RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta dissertação será disponibilizado somente a partir de 04/09/2025. LUKAS MENDES DE ABREU Oxidative changes in exfoliated buccal cells in patients with major depressive disorder Araçatuba – SP 2023 LUKAS MENDES DE ABREU Oxidative changes in exfoliated buccal cells in patients with major depressive disorder Dissertação apresentada à Faculdade de Odontologia de Araçatuba da Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - UNESP, como parte dos requisitos para obtenção do título de Mestre em Odontologia - Área de concentração em Estomatologia e Psiconeuroimunologia. Orientadora: Profa. Dra. Gisle Zoccoal Mingoti Coorientador: Prof. Dr. Daniel Galera Bernabé Araçatuba – SP 2023 Catalogação na Publicação (CIP) Diretoria Técnica de Biblioteca e Documentação – FOA / UNESP Abreu, Lukas Mendes de. A162o Oxidative changes in exfoliated buccal cells in patients with major depressive disorder / Lukas Mendes de Abreu. - Araçatuba, 2023 37 f. : il. ; tab. Dissertação (Mestrado) – Universidade Estadual Paulista, Faculdade de Odontologia de Araçatuba Orientador: Prof. Gisele Zoccal Mingoti Coorientador: Prof. Daniel Galera Bernabé 1. Transtorno depressivo maior 2. Estresse oxidativo 3. Mucosa bucal I. T. Black D6 CDD 617.63 Claudio Hideo Matsumoto CRB-8/5550 Dedico este trabalho à minha família, especialmente a Elisete Carvalho de Abreu, Ingryd Mendes de Abreu, Matheus Mendes de Abreu e Isis Mendes Castro, pelo amor, apoio, incentivo e compreensão durante a minha ausência. . AGRADECIMENTOS Agradeço primeiramente à Deus, bem como a espiritualidade, por estarem comigo em todos os momentos, sempre me guiando e iluminando minhas decisões, me confortando nas horas difíceis e me fortalecendo para continuar seguindo sempre em frente. Agradeço aos meus pais, Elisete Carvalho Abreu e Newton Mendes Guerra, aos meus irmãos, Matheus Mendes de Abreu e Ingryd Mendes de Abreu, a minha sobrinha amada Isi Mendes Castro, minha cunhanda Tainara Silva, ao meu cunhado Thiago Castro e toda a família Abreu e Carvalho por serem fonte de amor, incentivo e inspiração. Por em todos os momentos da minha caminhada, mesmo que a maioria a quilômetros de distância, estarem presentes no amor que nos une. A pessoa que eu sou hoje, reflete a todos vocês e eu tenho muito orgulho de ter vocês como base. Obrigada por sempre me apoiar nas minhas decisões, mesmo naquelas que menos compreendia. Obrigada pelos inúmeros sacrifícios para que eu pudesse hoje estar aqui finalizando esse desafio. Ao meu companheiro, Andre Luis Nogaroto, pelo seu amor. Agradeço pelo constante incentivo, cuidado e paciência. Por se preoucupar comigo e cuidar tão bem de mim. Agradeço a cada momento em que você esteve ao meu lado e tornou essa jornada mais leve. Também, sou muito grato à sua família, família Nogaroto, por me acolherem e me fazerem sentir tão bem, mesmo estando longe da minha família. Aos meus amigos de sempre, por se fazerem presentes na minha vida mesmo estando a quilômetros de distância. Obrigado pelo companheirismo, amizade, e por todo carinho e confiança que vocês depositam em mim todos os dias. Em especial cito, Bergson Carvalho, Bruno Brandão, Daniela Bastos, Emerson Gomes, Igo Campos, Jailton Melo e Winícius Araújo. Deixo um agradecimento especial a Profa. Gisele Zoccal Mingoti que me concedeu a honra de ser seu orientado durante o mestrado. Obrigado por sempre estar presente, por me acolher tão bem, principalmente nas horas que mais precisei. Obrigado por me deixar fazer parte do seu laboratório, pela sua confiança e ter acreditado na minha capacidade. Não tenho como mensurar o tamanho de sua importância em minha vida. Sou e sempre serei muito grato por tudo. Além da gratidão, a senhora conta com a minha profunda admiração e respeito. Obrigada pela orientação, por todo o conhecimento proporcionado e pelos incontáveis incentivos pessoais. Aproveito e deixo aqui os meus agradecimentos ao Laboratoria de Fisiologia Reprodutiva, em especial Cíntia Rodrigues e Giovana Nunes, por todo acolhimento, aprendizado, companhia e amizade durante essa trajetória. Ao técnico do laboratório