI não é bom instrumento para avaliar atividade inflamatória nos casos de DC complicadas, como dessa casuística. Logo, houve a necessidade de caracterizar melhor as fases que os pacientes se encontravam na entero-TC para melhor planejamento terapêutico. Em um estudo prospectivo, Israrahmed, 2021, analisou pela entero-TC, cerca de 300 pacientes com DII, para diferenciar os achados na imagem de pacientes com DC e tuberculose intestinal. Nesse estudo, os pacientes com DC na fase ativa estavam com realce estratificado da parede, presença de linfonodos mesentéricos e sinal do pente. Com o objetivo de evitar subjetividade, dificuldade no diagnóstico, surgiu o Índice de Ressonância Magnética de Atividade (Maria) ou índice simplificado (sMaria) desenvolvido por meio de análises multivariadas, para determinar a presença de doença ativa (qualquer gravidade) e doença grave. A presença de espessura de parede > 3 mm, presença de edema ou fibrose, úlceras, caracterizam a fase ativa da doença (CAPOZZI, et al. 2020). A decisão de solicitar entero-TC ou entero-RM para avaliar as complicações da DC precisa levar em consideração alguns fatores. O tempo de exame da entero-RM é maior, podendo ocasionar a desistência do paciente para realizar o exame. A entero-TC tem radiação ionizante, logo, paciente que necessitará de controle de imagem para acompanhar o desfecho de uma complicação, é necessário repensar. A entero-RM não tem radiação ionizante então pode ser usada como controle, entretanto sua disponibilidade nos serviços é menor devido à complexidade e o alto custo. Existe também o fator artefato de movimentação que é muito comum na entero-RM, pois é um exame mais sensível à motilidade intestinal, assim é imprescindível uso de medicação antiperistáltica. Outra vantagem da entero-RM é caracterizar melhor as lesões perianais, apresentando mais nitidez. Outro fator também importante na vantagem da RM é a presença de algumas técnicas do exame como as sequencias difusão, cine e t2 que conseguem diferenciar se a estenose é fibrótica ou inflamatória (CANTARELLI, 2019 & MINORDI, 2021), detalhe que pode influenciar a decisão terapêutica. Nosso estudo decidiu realizar a entero-TC devido a facilidade de realização do exame, 6. Discussão 35 considerando tempo de exame, o baixo custo e disponibilidade de agendamento do setor. Vale a pena destacar que a amostra avaliada foi composta por pacientes, em sua maioria, com doença mais grave, em atividade clínica da doença, com presença de complicações como perfil estenosante da doença e presença de doença perianal. A realização do exame nestes pacientes é de suma importância para detecção das complicações da doença. Porém, vale destacar que o preparo nem sempre é realizado de forma preconizada pela maior incidência de efeitos colaterais ao preparo ocasionada pela atividade da doença e pelas complicações como estenose e dilatações. O preparo inadequado prejudica a interpretação das imagens. Apesar disso, a maioria dos exames foi realizada de forma adequada, facilitando a avaliação da presença de complicações. A principal limitação do estudo foi o baixo número de pacientes com a realização de todos os exames e cirurgia para comparação dos achados. Menos de 20% dos pacientes que realizaram a entero-TC foram submetidos à cirurgia. Porém, do ponto de vista clínico, podemos concluir que o exame foi bem indicado em alguns pacientes e, de alguma forma, o exame proporcionou que o tratamento medicamentoso fosse modificado e a cirurgia fosse postergada ou até mesmo não realizada nesses pacientes. E, caso a cirurgia fosse realizada, a avaliação prévia com a entero-TC permitiu melhor estudo das lesões e melhor planejamento da cirurgia. O principal ponto positivo do presente estudo foi a implantação da entero- TC no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu. O protocolo foi criado e efetivado no serviço. Dessa forma, os pacientes se beneficiaram muito pela realização de mais esse exame para o estudo da atividade da doença no intestino delgado. Desde a implantação do protocolo, que ocorreu em 2017, mais de 160 exames foram realizados no setor. Além disso, o protocolo possibilitou a realização do exame nas crianças, visto a necessidade da Pediatria frente ao aumento da incidência da DC na faixa etária pediátrica. Esperamos que cada vez mais o serviço consiga expandir a realização do exame para todos os pacientes que necessitem da avaliação mais específica da doença no intestino delgado, não somente para os pacientes acompanhados no HC, mas também para todos os hospitais e serviços de saúde da região. 