1 MARIA REGINA CAVARIANI SILVARES URTICÁRIA - ANGIOEDEMA CRÔNICO: CARACTERIZAÇÃO SÓCIO-DEMOGRÁFICA, CLÍNICA E ETIOLÓGICA - ESTUDO EM DOENTES ATENDIDOS NO HC - FMB - UNESP NO PERÍODO DE 1990 A 1998 Orientadora: Profa. Dra. Kunie Iabuki Rabello Coelho BOTUCATU - 2001 Dissertação apresentada ao curso de pós- graduação em Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho, campus de Botucatu, para obtenção do título de mestre em Patologia. 2 DEDICATÓRIA Ao Paulo, Luiza e Otávio, pelo grande amor que nos une. Aos meus pais (Zena e Wagner) que nunca pouparam esforços na formação moral, intelectual e afetiva de seus filhos. A meus irmãos, sobrinhos e cunhados, pelos momentos de alegria. À Profa. Neuza Lima Dillon, pelo exemplo para nós, mulheres profissionais. 3 AGRADECIMENTOS ESPECIAIS: À Profa. Neuza Lima Dillon, o meu eterno carinho e amizade, pelo incansável incentivo a formação profissional e afetiva de muitos dermatologistas espalhados por este Brasil. À Profa. Kunie Iabuke Rabello Coelho, orientadora e grande incentivadora deste trabalho e de minha formação acadêmica. À Profa. Ivete Dalbem, pelo auxílio e amizade desde o início deste trabalho, sem a qual, as dificuldades teriam sido maiores. 4 AGRADECIMENTOS: A todos que permitiram a realização deste trabalho, particularmente aos pacientes e aos funcionários da Dermatologia. Aos professores e colegas do Departamento de Dermatologia e Radiologia: Silvio Alencar Marques, Joel Carlos Lastória, Hamilton Ometto Stolf, Silvia Regina C. S. Barraviera, Vidal Haddad Junior e Luciana Patrícia Fernandes Abbade, meus agradecimentos pela colaboração e compreensão. À bibliotecária e amiga Enilze de Souza Nogueira Volpato, a quem aprendi a admirar e a querer bem, pela orientação na organização das referências bibliográficas, dentre outras coisas. Aos funcionários do ambulatório, da enfermaria , dos laboratórios e da secretaria, pela colaboração. A Luiza, Rosângela, Eliete (auxílio fotográfico) e ao Waldir Antonio Magro, não só pelo apoio à digitação como pela amizade. Aos residentes da dermatologia, que souberam delicadamente compreender minha ausência. Ao Carlão (Depto de Cirurgia), que prontamente me acudiu nos momentos de pressa. Aos amigos e amigas que dividiram comigo os bons e maus momentos, o meu eterno carinho. 1 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO........................................................................................ 1.1 Definição ................................................................................................... 1.2 Histórico ................................................................................................... 1.3 Aspectos clínicos ...................................................................................... 1.4 Patogenia................................................................................................... 1.5 Classificação ............................................................................................. 1.6 Epidemiologia .......................................................................................... 1.7 Causas ....................................................................................................... 1.8 Diagnóstico ............................................................................................... 1.9 Tratamento .............................................................................................. OBJETIVOS ........................................................................... 2. PACIENTES E MÉTODOS 3. RESULTADOS ....................................................................................... 4. DISCUSSÃO ............................................................................................ 5. CONCLUSÕES 6. RESUMO 7. SUMMARY 8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................. 9. ANEXOS .................................................................................................. 2 1. INTRODUÇÃO 1.1 - Definição Urticária é uma erupção cutânea transitória, caracterizada por lesões localizadas na derme superficial, denominadas urticas. Urticas são máculas, pápulas e/ou placas eritemato-edematosas, pruriginosas, de aparecimento súbito, duração efêmera, que desaparecem sem deixar vestígios em minutos, horas ou dias, podendo recorrer por tempo indefinido. Resulta da liberação de mediadores químicos por células, como os mastócitos da pele e/ou basófilos circulantes, e tem a histamina como o principal mediador da inflamação (Degos, 1981; Cooper, 1991; Soter, 1991; 1999; Metzger, 1993; Habif, 1996; Tharp, 1996; Black & Champion, 1998). Quando o processo ocorre na derme superficial, a enfermidade recebe a denominação de urticária; ao ocorrer na derme profunda, tecido subcutâneo ou submucosa, é conhecida sob várias denominações, como: angioedema, edema de Quincke, edema angioneurótico ou urticária gigante; e, se ocorrer associação de urticária-angioedema com certos sintomas ou sinais como eritema difuso, prurido, hipotensão e arritmia cardíaca, a condição recebe a denominação de anafilaxia sistêmica. Freqüentemente ocorre concomitância de urticária e angioedema (Champion et al., 1969; Kenneth, 1983; Black & Champion, 1998; Soter, 1999). 1.2 - Histórico A história da urticária é tão antiga quanto a história da Medicina, havendo relatos desde a época de Hipócrates (séc. IV a.C.) como uma “enfermidade da noite” que surgia abruptamente e era extremamente fugaz (Schwartz et al., 1987). Foi a escola de Hipócrates que reconheceu a similaridade entre urticária, contato com pêlos da urtiga e picada de inseto (Czarnetzki, 1989). A palavra urticária origina-se do latim urtica, cujo prefixo ure significa “queimar” e é referente à urtiga, planta da família Urticaceae em cujos pêlos, que revestem as folhas, há um fluído causador de prurido e ardor (Emmelin & Feldberg, 1947). Segundo Czarnetzki (1989), foi Plinius, no século I, quem introduziu a palavra 3 uredo (ardor) para designar a enfermidade e Hali Bem Abbas, no século X , o nome essera (montanha em árabe) em alusão à elevação da urtica sobre o nível da pele. Essa denominação foi utilizada na literatura médica por muito tempo, quando Zedler, no século XVIII, volta a denominá-la de urticatio, derivado da palavra urere (queimar). Embora Donati em 1586 (século XVI) tenha descrito a associação de angioedema com urticária, em um jovem com alergia a ovos, e classificado essa associação como uma forma especial de apresentação de urticária, o termo urticária parece ter figurado pela primeira vez no século XVIII, em um artigo de Michael Valentini, cabendo a Juncker, em 1718, a primeira referência etiológica da doença, ao descrever a urticária causada por alimentos (Schwartz et al., 1987). William Cullen, em 1769, utilizou a palavra “urticária” em sua Synopsia Nosolgiae Methodicae para diferenciar um exantema febril de um “rush” causado por urtiga e Frank de Viena em 1792, no livro De Curandis Hominis Morbus Epitome, utilizou a palavra no sentido que empregamos hoje (Czarnetzki, 1989; Humphreys, 1997). Humphreys (1997) em sua publicação sobre a história da urticária, referiu que em 1843, Robert Graves descreveu um único caso de angioedema facial em homem, mas que foi Milton de Edimburgo, em 1876, quem usou o termo urticária gigante para enfatizar sua condição clínica distinta. Quincke, em 1882, escreveu uma sinopse das características clínicas do angioedema, baseado em observações realizadas por ele e seu aluno de medicina, Eugen Dinkelacker. No decorrer dos estudos da enfermidade, Heberden, em 1767, descreveu o dermografismo no livro Medical Transactions, porém, foi William Gull, um século depois (1853), o primeiro autor a usar o termo urticária factícia para designar lesões que apareciam em áreas de fricção de roupas ou pressão de qualquer natureza (Humphreys, 1997). Em 1879, Paul Ehrlich, na Alemanha, observou que o mastócito era uma célula importante na fisiopatogenia da enfermidade ao conduzir trabalho experimental com o corante anilina, que, posteriormente, tornou-se o tema de sua tese. Diversos cientistas deram a sua contribuição e entraram para a história da enfermidade. Assim, Portier & Richet, em 1902, descreveram uma reação anafilática em animais de laboratório após uma segunda injeção de um antígeno, ganhando o prêmio Nobel de física e medicina. Windaus & Vogt (1907) sintetizaram e investigaram a histamina (amina ativa), recebendo o prêmio Nobel de química em 1928 (Hmphreys, 1997). 