RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta tese será disponibilizado somente a partir de 02/03/2020. 1   UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” FACULDADE DE MEDICINA RAFAEL ELIAS FARRES PIMENTA Comparação de eficácia e segurança no tratamento da insuficiência venosa crônica grave (CEAP 6): ablação endovenosa por radiofrequência versus ablação endovenosa por laser versus escleroterapia por espuma versus elastocompressão. Tese apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Campus de Botucatu, para obtenção do título de Doutor em Bases Gerais da Cirurgia. Orientador: Prof. Dr. Marcone Lima Sobreira Coorientador: Prof. Dr. Matheus Bertanha Botucatu (2018) 2   Rafael Elias Farres Pimenta Comparação de eficácia e segurança no tratamento da insuficiência venosa crônica grave (CEAP 6): ablação endovenosa por radiofrequência versus ablação endovenosa por laser versus escleroterapia por espuma versus elastocompressão. o. Tese apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Campus de Botucatu, para obtenção do título de Doutor Bases Gerais da Cirurgia. Orientador: Prof. Dr. Marcone Lima Sobreira Coorientador: Prof. Dr. Matheus Bertanha Botucatu 2018 3   FICHA CATALOGRÁFICA 4   DEDICATÓRIA A minha amada esposa Aline, companheira, tutora e amiga, pelo meu maior presente, a nossa filha Luiza, pela paciência, compreensão, apoio incondicional e amor. Sou grato a Deus por ter você em minha vida. Aos meus pais, Altacísio e Marta, que muitas vezes se doaram e renunciaram aos seus sonhos, para que eu pudesse realizar os meus. Agradeço pela paciência e compreensão com minha ausência durante essa longa jornada. Muitíssimo obrigado. A minha irmã Camila e seu esposo Renato, pela amizade, carinho e companheirismo de sempre; por estarem sempre torcendo pelas minhas conquistas. Pelo apoio e incentivo incondicional. Por cuidarem tão bem das minhas preciosidades: meus pais e meus afilhados João e Maria. Obrigado! A família Manzini, especialmente Donizete e Vera, pela importância que tiveram para o acontecimento desse projeto, acreditando e possibilitando a sua execução e pelo carinho que nos ajudam a seguir em nessa jornada chamada vida. 5   AGRADECIMENTOS ESPECIAIS Antes de tudo, quero agradecer a Deus, por ter abençoado todos os dias da minha vida, por iluminar meu caminho e me dar forças para seguir sempre em frente. Agradeço ao professor Dr. Marcone Lima Sobreira, a oportunidade de tê-lo como orientador de Doutorado. Tenho muito orgulho de citá-lo como um dos responsáveis pela minha formação profissional. Agradeço pela confiança, pela amizade, conselhos e paciência. O senhor é um exemplo de simplicidade, compreensão e competência. Todos que trabalham com o senhor admiram sua dedicação e amor ao trabalho. AGRADECIMENTOS A Faculdade de Medicina de Bragança – Universidade São Francisco, que proporcionou minha formação médica. Fica aqui meu apreço por todos os docentes que formaram a base da minha carreira, assim como todos os amigos eternos que ela me trouxe. Ao Prof. Dr. Matheus Bertanha, pela coorientação na elaboração deste trabalho, pelo apoio e amizade. A minha colega de profissão e de pós-graduação Dra. Paula Angeleli Bueno de Camargo, parceira imprescindível na execução deste projeto, além do 6   convívio, orientação e amizade. Ao ex-prefeito Jõao Cury, por seu apoio inicial que viabilizou o desenvolvimento do projeto, possibilitando oferecer técnicas minimamente invasivas aos pacientes do SUS. A Medtronic®, nas pessoas de Evelin Regina Salvo, Patrícia Guimarães Gerab, Marilene Cabral Silva e Wilson Folador, que viabilizaram a doação dos cateteres de radiofrequência, possibilitando a realização de um braço do projeto. Aos demais professores do Departamento de Cirurgia Vascular: Prof. Dr. Hamilton