7. Conclusões 7. Conclusões 37 Não houve concordância entre os achados da entero-TC, colonoscopia e cirurgia em pacientes com DC. Houve associação entre a presença de fístula na entero-TC e a atividade clínica grave da doença e em uso de antibiótico. Dilatação foi associada com fase crônica. Estenose foi associada com a fase crônica da doença. Sinal do pente associado com albumina e o abscesso associado com atividade clínica. 8. Referências 8. Referências 39 • Adlakha N, Swaminath A. The Comb sign in Crohn’s ileocolitis. J Gen Intern Med. 2018; 33(5):773. • Alfredsson J, Wick MJ. Mechanism of fibrosis and stricture formation in Crohn’s disease. 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Trata-se de um projeto desenvolvido na Unesp-Botucatu. 1. OBJETIVOS DO ESTUDO Os objetivos deste estudo são: Avaliar a concordância entre os achados da Entero- TC e os resultados dos exames laboratoriais, escores clínicos de atividade da doença, achados endoscópicos e cirúrgicos nos pacientes com Doença de Crohn 2. PROCEDIMENTOS Após a assinatura deste termo, você realizará um exame chamado de Entero- Tomografia no setor de Tomografia. Este exame precisa de 4 horas de jejum absoluto (sem água e sem qualquer alimento). Será dado um preparo por boca e orientado como precisará tomar. Este preparo é laxante diluído na água. Após o término deste preparo, será encaminhado à sala de exame e através de uma picada com agulha na veia do braço injetará buscopan, para diminuir os movimentos do intestino, e logo em seguida conectará o extensor (caninho de plástico) na veia do braço e na bomba injetora de contraste. Será orientado como irá realizar a apnéia, ou seja, a respiração que fará na hora do exame. O biomédico avisará quando injetará o contraste e a mesa do exame começará a se movimentar fazendo as imagens de Tomografia que precisamos. Durante a injeção de contraste, o biomédico estará na sala de exame verificando se tudo está correndo bem. Logo após o exame, a equipe de enfermagem entra novamente na sala de exame, retira o caninho que está na veia e liberará o paciente da sala. O biomédico então fará um questionário para saber o que achou desse preparo por boca, do exame, se apresentou algum desconforto. Os médicos radiologistas irão analisar as imagens para ver se o preparo foi bem feito, visualizando as alterações no intestino causadas pela Doença de Crohn. Os resultados da Entero-Tomografia serão enviados ao prontuário eletrônico de cada paciente. Os resultados deste estudo também serão utilizados para apresentação de artigos e trabalhos científicos. Na divulgação dos resultados não serão divulgados os nomes ou qualquer informação que possa identificar os participantes da pesquisa. Essa pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa antes do seu início. 3. BENEFÍCIOS Os resultados obtidos nesta pesquisa poderão contribuir para melhor diagnóstico das alterações causadas pela doença e com isso auxiliar na, evolução, prognóstico e até novas abordagens de tratamento. 4. RISCOS Os riscos associados com sua participação nesse estudo estão relacionados com a 9. Anexos 47 radiação emitida pela Tomografia. Essa radiação são vários raios X de uma só vez. E também os riscos das medicações, o laxante poderá ter desconfortos como diarreia, cólicas e quanto ao contraste, sensação de calor no corpo, gosto amargo na boca, náuseas e vontade de urinar. 5. ASPECTOS ÉTICOS Esta pesquisa foi aprovada por um Comitê de Ética. A confidencialidade das suas informações será mantida. Apenas as pessoas envolvidas diretamente nesse estudo e o Comitê de Ética em Pesquisa poderão ter acesso às informações se necessário. A sua participação neste estudo é voluntária, tendo o direito de retirar-se do estudo a qualquer momento. Qualquer dúvida sobre o estudo, você poderá entrar em contato com a pesquisadora do projeto Fernanda Lofiego Renosto no setor da Tomografia ou pelo telefone 3811- 6317 e também se preferir pelo e-mail: fernandalofiegorenosto@gmail.com. Se o pesquisador principal não fornecer as informações/esclarecimentos suficientes, entre em contato com o Comitê de Ética do Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina de Botucatu, pelo telefone 3880-1608/1609. DECLARO QUE FUI ESCLARECIDO: sobre os procedimentos, riscos e benefícios sobre este estudo; que tenho liberdade em retirar o meu consentimento a qualquer momento, sem que isto traga prejuízo à continuidade do meu tratamento; que não haverá remuneração financeira para este estudo e que minha identidade será preservada, mantendo todas as informações em caráter confidencial. ( ) concordo em participar do estudo Botucatu .........., de ............................de 2018. Assinatura do paciente ou responsável Assinatura do Pesquisador 6. DADOS DE IDENTIFICAÇÃO DO PACIENTE OU RESPONSÁVEL LEGAL NOME:........................................................................................................... Sexo: ( )masculino ( )feminino Data de nascimento:___/___/_____ Documento de identidade:..................................................................................... Endereço:........................................................................................................ Cidade:.................................................... Estado:..................................................... Cep:.........................................................Tel:.................................................. 