4 Em 1910, Dale & Laidlaw descreveram as propriedades da histamina em tecidos animais e vasos sangüíneos, demonstrando ser esta uma potente substância biologicamente ativa (Humphreys, 1997), e três anos depois, Hans Eppinger demonstrou a formação de urtica ao injetar histamina na pele, conforme referiu Czarnetzki (1989). Humphreys (1997) relatou ainda que em 1927, Sir Thomas Lewis, analisando experimentalmente os vasos sanguíneos cutâneos e suas reações, descreveu a tríplice reação e o dermografismo. Suas observações auxiliaram na compreensão do eritema arco reflexo e sua similaridade entre dermografismo e o efeito da histamina na pele. Em 1937, Daniel Bovet recebeu o prêmio Nobel de fisiologia e medicina, 20 anos após seu trabalho pioneiro sobre substância química com propriedades anti-histamínicas específicas. Não obstante o angioedema familiar (hereditário) ter sido descrito em 1888 por Sir Williams Osler, foi no ano de 1963 que Virginia Donaldson e Richard Evans, identificaram o defeito bioquímico dessa enfermidade, caracterizado pela deficiência do inibidor de C1 esterase, individualizando-o como entidade nosológica distinta do angioedema/urticária (Humphreys, 1997). Apesar dos importantes adventos relatados por Humphreys (1997) na história da Urticária-angioedema , associado a outros fatos como: a identificação de concentrações significantes de histamina e acetilcolina em pêlos da Urtica urens por Emmelin & Feldberg em 1947, provando a relação desta planta à gênese da urticária, a descoberta da IgE por Ishizaka et al. (1966) e do uso e refinamento farmacológico dos anti-histamínicos, a urticária continua sendo um desafio para o médico e para o paciente, além de continuar motivando pesquisas que resultarão em melhor compreensão da enfermidade. 1.3 - Aspectos Clínicos Degos (1981) definiu o elemento eruptivo - urtica - como placa saliente, bem delimitada, irregular ou arredondada, de milímetros a centímetros de tamanho, coloração rósea clara, com centro mais esmaecido ou não, de consistência firme e intensamente pruriginosa. A erupção se compõe de número variável de lesões, limitando-se a uma região ou disseminada por todo o tegumento cutâneo, inclusive mucosas, podendo comprometer a deglutição e a respiração (angioedema). De início súbito, o surto de urticária desaparece em minutos, horas ou dias. 5 Enquanto o número, a forma, o tamanho e a localização das lesões de urticária são variáveis no tegumento cutâneo, o angioedema ocorre preferencialmente nos lábios, pálpebras, língua, glote, genitais e extremidades, podendo ou não comprometer o sistema respiratório, cardiovascular ou gastrointestinal (Degos, 1981; Cooper, 1991; Soter, 1991; 1999; Tharp,1996; Black & Champion, 1998). A urticária ocorre isoladamente no tegumento cutâneo em aproximadamente 50% dos pacientes; o angioedema isolado ocorre em cerca de 10%, e em 40%, ocorre associação de angioedema com urticária, determinando evolução mais grave ou mais prolongada (Champion et al., 1969). Champion et al. (1969) observaram ainda que, quando a urticária ocorria sem angioedema, cerca de 50% dos doentes apresentavam regressão do quadro clínico em até um ano após o surto e, 20% o mantinham por mais de 20 anos. Se o quadro de urticária estivesse acompanhado de angioedema, cerca de 75% dos doentes mantinham o quadro clínico por mais de um ano e, 20% por mais de 20 anos; porém, os autores não comentam se essa evolução depende dos fatores desencadeantes da enfermidade e conseqüentemente de diferentes alérgenos. Há unanimidade na literatura de que as urticas duram de minutos a horas, geralmente menos que 24 horas; o angioedema de 48 a 72 horas e que ambos podem ou não se acompanhar de outros sintomas ou sinais também decorrentes da liberação de histamina em diferentes órgãos como: dificuldade à deglutição ou respiração, mal-estar, febre, cefaléia, artralgia, náusea, vômito, diarréia e outros distúrbios gastrointestinais (Champion et al., 1969; Kenneth,1983; Braun-Falco, 1984; Greaves & Lawlor, 1991; Soter, 1991, 1999; Habif, 1996; Tharp, 1996; Black & Champion, 1998). Deve-se ainda considerar a possibilidade de estar ocorrendo uma forma especial da enfermidade, denominada de urticária vasculite, se a duração das lesões for maior que 24 a 48 horas e o quadro se acompanhar de comprometimento sistêmico e hiperpigmentação residual ou púrpura (Greaves, 1995; Charlesworth, 1996; Tharp, 1996; Sabroe & Greaves, 1997). 6 1.4 - Patogenia Urticária-angioedema é uma síndrome complexa, comum, multicausal e de alta prevalência na população geral. Expressa várias anormalidades que dependem fundamentalmente da ativação de mastócitos cutâneos e basófilos circulantes que contém em seu interior grande variedade de mediadores químicos, predominantemente histamina; e que, quando liberados produzem vasodilatação e aumento da permeabilidade local de capilares e vênulas resultando em eritema, edema e prurido. Quando liberados na derme superficial, originam a urticária; quando liberados na derme profunda, tecido celular subcutâneo ou submucosa, originam o angioedema, e quando liberados na circulação sanguínea, desencadeiam a anafilaxia sistêmica ou choque anafilático (Sheldon et al., 1954; Green et al., 1965; Monroe & Jones, 1977; Soter, 1991, 1999; Charlesworth, 1996; Tharp, 1996; Black & Champion, 1998). Entretanto, não está determinado definitivamente o mecanismo pelo qual os mastócitos são ativados e os mediadores liberados. Sabe-se que o processo pode ocorrer por diferentes estímulos, demonstrados pelos diferentes tipos de alérgenos desencadeantes, quer sejam alimentares, drogas, inalantes, contactantes, agentes infecciosos, doenças sistêmicas ou picadas de insetos. Há unanimidade na literatura de que o processo de ativação dos mastócitos pode ocorrer por mecanismos imunológicos, não imunológicos, pela combinação de ambos, ou ainda, por mecanismos desconhecidos (Green et al., 1965; Metzger, 1993; Soter, 1991, 1999; Black & Champion,1998), e incluem: 1.4.1 - Reação de Hipersensibilidade Imediata Tipo I (mediada por IgE) Segundo a classificação de Gell & Coombs, o alérgeno interage com receptores para IgE da membrana celular dos mastócitos da pele e/ou basófilos circulantes, promovendo degranulação celular e liberação de histamina e diversos outros mediadores químicos, com conseqüente vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e extravasamento de plasma caracterizado clinicamente pelas urticas (Monroe & Jones, 1977; Soter & Wasserman, 1987; Soter, 1991; 1999; Metzger, 1993; Habif, 1996; Black & Champion, 1998). Antígenos específicos de alguns alimentos como peixes, nozes e chocolate; drogas e agentes terapêuticos como penicilina; aeroalérgenos e veneno de abelha (Hymenoptera) (Soter, 1991) 7 são exemplos desse mecanismo imunológico e são os responsáveis pela maioria dos casos de urticária/angioedema agudo (Monroe & Jones, 1977; Soter, 1991; Metzger, 1993; Habif, 1996; Black & Champion, 1998). 