Alexandre Texeira, por todo os apoio e aprendizado passado. Ao Prof. Daniel Galera Bernabé que aceitou ser meu coorientador durante o mestrado. Obrigado por ter-me deixado fazer parte do seu grupo de pesquisa, ter acreditado na minha capacidade, pelo incentivo e pela dedicação do seu escasso tempo ao meu projeto de pesquisa. Quero agradecer também todas sua ajuda neste percurso, que me proporcionou muitos momentos de reflexão, crescimento pessoal e profissional. Aproveito também para agradecer a todos os professores da Faculdade de Odontologia de Araçatuba em especial a Profa. Sandra Helena Penha de Oliveira, Profa. Aline Takamiya, Profa. Rita Dornelles, Profa. Leda Maria Pescinini Salzedas, Prof. Glauco Issamu Miyahara e Prof. Éder Ricardo Biasoli, pelos ensinamentos transmitidos e por terem contribuído para minha formação profissional. Não poderia deixar de agradecer ao Prof. Vitor Bonetti Valente, que por diversos momentos acompanhou de perto minha trajetória no mestrado e se tornou um grande amigo do qual admiro muito. Obrigado por ter me dado a oportunidade e a honra de aprender tanto com você. Ao Dr. Rafael Akira Tzanno Murayama, por toda sua ajuda e suporte. Sou muito grato a suas contribuições, por todos os ensinamentos que foram primordiais para meu entendimento a psiquiatria e com isso conseguir executar esse estudo. A todos os amigos da Pós-Graduação (Nilton Filho, Ana Lívia, Tamara Fernandes, Samantha Moreira, Vitoria Laros e Pedro Victor) pela parceria durante o mestrado. Obrigado por tudo, somos uma família, ta bom?! Agradeço a aluna de doutorado Giseli Mitsuy Kayahara, por toda ajuda durante o https://br.linkedin.com/in/rafael-akira-tzanno-murayama-59044448 https://br.linkedin.com/in/rafael-akira-tzanno-murayama-59044448 https://br.linkedin.com/in/rafael-akira-tzanno-murayama-59044448 https://br.linkedin.com/in/rafael-akira-tzanno-murayama-59044448 curso de mestrado, incluindo conselhos, ajuda no laboratório, discussão de resultados, estatística e os seus sábios conselhos. Aos alunos de Graduação e Iniciação Científica, em especial Ana Laura, Diovana Cardoso, Beatriz Mendes e Felipe Melo pela oportunidade em compartilharmos informações, aprendizado e toda ajuda prestada no desenvolvimento deste trabalho. Agradeço a funcionária Adriana de Paula Leal (Driiii), por sempre me ajudar e me da todo opoio e suporte na parte administrativa. Aos membros da banca examinadora, que tão gentilmente aceitaram participar e colaborar com esta dissertação. Aos Funcionários do Centro de Oncologia Bucal – COB (Gabrielle Duarte, Daniene Ribeiro, Anne Cocato, Patricia Gongçalves, Regiane Nogueira, Francisco Urbano Collado, Sebastião Conrado Neto), gostaria de agradecer a convivência durante essa caminhada e pelas experiências divididas. À Faculdade de Odontologia de Araçatuba – FOA UNESP, na pessoa do Diretor Prof. Tit. Glauco Issamu Miyahara, e vice-diretor Prof. Dr. Alberto Carlos Botazzo Delbem. À Faculdade de Mediciana Veterinária de Araçatuba – FMVA UNESP, na pessoa do Diretor Prof. Cecílio Viega Soares Filho, e vice-diretor Prof. Luis Cláudio Nogueira Mendes. Ao Programa de Pós-Graduação em Odontologia, da Faculdade de Odontologia de Araçatuba, da Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” com o atual Coordenador Prof. Dr. Wirley Gonçalves Assunção e a vice-coordenadora Prof. Dr. Roberta Okamoto, pela oportunidade de realizar esse objetivo. Aos funcionários da Pós-Graduação da Faculdade de Odontologia de Araçatuba – UNESP, Cristiane Lui, Eduardo Moure, Valéria Zagato e, Lilian Mada, pela disponibilidade e gentileza em ajudar. Ao Centro Especializado em Atenção Psicossocia (CEAPS), por todo apoio na execução da pesquisa, permitindo acesso aos pacientes com transtorno depressivo maior. À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) - Código de Financiamento 001, pela concessão da bolsa de mestrado. À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), Processo nº 19/11174-6, pela concessão do auxilio a pesquisa e por todo suporte financeiro indispensável para a realização deste estudo. Por fim, e não menos importante, meu profundo agradecimento vai a todos os