Almeida Rollo, Prof. Dr. Winston Bonetti Yoshida, Profa. Dra. Regina Moura Ceranto, Dr. Rodrigo Gibin Jaldin, Dr. Jamil Victor de Oliveira Mariúba, Dra. Karina Marcellino Baldon, por todos os ensinamentos transmitidos e pela contribuição no meu processo de aprendizado. A todos os funcionários do Hospital Estadual de Botucatu, na figura da saudosa Simone Barros Souza (in memorian), que sempre vibraram ao atingirmos cada úlcera venosa cicatrizada, pela colaboração e disponibilidade constantes, viabilizando os meios para o desenvolvimento do projeto. Aos funcionários da Unidade de Pesquisa Clínica (UPECLIN), em especial Ana Paola Piloto Oliveira, Mirelle Abdallah, Natália Bronzato Medolago e Daniela Gonçalves pela colaboração e disponibilidade constantes. A estatística Profª. Drª. Lídia Raquel de Carvalho pela valiosa contribuição na análise estatística. 7   Aos residentes e ex-residentes do Serviço de Cirurgia Vascular e Endovascular do Serviço de Cirurgia Vascular – HC UNESP , pelo convívio e estímulo da manutenção da procura incessante pela busca do conhecimento. A todos os funcionários do Laboratório Vascular – HC UNESP, que sempre vibraram a cada úlcera venosa cicatrizada, pela colaboração e disponibilidade constantes. Aos pacientes que muito nos estimulam, motivando a busca por contínua evolução cientifica e profissional. A todos que, de alguma forma, contribuíram para a realização deste trabalho. 8   RESUMO: Introdução: A doença venosa em sua apresentação mais grave, úlcera venosa em atividade ou cicatrizada, afeta de 2 – 6 milhões de pessoas, se considerarmos a população acima de 70 anos. A terapia de compressão (EC) é considerada o tratamento clínico mais eficaz para úlcera venosa(UV), mas a recorrência deve ser prevenida com o tratamento da hipertensão venosa. Evidências sugerem que a recorrência da úlcera é diminuída com a cirurgia venosa superficial, com superioridade de intervenções endovenosas minimamente invasivas, como laser (EVLA) ou ablação por radiofrequência (RF), sobre o tratamento cirúrgico clássico. A escleroterapia com espuma (EE) tem demonstrado também eficácia na correção da hipertensão venosa, sendo seu uso cada vez mais difundido. Entretanto, ainda faltam evidências comparando as técnicas entre si com a terapia compressiva clássica. Objetivo: Comparar as técnicas endovenosas, como radiofrequência (RF) e endolaser (ELVA), com escleroterapia por espuma (EE) e o tratamento clínico por meio de elastocompressão em pacientes com insuficiência venosa crônica (IVC) avançada (CEAP 6). Casuística e Métodos: Estudo prospectivo, controlado e randomizado. Foram incluídos 126 (cento e vinte e seis) pacientes, num total de 139 (cento e trinta e nove) pernas com úlceras venosas ativas, randomizados de maneira independente em 4 grupos: Radiofrequência ou Laser ou Espuma ou Elastocompressão. A área da ferida foi determinada em cm2, com controle fotográfico das úlceras venosas e dos possíveis eventos adversos apresentados por cada método, assim como um controle ultrassonográfico do eixo venoso tratado. Os desfechos de eficácia, foram a cicatrização das feridas; a taxa de cicatrização mensal das úlcera; e a oclusão da veia safena. Os desfechos de segurança foram a presença de eventos adversos, maiores ou menores ao longo do seguimento. Foi aplicado um questionário para avaliação do impacto na qualidade de vida dos pacientes portadores de úlcera venosas. (Qualidade de vida em úlceras venosas de membros inferiores). Resultados: Os grupos demonstraram homogeneidade para variáveis de idade, sexo, raça índice de massa corpórea (IMC), comorbidades, tamanho e tempo de úlcera ativa. As taxas de cicatrização das úlceras ao longo do tempo de seguimento de 1 ano foram de 63% dos membros (Grupo A (EC) 40%; Grupo