1.4.2 - Reação de Hipersensibilidade Tipo III 1.4.2.1- Mediada pela ativação da via clássica do complemento Esta via é ativada pela combinação de antígenos com anticorpos da classe IgM ou IgG (IgG1, IgG2 ou IgG3) que cindem C1q em três fragmentos, formando as anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a). Estas anafilatoxinas são capazes de induzir a liberação de histamina dos mastócitos e/ou basófilos. A fração C5a do complemento tem função quimiotática para neutrófilos, eosinófilos ou células mononucleares para o sítio da inflamação. Exemplo é a urticária vasculite cutânea (Kaplan, 1993; Metzger, 1993). 1.4.2.2 - Mediada pela ativação da via alternativa do complemento O antígeno se liga ao anticorpo da classe IgA, formando complexo polissacarídico ou lipopolissacarídico, produzindo anafilatoxinas e liberando histamina (Metzger, 1993). 1.4.3 - Liberação direta de histamina Há alguns agentes farmacológicos (morfina, polimixina, codeína; d- tubocurarine, tiamina, acetilcolina, opiáceos, radiocontrastes, composto 48/80); alimentares (morango) e drogas que presumivelmente alteram o metabolismo do ácido aracdônico (aspirina, anti-inflamatórios não hormonais, azocorantes e benzoatos) que podem agir diretamente, por mecanismo não imunológico, sobre os mastócitos, degranulando-os e liberando os mediadores químicos (Soter, 1991; Metzger, 1993; Habif, 1996). 1.4.4 - Sistema formador de cinina no plasma Esse parece ter papel na urticária embora não necessariamente libere histamina. Um dos produtos desse sistema, a bradicinina, é conhecida por aumentar a permeabilidade vascular e causar vasodilatação, sem causar prurido. O 8 papel desse sistema na urticária não é claro. Deve estar relacionado à patogênese do angioedema hereditário e de alguns dos diversos agentes precipitantes ou agravantes da urticária (Metzger, 1993). 1.4.5 - Fatores não específicos, facilitadores da vasodilatação São fatores que podem agravar a urticária crônica, como: febre, calor, ingestão de álcool, exercício físico, estresse emocional, hipertireoidismo, fatores hormonais pré e pós-menstrual ou pré e pós-menopausa, além de alguns conservantes de alimentos e medicamentos (Sehgal & Rege, 1973; Juhlin, 1981; Sibbald et al., 1991; Kaplan, 1993; Zuberbier et al., 1995; Black & Champion, 1998). Há algumas formas de urticária crônica que têm sido associadas a algumas citocinas como a interleucina-5 (IL5), ao fator ativador de plaquetas e fator ativador de histamina, liberados pelos linfócitos T, pelas plaquetas ou mastócitos e que apresentam propriedades quimiotáticas para eosinófilos, cujas proteínas contidas em seus grânulos presumivelmente são capazes de prolongar a inflamação na pele e ampliar a resposta inflamatória (Metzger, 1993). Trabalhos recentes demonstraram que um terço dos doentes com urticária crônica idiopática (CIU) tem auto-anticorpo liberador de histamina circulante, com alta afinidade para o receptor de IgE (FcεRI) (Hide et al., 1993; Sabroe & Greaves, 1997; Kozel et al., 1998), ocasionando a degranulação celular; no entanto, o mecanismo pelo qual isso acontece, ainda não está esclarecido. Diversas revisões sobre os mecanismos fisiopatológicos da urticária foram descritas na literatura e, em todas, o mastócito é reconhecido como a célula efetora central e a histamina como o principal mediador químico da inflamação (Kaplan, 1993; Metzger, 1993; Hide et al., 1994; Black & Champion, 1998; Sampaio & Rivitti, 1998; Soter, 1999). A evidência de que a histamina é o principal mediador químico da inflamação foi baseada na descrição da tríplice resposta cutânea, na qual a injeção intradérmica de histamina mimetizava esta resposta, expressando assim eritema (por vasodilatação capilar), edema (por aumento da permeabilidade capilar), eritema secundário, (reflexo axônico), bem como causava prurido localizado, a maior característica da urticária, (Lewis, 1927 apud Degos, 1981). A essa evidência somam-se algumas outras observações como: a freqüente resposta clínica à terapêutica anti-histamínica; a elevação de histamina no plasma ou na pele 9 encontrada em certas formas de urticária e a degranulação de mastócitos na pele (Metzger, 1993, Black & Champion, 1998). Habif (1996) considera que qualquer que seja o estímulo para a degranulação celular, haveria ativação de grupos de receptores de membranas de mastócitos com conversão da adenosina trifosfato (ATP) em adenosina monofosfato cíclica (AMPc) ou a conversão de guanosina trifosfato (GTP) em guanosina monofosfato cíclica (GMPc). O aumento da concentração intracelular de GMPc ou a diminuição de AMPc iniciaria ou inibiria a liberação de histamina respectivamente. Uma vez liberada, a histamina ativa receptores de histamina presentes na membrana celular, denominados de receptores H1 e H2. Quando receptores H1 são estimulados, promovem contração das células endoteliais e vasodilatação com extravasamento de fluido, resultando em eritema, edema e prurido (urtica). Promovem também contração da pequena musculatura do trato respiratório e do trato gastrointestinal, que por estímulo sensomotor desencadeiam prurido e espirros. Os receptores H2, presentes nos vasos sanguíneos, nas membranas dos mastócitos e em outras localizações, quando estimulados, induzem a vasodilatação e inibem a produção de histamina, por feedback negativo. A ativação só de receptores H2 promove aumento da secreção gástrica. Estímulo dos receptores H1 e H2 causam hipotensão, taquicardia, rubor e cefaléia (Monroe & Jones, 1977; Habif, 1996). Além da importância dos mediadores histamínicos na patogênese da urticária crônica, há os mediadores não histamínicos, como os lípides eicosanóides, predominantemente prostaglandina D2 e leucotrieno C4; os mediadores pré- formados, como as proteases (triptase, quimase, e carboxipeptidase); as proteoglicanas (heparina, e sulfato de condroitina) e as interleucinas IL4, IL3, IL5 e TNF-alfa. Esses mediadores são importantes na regulação do tipo celular presente no processo inflamatório cutâneo, aqui incluídos os eosinófilos, neutrófilos e basófilos e seu papel ainda não está bem esclarecido ( Hide et al., 1994; Sabroe & Greaves, 1997; Black & Champion, 1998). A proximidade dos mastócitos com os nervos sensoriais facilita o envolvimento dos neuropeptídeos, como o polipeptídeo vasoativo intestinal (somastotatim e substância P), que auxiliam na degranulação celular ( Black et al., 1990; Black & Champion, 1998). 