9. Anexos 48 Anexo B: Modelo de laudo para Entero-TC Orientação para Laudo Projeto EnteroTomo Nome do paciente: Data da realização do exame: Parâmetros analisados 1. Extensão da doença: a) Segmentos acometidos: ( ) jejuno ( ) íleo ( ) íleo distal ( ) apêndice ( ) cólon ascendente ( ) cólon transverso ( ) cólon descendente ( ) retossigmóide 2. Alterações radiológicas: a) Distensão luminal: O trabalho de Macariet al. considera uma distensão adequada, quando o diâmetro é acima ou igual 2cm, isto é, valores abaixo disso podem indicar uma estenose. ( ) menor que 2cm; ( ) maior ou igual a 2cm; R:....................................................................... b) Espessura da parede: Furukawa et al. considera normal quando a espessura do intestino delgado é 1 à 2mm. A anormalidade da espessura compreende valores acima de 4 à 5mm. ( ) ≤ 4 mm ( ) anormalidade: > 4 mm; R:....................................................................................... c) Outros achados:  Estenoses: ( ) não estenosante/não penetrantes; ( ) estenosante/penetrante; Qual segmento?  Abscessos: ( ) presente; ( ) ausente; Qual segmento?  Sinal do Pente: ( ) presente; 9. Anexos 49 ( ) ausente; Qual segmento?  Fistulas: ( ) não identificada ( ) identificada Qual segmento?  Dilatações Intestinais: ( ) dilatado; ( ) normal; Localização: ________________________ Extensão da Dilatação: ________________________ d) Existem outras patologias associadas ao método tomográfico? ( ) sim ( ) não Qual/ais? ......................................................................................................... ......................................................................................................... ......................................................................................................... ......................................................................................................... 3) Critérios de atividade inflamatória: a) Paciente está na fase aguda da Doença? ( ) sim ( ) não b) Tem presença de: ( ) espessamento parietal >3mm ( ) realce estratificado da parede ( ) densificação/obliteração de planos adiposos mesentéricos ( ) ulcerações, fistulas, coleções ( ) lindonodomegalia mesentérica Ou c) Paciente está na fase crônica da Doença? ( ) sim ( ) não d) Tem presença de: ( ) espessamento parietal >3mm ( ) realce homogêneo da parede ou tardio ( ) proliferação fibroadiposa mesentérica ( ) estenoses fixas/dilatação a montante 9. Anexos 50 Anexo C: Índice da Atividade da Doença de Crohn (CDAI), Best et al., 1976 Multiplicado por 1) Número de evacuações líquidas na última semana Considerar a soma total dos dados individuais da última semana 2 2) Dor abdominal (ausente = 0; leve = 1; moderada = 2; grave = 3 Considerar a soma total dos dados individuais da última semana 5 3) Estado geral (ótimo = 0; bom = 1; regular = 2; mau = 3; péssimo 4) Considerar a soma total dos dados individuais da última semana 7 4) N° de sintomas/sinais associados (alistar por categorias: a) Artralgia/Artrite; b) Irite/Uveíte; c) Eritema Nodoso/Pioderma gangrenoso/Aftas Orais; d) Fissura Anal, Fístula ou Abscesso; e) Outras Fístulas; f) Febre 20 (valor máximo = 120) 5) Consumo de antidiarréico (não = 0; Sim = 1) 30 6) Massa abdominal (ausente = 0; duvidosa = 2; bem definida = 5) 10 7) “Déficit”de hematócrito: homens: 47-Ht; mulheres: 42-Ht (diminuir em vez de somar no caso do Ht do paciente ser > do que o padrão) 6 8) Peso*: porcentagem abaixo do esperado (diminuir em vez de somar se o peso do paciente for maior que o esperado) 1 *Peso esperado ou ideal = Altura (m)2 x 25,5 = _______ Kg (homens), Altura (m)2 x 22,5 = _______ Kg (mulheres) Soma Total: ≤150: remissão, 150 – 250: discreta, 250 – 350: moderada, >350: grave Anexo D: Escala de Montreal - Classificação da Extensão da Doença de Crohn 1. Idade do diagnóstico: ( ) A1 ≤ 16 anos ( ) A2 entre 17 e 40 anos ( ) A3 > 40 anos 2. Localização: L1 - Ileal L2 - Colônica L3 - Ileocólica L4 - Doença TGI superior isolada (modificador que pode ser adicionado a L1-L3 quando houver, concomitantemente, doença envolvendo o TGI superior) 3. Comportamento: B1 – Não estenosante, não penetrante B2 – Estenosante B3 – Penetrante P – modificador de doença perianal (é acrescentado a B1-B3 quando houver doença perianal concomitante)