pacientes e voluntários que participaram desse estudo. “We must not allow other people’s limited perceptions to define us.” (Virgina Satir) Abreu LM. Alterações oxidativas em células bucais esfoliadas em pacientes com transtorno depressivo maior [dissertação]. Araçatuba: Faculdade de Odontologia da Universidade Estadual Paulista; 2023. RESUMO Objetivos: Avaliar a ocorrência de estresse oxidativo nas células esfoliadas bucais de pacientes com transtorno depressivo maior (TMD) em comparação à voluntários sem a doença. Métodos: Neste estudo de caso-controle foram avaliados vinte pacientes com TDM diagnosticado de acordo com a quinta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM- 5) e vinte participantes controles sem TDM. Células esfoliadas bucais colhidas dos participantes de ambos os grupos foram analisadas semi-quantitativamente quanto aos níveis intracelulares de espécies reativas de oxigênio (ROS), potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm), atividade de caspase-3 e -7 e glutationa reduzida (GSH), visando investigar o estado oxidativo entre os grupos. Resultados: Os níveis intracelulares de ROS (p= 0,0012) e atividade de caspase-3 e -7 (p= 0,0171) foram significativamente maiores nas células esfoliadas bucais do grupo TDM em comparação ao grupo controle. Pacientes com TDM também apresentam células orais com menor expressão de ΔΨm (0,0265). Não foram encontradas diferenças nos níveis intracelulares de GSH (0,8908) entre os grupos TDM e controle. Conclusões: Células bucais esfoliadas de pacientes com TDM expressam níveis intracelulares aumentados de indicadores de estresse oxidativo. Os resultados do presente estudo sugerem o uso de células bucais como método de avaliação do estresse oxidativo em pacientes com transtornos depressivos. Palavras-chave: Transtorno depressivo maior. Depressão. Estresse oxidativo. Mucosa bucal. Doença bucal. Abreu LM. Oxidative changes in exfoliated buccal cells in patients with major depressive disorder [dissertation]. Araçatuba: UNESP - São Paulo State University; 2023. ABSTRACT Objectives: To evaluate the occurrence of oxidative stress in the cells of the oral mucosa of patients with major depressive disorder (MDD). Methods: This case-control study included twenty patients diagnosed with MDD according to the fifth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) and twenty participants without MDD (control). Buccal exfoliated cells were collected from the participants in both groups and assessed for the intracellular levels of reactive oxygen species (ROS), mitochondrial membrane potential (ΔΨm), caspase-3 and -7 activity, and reduced glutathione (GSH). Results: The intracellular levels of ROS (p= 0.0012) and caspase-3 and -7 activity (p= 0.0171) were significantly higher in the buccal exfoliated cells from the MDD group compared to control group. MMD patients also display oral cells with lower expression of ΔΨm (0.0265). No differences were found in GSH (0.8908) intracellular levels between MDD and control groups. Conclusions: Buccal exfoliated cells from patients with MDD presented increased intracellular levels of oxidative stress. The current study suggests the use of buccal cells as a method for assessing oxidative stress in patients with depressive disorders. Keywords: Major depressive disorder. Depression. Oxidative stress. Oral mucosa. Oral disease. LISTA DE FIGURAS Figure 1. Intracellular expression of ROS in buccal exfoliated cells from the patients with major depressive disorder (MDD) and controls. (a) The graph represents the mean intensities of fluorescent signals (pixels) measured in cells stained with the H2DCFDA probe, expressed in arbitrary fluorescence units (AFU). **Values are statistically significant at p < 0.001. (b) Representative photomicrographs show the H2DCFDA probe staining pattern in exfoliated buccal cells (green) in control (b-2) and depressive (b-4) groups. Figures b1-2 demonstrate buccal cells exfoliated under light with DAPI (blue) stained nuclei in different groups. 