1.5 - Classificação 10 Não há uma classificação universalmente aceita para as diferentes apresentações de urticária. Alguns autores utilizaram a classificação etiológica para urticária/ angioedema (Siegel & Bergeron, 1954; Seghal & Rege, 1973; Champion, 1988; Braun-Falco, 1984; Kaplan, 1993; Kozel et al., 1998) e outros adotaram a classificação baseada nos aspectos fisiopatogênicos (Soter, 1991; 1999; Henz, 1998). Black & Champion (1998) utilizaram a classificação baseada em aspectos clínicos e fatores desencadeantes, porém, referiram haver inconsistências inerentes à enfermidade. Outros autores chamaram a atenção para a freqüente ocorrência da associação entre diferentes tipos de urticária, particularmente entre as urticárias físicas ou, entre as uticárias crônicas idiopáticas com as urticárias físicas, especialmente dermografismo ou pressão tardia; dificultando ainda mais uma exata classificação (Champion et al., 1969; Sibbald et al.,1991; Humphreys & Hunter,1998). A urticária pode ser classificada, quanto ao tempo de duração, em aguda e crônica. É considerada aguda, se o quadro clínico persistir no máximo por quatro semanas, segundo Mitchell et al. (1957) ou, de seis a oito semanas, segundo outros autores (Hellgren & Hersle, 1964; Miller et al., 1968; Small et al., 1982; Harris et al., 1983; Kenneth, 1983; Cooper, 1991; Soter, 1991; Greaves, 1995; Charlesworth, 1996; Habif, 1996; Tharp, 1996; Sabroe & Greaves,1997; Humphreys & Hunter, 1998) ou ainda, de seis a 12 semanas (Kennard & Ellis, 1991). É considerada crônica, se o tempo de duração do quadro clínico for maior que o citado anteriormente. Há autores que a consideram crônica, se houver pelo menos uma crise a cada quatro semanas, por um período de pelo menos seis meses (Green et al., 1965; Nizami & Baboo, 1974) e outros, se houver crises por mais de 3 meses consecutivos (Sehgal & Rege, 1973; Sibbald et al., 1991). O quadro clínico da urticária aguda em nada difere da urticária crônica. Henz & Zuberbier (1998) consideraram urticária aguda contínua, aquela em que o quadro clínico era diário, por período menor ou igual a seis semanas e aguda intermitente, aquela em que as crises ocorriam em intervalos não regulares por um período de até seis semanas; crônica contínua, para crises diárias (ou ininterruptas) e, recorrente (ou intermitente), para crises a intervalos variáveis (de dias a semanas) por mais de seis semanas. 11 1.6 - Epidemiologia A incidência de urticária (aguda ou crônica) na clínica geral, é de aproximadamente 4,3 por 1000 doentes e a prevalência é de 5,0 por 1000 doentes e, em doentes dermatológicos não hospitalizados, estima-se que de 1,4% a 2,4% tiveram urticária ou angioedema (Kozel et al., 1998). Estima-se ainda que 12% a 24% da população geral já apresentou pelo menos um episódio de urticária-angioedema, no decorrer da vida (Sheldon, 1954; Champion et al., 1969; Hellgren, 1972; Nizami & Baboo, 1974; Monroe, 1977; Cooper, 1991; Sibbald et al., 1991; Greaves, 1995; Charlesworth, 1996; Tharp, 1996; Black & Champion, 1998; Humphreys & Hunter, 1998; Kozel et al., 1998). Hellgren & Hersle (1964), em estudo de 1204 doentes dermatológicos, encontraram prevalência de 1,85%, à semelhança do encontrado por Sehgal & Rege (1973) na Índia e por Humphreys & Hunter (1998) na Escócia. No que se refere à idade e ao sexo, a urticária aguda ocorre principalmente em adultos jovens e crianças e a urticária crônica em mulheres de meia idade (Champion et al., 1969; Monroe & Jones, 1977; Harris et al., 1983; Juhlin, 1981; Kenneth, 1993; Cooper, 1991; Soter, 1991; Greaves, 1995; Tharp, 1996; Sabroe & Greaves, 1997); entretanto, urticária-angioedema pode ocorrer em qualquer idade. Não está comprovado haver maior incidência da enfermidade em doentes atópicos. Sabe-se que doentes com história pessoal ou familiar de atopia podem também ter história de urticária (Champion et al., 1969). Monroe & Jones (1977) referiram que urticária aguda pode ocorrer com maior freqüência em indivíduos atópicos, porém, esta relação não foi estabelecida para urticária crônica, com o que concordam outros autores (Charlesworth, 1996; Greaves, 1995). Urticária aguda é comumente um episódio único, breve, autolimitado, cuja suspeita causal pode ser aventada mais facilmente que na urticária crônica (Cooper, 1991; Sibbald et al., 1991; Tharp, 1996). Há autores que citam drogas e alimentos como as causas mais comuns de urticária aguda (Sibbald et al., 1991; Soter, 1991; Tharp, 1996; Sabroe & Greaves, 1997; Black & Champion, 1998). Segundo diferentes autores, a causa da urticária crônica é variável e de difícil confirmação (Monroe & Jones, 1977; Cooper, 1991; Sibbald et al., 1991; Tharp, 1996; Black & Champion, 1998). Alguns autores encontraram relação causal em 15% a 25% dos casos (Champion et al., 1969; Monroe et al., 1977; Small et al., 1982; Sibbald et al., 1991; Kennard & Ellis., 1991; Greaves, 1995; Tharp, 1996) até 12 56% ( Humphreys & Hunter, 1998; Kozel et al., 1998), todavia, Cooper (1991) referiu que, na prática, a identificação ocorre em menos de 10% dos casos. 1.7 - Causas As causas desencadeantes da urticária-angioedema crônica são múltiplas e complexas de se estabelecer, o que levou Charlesworth (1996) a comparar a enfermidade a um sintoma semelhante à resposta febril, cuja expressão varia desde estados infecciosos (bacterianos, fúngicos ou parasitários) até malignidade; além de outras causas como: medicamentos, alimentos, aditivos alimentares, inalantes, contactantes, agentes físicos (frio, calor, exercícios, sol, luz, água, vibração, pressão), fatores genéticos, psicogênicos e doenças sistêmicas. Existem ainda fatores considerados agravantes ou favorecedores da vasodilatação como o álcool, calor, febre, exercícios, estresse emocional, pressão local e sudorese que dificultam ainda mais o estabelecimento da causa do quadro urticariforme ( Kennweth, 1983; Tharp, 1996; Black & Champion, 1998; Kozel, 1998; Soter, 1999). Segundo Black & Champion (1998); são causas a considerar: 1.7.1 - Drogas As drogas podem induzir ou exacerbar a urticária, sobretudo a aguda. Qualquer uma deve ser investigada como eventual causa, porém, o exemplo clássico é a penicilina, presente não só como medicamento, mas também em diversos produtos como bebidas, vacinas antivirais, outros medicamentos e alguns alimentos (Ormerod et al., 1987; Kaplan,1993). Além disso, a penicilina pode dar reação cruzada com a cefalosporina, dificultando ainda mais a sua confirmação como causa. Outras drogas incluídas na investigação devem ser os sedativos, analgésicos, antiinflamatórios, tranqüilizantes, diuréticos, laxantes, vitaminas, supositórios e agentes hipoglicemiantes. Drogas como os salicilatos e outros antiinflamatórios não hormonais, também podem estar presentes em preparações medicinais e alimentares, e exacerbar o quadro de urticária em 30% a 67%, como sugerem Michaelson & Juhlin (1973), Stevenson (1984) e Swain et al. (1985). Acredita- se que doentes que reagem com a aspirina podem também reagir com antiinflamatórios não hormonais, corantes, especialmente a tartrazina, e conservantes, como o benzoato (Michaelsson & Juhlin,1973). O mecanismo da urticária induzida por drogas pode ser imunológico, via reação tipo I e III, ou não imunológico (Monroe & Jones, 1977) e a 13 reação urticariforme pode ocorrer rapidamente de 2 a 20 minutos ou em até 20 horas após a sua ingestão (Beltrani, 1996). 