B (RF) 82,50%; Grupo C (EVLA) 64,30%; Grupo D (EE) 63,8%, sendo mais pronunciada no grupo RF (p<0,01). O tempo médio de cicatrização foi de 66,65 dias e não se observaram diferenças estatisticamente significativas entre as técnicas. O sucesso do fechamento completo da veia alvo ao USD no sétimo dia pós-procedimento foi 96,93% (EE=81,25%, EVLA=RF=100% (p=0,03) e no seguimento de um ano 92,86% para o grupo EVLA e 97,50% para o grupo RF(p=0,33). A regressão do tamanho da úlcera ao longo do tempo de seguimento foi significativa (p<0,0001) para todas as técnicas, não havendo diferença entre elas (p>0,05). A análise do rVCSS demonstrou melhora em todos os grupos (p<0,0001), com melhor impacto na gravidade da doença nos pacientes dos grupos intervencionistas. Os eventos adversos observados no seguimento pós-operatório 9   foram em sua grande maioria menores, sendo que em apenas três casos observamos eventos adversos considerados maiores. Conclusão: As técnicas minimamente invasivas utilizadas (RF, EVLA e EE) mostraram-se efetivas e seguras, promovendo taxas de cicatrização maiores, além de promover impacto na gravidade da doença, quando comparadas à elastocompressão, apresentando baixa taxa de complicações. Os paciente submetidos a intervenção minimamente invasiva, notadamente o grupo RF, apresentaram a maior taxa de cicatrização. Palavras chave: Varizes. Úlcera venosa. Ablação por cateter de radiofrequência. Termocoagulação por LASER. Escleroterapia. 10   ABSTRACT: Introduction: Venous disease in its more serious presentation, healed or open venous ulcers, affects 2 – 6 million people worldwide. Compression therapy (EC) is considered the most effective clinical treatment for venous ulcers (VU) ; however, recurrence is prevented by treating underlying venous hypertension. Current evidence suggests that ulcer recurrence is reduced by superficial venous surgery. Minimally invasive endovenous treatment modalities, such as laser (EVLA) or radiofrequency ablation (RF) have shown superiority over the classic open surgical treatment. Foam sclerotherapy (EE) has also been shown to be effective in treating venous hypertension, Nonetheless, there isn’t enough evidence comparing all these techniques against classic compression therapy. Objective: To compare catheter-based endovenous techniques, such as radiofrequency (RF) and endolaser (ELVA) with foam sclerotherapy (EE) and clinical treatment using elastic compression in patients with advanced chronic venous disease (IVC) (CEAP 6). Methods: Randomized, open label, controlled trialy. One hundred twenty-six (N=126) patients in a total of 139 (one hundred thirty-nine) legs with active venous ulcers, were randomized and enrolled in an independent manner into 4 groups: RF, EVLA, EE or EC.. The wound area was measured in cm2. Photographic assessment of venous ulcer healing along with ultrasonography control. Major adverse events, such as deep vein thrombosis, pulmonary embolism, and death were recorded. The efficacy outcomes were wound healing, the monthly rate of the ulcer healing, and saphenous vein occlusion rates. A questionnaire was utilized to gauge the impact of these four different treatment modalities on quality of life. Results: All four groups were similar based on age, gender, race, body mass index (BMI), comorbidities, active ulcer time and size. Overall, the ulcer healing rate at a 1-year follow-up was 63% (Group A (EC) 40%; Group B (RF) 82.5%; Group C (EVLA) 64.3%; Group D (EE) 63.8% (p<0,01; RF)). The average time of healing was, 65±X days, which was similar among all four treatment groups. Complete closure of the target vein on the seventh day after the procedure was 96,93% (EE=81.25%, EVLA=RF=100% (p=0,03)) and at 1-year follow-up 92.9% for EVLA and 97,5% for RF (p=0,33). The ulcer size reduction during the follow-up period (what’s the trial follow-up time? 1-year? Needs to be in the methods) was similar among RF, EVLA, and EE and significantly (p<0,0001) higher when compared to EC. The rVCSS analysis showed improvement in all 4 treatment groups (p<0,0001), with a greater impact on the disease severity in patients who underwent interventional treatment. The majority of adverse events was minor with only three major adverse events. Conclusion: All minimally invasive techniques studied, RF, EVLA and EE were effective and safe with greater ulcer healing rates and impact on disease severity when compared to elastic compression alone. Patients who underwent RF, had the highest ulcer healing rate Key words: Varicose vein. Venous ulcer. Radiofrequency ablation. Endolaser. Sclerotherapy 11   LISTA DE ILUSTRAÇÕES Figura 1 – Paciente com úlcera venosa secundário a varizes primárias (A). Úlcera venosa em destaque (B). Figura 2 – Oscilação da pressão venosa média antes, durante e após marcha. Figura 3 – Paciente com IMC=52, pertencente ao grupo RF. Imagem pré- operatória em 2 incidências(A) e imagem com cicatrização da úlcera. Figura 4 – EHIT 3 em paciente pertencente ao grupo EVLA. Imagem ecográfica do EHIT 3 (A). Evolução clínica da úlcera venosa (B). Figura 5 – Acessos percutâneas proximais devido falha de progressão do cateter. Figura 6 – Fluxograma do estudo. Figura 7 – Paciente que apresentou sangramento importante no pós-operatório. Imagem pré-operatório (A). Imagem do intra-operatório (B). Imagem da cicatrização da úlcera venosa (C). 12   LISTA DE TABELAS Tabela 1 - Classificação Clínica CEAP. Tabela 2 - Classificação rVCSS. Tabela 3 - Classificação da extensão da termoablação endovenosa para a junção safeno femoral. Tabela 4 - Classificação da extensão da termoablação endovenosa para a junção safeno poplítea. Tabela 5 - Classificação da extensão da EE para o sistema venoso profundo. Tabela 6- Distribuição de frequência dos pacientes segundo variáveis (teste do qui-quadrado ou o teste Exato de Fisher) e valores médios (análise de variância). Tabela 7 - Distribuição de eventos adversos segundo técnicas (Teste de Tukey para comparação múltipla de proporções). 13   LISTA DE GRÁFICOS Gráfico 1 – Curva de absorção dos cromóforos versus comprimento de onda. Gráfico 2 – Box plot referente ao tempo de fechamento segundo técnica(p=0,41) (Teste de Kruskal-Wallis). Gráfico 3 – Box plot referente a área da úlcera segundo momento (p<0,0001) (Teste de Friedman) e técnica (p>0,05) (Teste de Kruskal-Wallis). Gráfico 4 – Médias referentes ao rVCSS segundo técnica e momento (p<0,0001) (análise de perfil). 14   LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS IVC – Insuficiência venosa crônica UV – Úlcera Venosa CEAP – Clínica, Etiológica, Anatomia e Fisiológica (physiopathology, em inglês) rVCSS – Escore de severidade clínica venosa (Revised Venous Clinical Severity Score, em inglês) VSM – Veia safena magna VSP – Veia safena parva USD – Ultrassom com Doppler EE – Escleroterapia por espuma de polidocanol EVLA – Terapia de ablação endovenosa a laser (Endovenous laser ablation, em inglês) RF – Radiofrequência EC – Elastocompressão JSF – Junção safeno femoral JSP – Junção safeno poplítea HC-FMB UNESP – Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista IMC – Índice de massa corpórea QV – Qualidade de Vida LEED – Densidade de Energia Endovenosa Linear TVP – Trombose Venosa Profunda EP – Embolia Pulmonar VPs – Veias perfurantes TCLE – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido EHIT – Trombose endotérmica induzida pelo calor (Endothermal Hot Induced Thrombosis, em inglês) J – Joule nm – Nanômetro µm – Micrometro 107   • 9. 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