22 Figure 2. Intracellular expression of ΔΨm in buccal exfoliated between patients with major depressive disorder (MDD) and controls. (a) The graph represents the average of the intensities of the fluorescent signals (pixels) measured in cells stained with the MitoTracker Red probe, expressed in arbitrary fluorescence units (AFU). *Values are statistically significant at p < 0.05. (b) The MitoTracker Red probe staining pattern was shown in exfoliated buccal cells (red) in the control group (b-2) and the depressed group (b-4). Figures B1-2 demonstrate buccal cells exfoliated under light with DAPI (blue) stained nuclei in different groups. 24 Figure 3. The intracellular expression of caspase-3 and -7 was compared between patients with major depressive disorder (MDD) and controls in the buccal exfoliated cells. (a) The graph represents the mean fluorescent signal intensities (pixels) measured in cells stained with the Image-iT LIVE Red Caspase-3 and -7 probe, expressed in arbitrary fluorescence units (AFU). *Values are statistically significant at p < 0.05. (b) Representative photomicrographs show the staining pattern of the Image-iT LIVE Red Caspase-3 and -7 probe in exfoliated buccal cells (red) in the control (b-2) and depressed (b-4) groups. Images B 1-2 demonstrate the different groups of buccal cells exfoliated under the light. 26 Figure 4. A comparison of intracellular expression of GSH in buccal exfoliated cells between patients with major depressive disorder (MDD) and controls. (a) The graph represents the average of the fluorescent signal intensities (pixels) measured in cells stained with the ThiolTrackerTM Violet probe, expressed in arbitrary fluorescence units (AFU). *Values that are statistically significant at p < 0.05. (b) Representative photomicrographs showing the ThiolTrackerTM Violet probe staining pattern in exfoliated buccal cells (blue) in the control (b-2) and depressed (b-4) groups. Images B 1-2 demonstrate the different groups of buccal cells exfoliated under the light. 28 LISTA DE TABELAS Table 1. Main characteristics of the study sample. 20 LISTA DE ABBREVIATURAS, SÍMBOLOS E SIGLAS % percentage * values are considered statistically significant at p<0.05 ** values are considered statistically significant at p<0.001 > superior °C degree Celsius a t-test for independent groups AFU arbitrary fluorescence units ANOVA analyses of variance b Chi-square test CAPES Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior CEAPS Specialized Psychosocial Care Center DAPI 4'6-diamino-2-phenylindole dihydrochloride DMSO dimethylsulfoxide DSM-5 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders FAPESP São Paulo State Research GSH reduced glutathione H2DCFDA 6-carboxy-2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate H2O2 hydrogen peroxide min minute ml milliliter mL milliliter (unit of measurement equivalent to 10-3 l) n number p p-value PBS phosphate buffered saline PVA polyvinyl alcohol REDOX oxidation-reduction ROS reactive oxygen species SD standard deviation SE standard error SP São Paulo SPSS Statistical Package for the Social Science UNESP São Paulo State University USA United States of America ΔΨm mitochondrial membrane potential μL microliter (unit of measurement equivalent to 10-6 l) μM micromolar (unit of measurement equivalent to 10-6 one-millionth) SUMÁRIO 1 INTRODUCTION 14 2 PATIENTS AND METHODS 16 2.1 Ethics considerations 16 2.2 Study design 16 2.3 Participant 16 2.4 Evaluation of oxidative stress in buccal exfoliated cells 17 2.4.1 Collecting exfoliated buccal cells 17 2.4.2 Cell preparation 17 2.4.3 Simultaneous evaluation of intracellular levels of reactive oxygen species and mitochondrial membrane potential 18 2.4.4 Simultaneous evaluation of intracellular levels of reduced glutathione and activity of caspase-3 and -7 18 2.4.5 Fluorescence intensity assessment 19 2.5 Method of analyzing the results 19 3 RESULTS 20 3.1 Intracellular expression of reactive oxygen 21 3.2 Intracellular expression of mitochondrial membrane potential 23 3.3 Intracellular expression of caspase-3 and -7 activity 25 3.4 Intracellular expression of reduced glutathione 27 4 DISCUSSION 29 REFERENCES 32 ANEXOS 36 31 REFERENCES 1. 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