1.7.2 - Alimentos e aditivos alimentares Há divergência entre os autores em relação ao papel dos alimentos na etiologia da urticária crônica (Beal, 1964) porém, numerosos alimentos têm sido relacionados, podendo ocorrer por mecanismo imunológico ou não imunológico (Henz & Zuberbier, 1998a). A freqüência varia segundo diferentes autores de 2% a 73% (Siegel & Bergeron,1954; Green et al.,1965; Juhlin, 1981; Henz & Zuberbier,1998b). Há quem afirme que alimentos podem ser causa de urticária aguda, porém, raramente de urticária crônica (Kaplan, 1993; Greaves, 1995). Há relatos de que, além de alimentos “in natura,” certos aditivos alimentares podem desencadear ou agravar a urticária crônica-angioedema, porém, ainda não se conseguiu estabelecer a freqüência (33%) citada por alguns autores, em trabalhos duplos cegos (Juhlin, 1981). A exata porcentagem de reações a aditivos alimentares também não é conhecida, mas é considerada importante em menos que 10% dos doentes com urticária crônica (Cooper, 1991) Os aditivos alimentares mais freqüentemente implicados são as tartrazinas incluindo outros azo-corantes como amarente e corantes amarelos. Preservantes como os benzoatos, e antioxidantes, como os hidroxitoluenos e hidroxianisol butilato, podem também ser causa, porém, são menos freqüentes. Sulfitos, glutamato monossódico e aspartame, raramente são causas de urticária e, quando implicados, usualmente desencadeiam urticária aguda (Black & Champion, 1998). Os corantes e conservantes, encontrados em vários produtos medicinais e alimentares, podem também ser apontados como causa de urticária. Há, porém, dificuldades em confirmá-los como causa, porque testes cutâneos não comprovam a causa alimentar e, testes de provocação oral com as substâncias suspeitas, podem ser positivos em menos que 10% dos doentes (Black & Champion, 1998). 1.7.3 - Infecções / Infestações 14 Infecções virais e infecções bacterianas em dentes, seios da face, trato urinário e vesícula biliar devem ser pesquisadas como fator causal de urticária crônica, embora considerados raros (Sibbald et al., 1991; Kaplan, 1993; Black & Champion, 1998). Infecções por Candida albicans e mais recentemente, Helicobacter pylori, embora descritas como possíveis agentes causais, são raras (Kaplan, 1993; Black & Champion, 1998; Tebbe et al., 1996; Schnyder et al., 1999). Parasitas intestinais são causas raras em países desenvolvidos, e podem ser suspeitos se houver história de parasitose, eosinofilia sanguínea e ou confirmação através do exame protoparasitológico (Kaplan, 1993; Black & Champion, 1998). 1.7.4 - Inalantes Pólen de grama, esporos de fungos (mofo), pêlos de animais, ácaros de poeira caseira e, eventualmente, fumaça de cigarro, e certos alérgenos químicos (como o látex) e alimentares, (como o amendoim) podem, mesmo que raramente, provocar urticária aguda ou crônica, com ou sem asma ou rinite associada (Numata et al., 1979). Freqüentemente esta causa se associa a sintomas respiratórios e tem característica sazonal (Monroe & Jones, 1977). 1.7.5 - Doenças sistêmicas Doenças sistêmicas devem ser pesquisadas e quase sempre são sugeridas pela história e ou exame físico. Doenças do colágeno, particularmente o lúpus eritematoso sitêmico, síndrome de Sjogrën e macroglobulinemia IgM (síndrome de Schnitzler) usualmente são causas de urticária crônica vasculite. Hiper e hipotireoidismo também são algumas das enfermidades relacionadas com a urticária crônica, tendo sido encontrado aumento da incidência de anticorpos anti- tireoideanos e distúrbios da função tireoidiana em alguns casos (Leznoff & Sussman., 1989). Kaplan (1993) referiu que urticária pode ser sintoma inicial de hipertireoidismo, havendo regressão do quadro dermatológico quando houver controle da enfermidade tireoidiana. Apesar de certas enfermidades sistêmicas, como os linfomas e doença vascular do colágeno, cursarem com deficiência adquirida do inibidor de C1 esterase ( Kenneth, 1983; Black & Champion, 1998), não há evidências convincentes da maior associação de urticária crônica e malignidade (Lindelof et al., 1990). 15 1.7.6 - Ciclo menstrual e gravidez Pode ocorrer urticária relacionada ao ciclo menstrual e com a gravidez, porém, é de difícil avaliação. Se ocorrer somente ou preferencialmente no período pré-menstrual, deve ser avaliada a possibilidade de haver sensibilidade à progesterona. Há quem sugira mecanismo imune para esta causa, porém, mecanismo não imune para a urticária com nível alterado de progesterona foi sugerido por Wilkinson et al. (1995). O estrógeno raramente é citado como causa. 1.7.7 - Implantes Metal para implante de fêmur, próteses dentárias e amálgamas podem ser causas de urticária (Black & Champion, 1998). 1.7.8 - Causas psicológicas O prurido, principal sintoma da urticária, pode ser influenciado por estresse psicológico, depressão e ansiedade, no entanto, essa influência é difícil de ser avaliada cientificamente e pode ser superestimada (Sheehan-Dare et al., 1990). 1.8 - Diagnóstico Urticária-angioedema é de fácil diagnóstico clínico, porém, de difícil abordagem laboratorial e terapêutica, em virtude da multiplicidade e complexidade em se estabelecer quais as causas potencialmente desencadeantes (Tharp, 1996). Embora a expressão clínica como: tempo de duração do quadro dermatológico, morfologia e localização das lesões, intensidade do quadro clínico e evolução (contínua ou por episódios recorrentes) varie de doente para outro, as características clínicas fundamentais de eritema, edema e prurido de início súbito, duração efêmera e desaparecimento espontâneo, são comuns a todas as formas de urticária. Freqüentemente as urticas não estão presentes no momento da consulta; por isso, vários autores propõem que a história clínica seja completa e minuciosa a fim de que o diagnóstico seja feito e a procura da causa seja desencadeada. Segundo os mesmos autores, a história completa, o exame dermatológico e o exame físico devem preceder a qualquer procedimento laboratorial, não existindo procedimento 16 padrão preconizado pela literatura ( Kenneth, 1983; Schwartz et al., 1987; Black et al., 1991; Black & Champion, 1998; Cooper, 1991; Soter, 1991; Greaves, 1995; Henz, 1998; Kozel et al., 1998; Zuberbier et al., 1995). 1.9 - Tratamento A maneira mais eficaz de se controlar a enfermidade é com a identificação, suspensão ou eliminação da causa e dos fatores agravantes (Champion et al., 1969; Small, 1982; Kenneth, 1983; Kennard & Ellis, 1991; Soter, 1991; Tharp, 1996). Com relação aos agentes farmacológicos, os mais utilizados e capazes de reduzir mais rapidamente o desconforto provocado pelos sintomas são os anti-histamínicos. Os anti-histamínicos antagonistas de receptores H1 de primeira e segunda gerações podem ser utilizados isoladamente ou em combinação, além de ser eventualmente necessária a associação de antagonistas de receptores e H2. Corticoterapia sistêmica e epinefrina subcutânea são drogas indicadas na anafilaxia e na urticária crônica de difícil controle com anti-histamínicos. Medicações antidepressivas e agentes imunossupressivos podem ser utilizados temporariamente na urticária crônica não responsiva a terapêutica convencional (Kennard & Ellis, 1991). 17 Considerando-se as múltiplas variáveis relativas a diferentes aspectos da urticária- angioedema, este trabalho tem como Objetivos: Descrever a população portadora de urticária crônica-angioedema atendida pela clínica dermatológica da Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP, no período de agosto de 1990 a janeiro de 1998, caracterizando: 1 - Os aspectos sóciodemográficos (idade, sexo, etnia, estado civil, ocupação, zona de residência e procedência); 2 - As manifestações clínicas; 3 - Os fatores causais; 4 - Os fator (es) agravante(s); 5 - O tempo de seguimento e a evolução da enfermidade. *Aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da FMB- UNESP (processo nº 1411-90 ). 18 2. PACIENTES E MÉTODOS 2.1 - Seleção dos pacientes 2.1.1 - Critérios de Inclusão Foram incluídos no estudo os doentes que compareceram ao ambulatório de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP, no período de agosto de 1990 e janeiro de 1998, apresentando história ou quadro clínico dermatológico de urticária crônica associado ou não a angioedema. Todos foram esclarecidos quanto aos propósitos do estudo e assinaram o termo de consentimento aprovado pelo Comitê de Ética Médica da Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP *. 2.1.2 - Critérios de exclusão Foram excluídos todos os doentes com diagnóstico de Urticária-angioedema agudo ou angioedema hereditário. 2.2 - Conceitos Urticária é uma erupção cutânea transitória caracterizada por lesões denominadas urticas. Urticas são máculas, pápulas e/ou placas eritemato- edematosas, pruriginosas, de aparecimento súbito, duração efêmera e desaparecimento sem deixar vestígio em minutos, horas ou dias, e que se repete com episódios diários ou a intervalos não regulares (Dego,1981; Cooper, 1991; Soter, 1991; 1999; Metzger, 1993; Tharp, 1996; Black & Champion, 1998). Foi considerada urticária crônica o quadro clínico que persistisse por seis semanas ou 19 mais, diariamente ou a intervalos não regulares, e agudo, o quadro clínico que persistisse por até seis semanas. Angioedema é o edema súbito da mucosa ou do tecido celular subcutâneo, de localização nos lábios, pálpebras, extremidades ou genitália com comprometimento ou não do sistema respiratório, cardiovascular ou gastrointestinal. Foi considerado agudo, o quadro clínico que persistisse por até seis semanas, diariamente ou com reaparecimento a intervalos não regulares e, crônico, se persistisse além de seis semanas ( Black & Champion, 1998). Urticária-angioedema, é a ocorrência concomitância dos dois quadros clínicos. Angioedema hereditário é uma enfermidade autossômica dominante, causada por deficiência do inativador da primeira fração do complemento, determinando surtos de angioedema. Asma é uma doença inflamatória crônica de vias aéreas inferiores, caracterizada por episódios dispnéicos, sibilos, roncos, tosse seca evoluindo para produtiva (Metzger, 1993). Rinite é uma inflamação da mucosa nasal, caracterizada por períodos de espirros, rinorréia e congestão com duração de pelo menos uma hora por dia (Metzger, 1993). Bronquite crônica é a presença de tosse produtiva crônica durante três meses ao ano, por pelo menos dois anos consecutivos. (Macchione, 1996). Sinusite é uma doença inflamatória da mucosa que reveste os seios paranasais caracterizada por cefaléia, dor facial, febre, secreção nasal mucopurulenta ou sanguinolenta, uni ou bilateral (Metzger, 1993). Eczema é uma dermatites caracterizadas por eritema, edema, vesiculação, secreção, crostas, escamas e liquenificação, que surgem concomitantes ou em tempos diferentes, determinando os aspectos multiformes dos eczemas (Sampaio & Rivitti, 1998). 2.3 - Variáveis Foram obtidas através de um protocolo previamente testado e estabelecido para os objetivos do trabalho (anexo 1). 20 2.3.1 - Para caracterização dos aspectos sócio-demográficos foram incluídos os seguintes itens: Idade: Os doentes foram distribuídos a intervalos de 10 anos, de 0 meses até 50 anos ou mais, assim: 0 10 10 20 20 30 30 40 40 50 50 e mais Sexo: Masculino e Feminino. Etnia: Branca e Não branca. Estado civil: - União estável (casado, amigado, amasiado) - Solteiro - Viúvo Ocupação: As ocupações foram distribuídas segundo a Classificação Brasileira de Ocupação (anexo 2). Zona de residência: urbana, rural, urbana e rural Procedência: Botucatu, outras cidades da Direção Regional de Saúde XI (DIR XI), outras DIR (anexo 3). 2.3.2 - Para a avaliação dos aspectos clínicos da enfermidade, considerou- se: Surto ou episódio - cada manifestação clínica de urticária- angioedema; Tempo de enfermidade - o tempo médio decorrido entre o primeiro surto de urticária e o dia da consulta no ambulatório de urticária (em meses); 21 a) Anamnese, considerou-se: -ambiente doméstico: a sua residência; -ambiente de trabalho: o local onde o doente trabalhava, por período de 4 a 8 horas por dia; -substâncias ambientais: as substâncias inaladas, ingeridas ou contatadas pelo doente nos ambientes de trabalho ou doméstico; -atividade de lazer: a atividade de entretenimento, sem remuneração; -cosmético: substâncias (inaladas ou contatadas) usadas para fins de higiene ou estética da pele, cabelos ou unhas; -hábito: o ato repetitivo incorporado à rotina do paciente, como fumar e ingerir álcool (uso/costume); -Medicamento: substâncias alopáticas ou homeopáticas inaladas, ingeridas ou contatadas, de uso rotineiro ou esporádico para fins terapêuticos; -alimento: substâncias ingeridas com a finalidade de nutrição (Ferreira, 1971); -infecções/Infestações: alterações em vias aéreas superiores, trato digestivo e gênito urinário. b) Exame dermatológico: Foi realizado de acordo com o protocolo utilizado pela disciplina de Dermatologia da Faculdade de Medicina de Botucatu e as 22 enfermidades encontradas foram classificadas de acordo com a Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas relacionados à Saúde (CID – 10). Durante o exame dermatológico foi realizado o teste do dermografismo. c) Exame físico completo: Foi realizado segundo o protocolo da disciplina e as enfermidades encontradas foram catalogadas segundo a Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas relacionados à Saúde (CID-10), após confirmação por exames subsidiários e/ou interconsultas com outras especialidades clínicas. d) Exames subsidiários: Após a primeira consulta ambulatorial de urticária, todos os doentes foram submetidos aos seguintes exames subsidiários: hemograma completo com velocidade de hemosedimentação (VHS), Urina I e protoparasitológico de fezes. Frente a necessidade indicada pela anamnese, exame dermatológico ou exame físico, foram solicitados outros exames como: glicemia de jejum, função hepática, função renal, função tireoideana, provas inflamatórias, sorologias para colagenose, toxoplasmose, hepatite, dosagem de IgE, radiologia, biópsia, prick-test, exame micológico direto. Os exames laboratoriais foram realizados na Secção de Laboratório de Análises Clínicas do Hospital das Clínicas, da Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP, pelas técnicas previamente padronizadas e utilizados na rotina: -Hemograma completo, pelo método de contagem eletrônica (Coulter-Counter). -Dosagem de hemoglobina e hematócrito, pelo método de microhematócito em tubo capilar 47. -Velocidade de hemosedimentação (VHS), pela técnica de Wintrobe (Guimarães & Guerra, 1976). -Urina I, por tiras reativas com leitura pelo clinitek – 200+ -Protoparasitológico de fezes, pelo método de Hoffman, Faust e, Rugai 23 Foram realizados, ainda, conforme sugestão da história ou quadro clínico, testes complementares de provocação, adicionais para o diagnóstico de urticária, a saber: a - Teste do cubo de gelo: para o diagnóstico de urticária ao frio, realizado com aplicação de cubo de gelo envolto em um saco plástico na face extensora do antebraço por 20 minutos e observação por 15 minutos, após sua retirada; b - Água: para o diagnóstico de urticária aquagênica, realizado com aplicação de compressas molhadas na temperatura ao redor de 37°C por 20 minutos e observação por 15 minutos após sua retirada; c - Exercício físico: para o diagnóstico de urticária colinérgica, realizado com percurso não estabelecido por 20 minutos e observação clínica por 15 minutos; d - Sol: para o diagnóstico de urticária ao sol, realizado por exposição ao sol por 20 minutos e observação clínica por 15 minutos após o término; e - Medicamentos: para o diagnóstico de urticária medicamentosa, realizado com a ingestão do medicamento suspeito, porém não confirmado, com o doente internado ou não e sob observação por 48 horas no mínimo; f - Dieta de exclusão e reintrodução alimentar: para o diagnóstico de urticária alimentar (Anexo 4); g - Teste de contato de leitura imediata: para o diagnóstico de urticária de contato. realizado pela aplicação aberta de alérgeno (s) suspeito(s) na face extensora do antebraço por 20 minutos e observação após sua retirada por 20 minutos. O controle negativo foi feito com solução salina e/ou vaselina sólida de acordo com o alérgeno em questão; h - Prick-test ou teste de puntura: para o diagnóstico auxiliar de urticária por inalação de aeroalérgenos, realizado pela aplicação de gotas dos alérgenos suspeitos e puntura superficial destas na face extensora do antebraço, com leitura após 20minutos. O controle negativo foi realizado com 24 soro fisiológico e o positivo com histamina milesimal (Rios & Carvalho, 1995). Os testes cutâneos de provocação foram realizados em conjunto com o setor de testes cutâneos do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina de Botucatu. 2.3.5 - Para avaliação do seguimento e evolução, padronizou-se: Conduta - foi a orientação e / ou prescrição medicamentosa dada ao doente em função da hipótese diagnostica principal e secundária; Evolução - a situação clínica do doente na última consulta, assim distribuída: Controlado - quando houve desaparecimento do quadro dermatológico, com ou sem tratamento; Inalterado - quadro clínico inalterado durante o período de acompanhamento (da primeira à última consulta); Melhorado - quando houve apenas melhora do quadro dermatológico, demonstrada por diminuição do número, tamanho, e tempo de duração, e aumento dos intervalos entre os surtos; Piorado - quando houve aumento do número e tamanho das lesões, do tempo de duração dos surtos e das lesões e diminuição do intervalo entre os surtos. Ignorado - quando o doente compareceu só à primeira consulta. 2. 4 - Análise Estatística Foi realizado um estudo longitudinal descritivo do tipo prospectivo no qual os dados foram coletados do protocolo previamente elaborado e testado para os doentes. Foram transcritos para um instrumento semi estruturado, previamente testado, codificados, digitados e analisados. O banco de dados foi construído com o auxilio do pacote Epi-Info (versão 6,04) e as análises estatísticas executadas através do pacote estatístico SPSS (versão 10.01). As associações de freqüências entre as 25 variáveis foram estabelecidas pelo teste do Qui-Quadrado ou exato de Fisher, quando necessário. As diferenças entre as médias pelo teste t de Studente. Todos os testes foram bicaudais e o nível de significância de 5% (0,005). 3. RESULTADOS Tabela 1 – Distribuição relativa e absoluta da idade, etnia e estado civil, segundo o sexo, dos doentes de urticária crônica-angioedema. Variável SEXO Feminino Masculino Total N=95 (100%) n=30 (100%) n=125 (100%) 0 10 01 (1,1) 01 (3,3) 02 (1,6) 10 20 16 (16,8) 09 (30,0) 25 (20,0) Idade 20 30 18 (18,9) 06 (20,0) 24 (19,2) 30 40 27 (28,4) 05 (16,7) 32 (25,6) 40 50 19 (20,0) 03 (10,0) 22 (17,6) 50 e mais 14 (14,7) 06 (20,0) 20 (16,0) Média 35,3 32,1 38,7 Etnia Brancos Não brancos 90 (44,7) 5 (5,3) 28 (93,3) 2 (6,7) 118 (94,4) 7 (5,6) Estado Civil Solteiro Casado 36 (37,9) 59 (62,1) 15 (50) 15 (50) 51 (40,8) 74 (59,2) Foram estudados 125 pacientes: 76% (95) do sexo feminino e 24% (30) do masculino. Considerando-se ambos os sexos, o maior número de casos (25,6%) ocorreu no intervalo de idade entre 30 e 40 anos. Para as mulheres, a faixa etária de maior freqüência foi a de 30 a 40 anos (28,4%) e, para os homens, a de 10 a 20 anos (30%). Apenas 1,6% era de menores de 10 anos e 16% maiores de 50 anos. A idade mínima encontrada foi de 3 anos e a máxima de 77 anos; a idade média para as mulheres foi de 35,3 (±15,4) anos e de 32,1(± 17,6) anos para os 26 homens (p=0,3). Quanto à etnia, 94,4% (118) era de etnia branca e 5,6% não branca; 40,8% eram solteiros e 59,2% casados (Tabela 1). Tabela 2 - Distribuição dos doentes quanto ao grupo ocupacional. Grupo Ocupacional n = 125 (100%) Ativos Prestação de serviço Técnico científico, artístico e auxiliares Industriarios Proprietários / Administrativos Agrícola Comerciarios Transporte e comunicações 14 (11,2) 13 (10,4) 10 (8,0) 09 (7,2) 06 (4,8) 05 (4,0) 02 (1,6) Outros Dona de casa Estudante Aposentado Menor Desempregado 40 (32,0) 19 (15,2) 05 (4,0) 01 (0,8) 01 (0,8) Quanto à ocupação, 52,8% (66) encontrava-se fora do grupo representante da força de trabalho (representados pelas donas de casa em 32%, estudantes em 15,2%, aposentados em 4,0% e menores e desempregados em 0,8%) seguido de 11,2% (14) do grupo prestador de serviço; 10,4% (13) do grupo de técnicos, científicos, artísticos e auxiliares; 8,0% (10) ao grupo de industriarios; 7,2% (9) ao de proprietários administrativos, supervisores e auxiliares; 4,8% (6) ao grupo agrícola; 4,0% (5) ao grupo dos comerciarios; 1,6% (2) ao grupo do transporte e comunicações (Tabela 2, Anexo 2). 27 Figura 1 - Procedência dos doentes de Urticária crônica-angioedema atendidos na disciplina de dermatologia da F. M. B, no período de 1990 a 1998. Quanto à procedência, o município de Botucatu contribuiu com 41,6% dos casos, São Manuel com 5,6% e Lençóis Paulista com 4,8%, os demais casos residiam em ampla região do Estado, que pode ser observada na Figura 1 Segundo a zona de residência, 112 (89,6%) moravam na zona urbana, 12 (9,6%) na zona rural e apenas 1 (0,8) na zona rural e urbana. Lençóis Paulista – 4,8% São Manuel – 5,6% Botucatu – 41,6% Outros – 48,0% 28 Tabela 3 - Distribuição quanto a freqüência dos surtos. Freqüência n = 125 (100%) Diária Semanal Quinzenal Mensal Variável 66 (52,8) 05 (4.0) 04 (3.2) 01 (0.8) 49 (39.2) O tempo médio de enfermidade referido na primeira consulta foi de 45,26 (±63) meses, variando de dois a 360 meses. Quanto a frequencia do surtos, 52,8% (66 doentes) referiu reapareecimento do quadro diariamente seguido de 39,2% (49) a intervalos variáveis não precisos, 4% (5) uma vez por semana; 3,2% (4) quinzenalmente e 0,8% (1) a intervalos mensais (Tabela 3). Tabela 4 - Distribuição quanto ao antecedente de surtos. Surto Anterior n = 125 (100%) Sim Não Não sabe 26 (20,8) 98 (78,4) 01 (0,8) Na data da primeira consulta, 78,4% dos doentes informaram ser esta a primeira vez que tinham urticária; 20,8% (26) já apresentara outros surtos no passado e apenas 0,8% (1) não soube referir (Tabela 4). 29 Tabela 5 - Distribuição quanto a localização das lesões referida pelo doente na 1a consulta. Localização n = 125 (100%) Tegumento Tegumento e mucosa Mucosa 61 (48,8) 63 (50,4) 01 (0,8) Quanto ao quadro clínico, 48,8% (61) apresentava urticas de localização variável no tegumento cutâneo; 50,4% (63) urticas associadas a angioedema e 0,8% (1) referiu apenas angioedema (Tabela 5). Tabela 6 - Distribuição quanto ao tempo de duração das lesões. Duração n = 125 (100%) Minutos 1hora 1 6 hs 6 12 hs 12 24 hs 24 48 hs Ignorado 32 (25,6) 36 (28,8) 20 (16,0) 17 (13,6) 03 (2,4) 17 (13,6) O tempo de duração de cada lesão variou de minutos até 48 horas. O intervalo mais freqüente de duração das lesões foi o de 1 a 6 horas com 28,8%. Em 54,4% durou de minutos a 6 horas´e em 70,4%, de minutos a 12 horas (Tabela 6). 30 Tabela 7 – Duração das lesões e surtos em horas. Duração em horas Lesões (n=116) Surtos (n=115) Média Desvio-padrão Máximo Mínimo 5,63 8,7 48 0 6,55 12,43 72 01 Tabela 8 – Distribuição quanto a duração das lesões, em horas, com relação ao uso ou não de anti-histamínico. Duração das lesões em horas Com AH (n=39) Sem AH (n=24) Média Desvio-padrão Máximo Mínimo 4,75 6,91 24 0,2 13,02 18,01 72 0,5 AH = Anti-histamínico De 116 doentes que souberam precisar a informação, a média de duração das lesões foi de 5,6 horas, sendo que com anti-histamínico foi de 4,7 horas (±6,9) e, sem anti-histamínico, 13 horas (±18). Com relação aos surtos, segundo 115 pacientes, a média de duração foi de 6,5 horas (±12,4), Tabelas 7 e 8. 31 Tabela 9 - Distribuição quanto ao período preferencial de aparecimento e de piora das lesões. Variável Período n = 125 (100%) Aparecimento Sem horário Manhã Tarde Noite 118 (94,4) 03 (2,4) 02 (1,6) 02 (1,6) Piora Sem horário Manhã Tarde Noite Manhã e noite 66 (52,8) 14 (11,2) 18 (14,4) 26 (20,8) 01 (0,8) Quanto horário preferencial de aparecimento dos surtos, 94,4% dos doentes (118) referiu não haver nenhum, 2,4% (3) referiu o período da manhã, 1,6% (2) à tarde e 1,6% (2) à noite; todavia, com o quadro já estabelecido, 20,8% (26) piorava à noite, 14,4% (18) à tarde, 11,2% (14) pela manhã e 52,8% (66) respondeu não haver períodos de piora. Apenas 0,8% (1) referiu piora pela manhã e a noite (Tabela 9). 32 Tabela 10 - Distribuição quanto aos fatores que acompanham o surto de urticária. Fatores acompanhantes�N 33 34 Presente n = 12 (9,6%) Artralgia Cefaléia Febre + artralgia Febre + diarréia Artralgia + cefaléia Ignorado 05 (41,7) 03 (25,0) 01 (8,3) 01 (8,3) 01 (8,3) 01 (8,3) Total 12 (9,6%) Dos 125 pacientes, 90,4% (113) não referiu fatores associados, 4% (5) referiu artralgia, 2,4% (3) cefaléia e 0,8% (1) dos doentes referiu associação de febre mais artralgia, 0,8% (1) febre mais diarréia e 0,8% (1) artralgia mais cefaléia (Tabela 10). 35 Tabela 11 - Distribuição quanto aos fatores agravantes referidos pelo doente na primeira consulta. Fatores agravantes n = 125 (100%) Ausente 20 (16,0) Presente 105 (84,0) Estresse Pressão local Medicamento Calor Alimento Frio Álcool Outros Dois ou mais fatores Ignorado 19 (15,2) 09 (7,2) 09 (7,2) 03 (2,4) 03 (2,4) 01 (0,8) 01 (0,8) 02 (1,6) 56 (44,8) 02 (1,6) Total n = 105 (100%) Em 84,0% dos doentes havia fatores agravantes, dos quais mais citados foram: estresse em 15,2% (19), pressão local em 7,2% (9), medicamentos em 7,2% (9). Houve piora com a associação de 2 ou mais fatores em 44,8% dos doentes e em 16% nenhum fator foi relatado (Tabela 11). 36 Tabela 12 - Distribuição quanto aos antecedentes alérgicos pessoais. Antecedentes alérgicos pessoais n = 125 (100%) Negativo 71 (56,8) Positivo 54 (43,2) Rinite Asma Sinusite Bronquite Picada de inseto Asma mais outro antecedente Rinite mais outro antecedente Outros 10 (18,5) 07 (13,0) 07 (13,0) 03 (5,5) 02 (3,7) 11 (20,3) 13 (24,0) 01 (1,8) Verificou-se que 56,8% (71) não apresentava antecedentes pessoais alérgicos (negativo) e 43,2% (54) dos doentes tinham antecedentes alérgicos pessoais (positivo). Destes, os mais ,citados foram: rinite (18,5%), asma (13%), sinusite (13%) e bronquite (5,5%). Asma associada a um ou mais fatores ocorreu em 11 (20,3%) e rinite associada a um ou mais fatores em 13 (24,0%) Tabela 12. 37 Tabela 13 - Distribuição quanto aos antecedentes alérgicos familiares. Antecedentes alérgicos pessoais N = 125 (100%) Negativo 69 (55,2) Positivo 56 (44,8) Bronquite Asma Rinite Urticária Asma mais outro antecedente Rinite mais outro antecedente Outros 14 (25) 08 (14,3) 07 (12,5) 07 (12,5) 06 (10,7) 09 (16) 05 (8,9) Com relação aos antecedentes alérgicos familiares, foi negativo em 55,2% (69) e positivo em 44,8% (56) dos doentes. Dos casos positivos, as enfermidades mencionadas foram as seguintes: bronquite 25%, asma 14,3%, urticária 12,5%, rinite 12,5% . Asma associada a um ou mais fatores ocorreu em 10,7% (6 doentes) e rinite associada a um ou mais fatores ocorreu em 16% (9 doentes) Tabela 13. 38 Tabela 14 - Distribuição segundo o exame dermatológico de acordo com o sexo Exame dermatológico Feminino n = 95 Masculino n = 30 Total N = 125 (100%) Sim 28 (29,5) 7 (23,3) 35 (28,0) Urticária Não 67 (70,5) 23 (76,7) 90 (72,0) Sim 30 (31,6) 17 (56,7) 47 (37,6) Outras lesões Não 65 (68,4) 13 (43,3) 78 (62,4) Ao exame dermatológico, realizado durante a primeira consulta, verificou-se que 28% (35) apresentava urticas no caso novo e 72% (90) não as apresentava; em 37,6% (47) foi detectada outra enfermidade dermatológica associada (Tabela 14). Nos 47 doentes que apresentavam outra enfermidade dermatológica associada a urticária, foram realizados 61 outros diagnósticos, sendo a média de 1,29 diagnósticos por doente. Os mais freqüentes foram: tineas (interdigitais, cruris e unguis) em 28 casos (45,9%), acne em sete (11,4%), pitiríase versicolor em quatro (6,5%), xerose cutânea em três (4,9), dermatite seborreica em três (4,9%), verruga, varizes e dermatite de contato em dois casos cada um (3,2%). Os demais diagnósticos foram: neurodermite circunscrita, psoríase, dermatite atópica, dermatite de estase, escabiose, pitiríase alba, síndrome da imunodeficiência adquirida, disidrose, intertrigo e tiloma com 1 doente (1,69%) cada (Anexo 5). Na investigação causal pela anamnese, não houve influência do ambiente doméstico em 87,9% (109) dos doentes, do ambiente de trabalho em 87,2% (109), dos finais de semana em 88,8% (111) e com a mudança de ambiente (férias, mudança de residência) em 91% (111). Não houve relação causal com a atividade doméstica em 93,6% dos doentes (117), com as substâncias ambientais em 74,8% (92), com o ambiente de trabalho em 90,4% (113), com o passatempo ou lazer em 91,2% (114), com o uso de cosméticos em 99,2% (124) e com hábitos (como álcool, cigarro e outros) em 98,4% (123) dos doentes (Anexo 6). 39 Tabela 15 - Distribuição quanto a hipótese causal na primeira consulta, segundo a anamnese. Hipótese Relação causal n = 125 (100%) Medicamento Sem relação Desencadeante Possível relação Não sabe informar 94 (75,2) 08 (6,4) 10 (8,0) 13 (10,4) Foco infeccioso Sem relação Desencadeante Não sabe informar 104 (85,6) 01 (0,8) 17 (13,6) Alimento Sem relação Desencadeante Não sabe informar 95 (75,2) 09 (7,2) 22 (17,6) A relação com medicamento foi negativa em 75,2% dos doentes (94); possível em 10,0% (8) e positiva em 6,4% (8); 10,4% (13) não sabiam informar. Foco infeccioso não foi relacionado como causa em 85,6% dos doentes (107) e os demais, não sabiam informar. Alimentos não estiveram relacionados em 75,2% dos doentes (94); 17,6% (22) não sabiam informar e 7,2% (9) afirmava haver relação causal (Tabela 15). Tabela 16 - Distribuição segundo diagnósticos secundários. Diagnóstico secundário n = 125 (100%) Não Sim 93 (74,4) 32 (25,6) Foram realizados em 25,6% dos doentes (32), 168 possíveis diagnósticos secundários. As alterações mais encontradas foram: aparelho genito- urinário em 25% (42), aparelho respiratório e digestivo em 23,2% (39) cada um; sistema endócrino, nutricional e metabólico em 8,3% (14), aparelho circulatório em 5,3% (9); transtornos mentais e comportamentais em 4,1% (7), cefaléia em 3,5%, (6) 40 e gravidez em 1,7% (3). Os demais doentes apresentavam: neoplasia benígna do útero, talassemia, anemia hemolítica hereditária não especificada, anemia ferropriva, outra hemoglobinopatia, síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), doença de Chagas, escoliose e dor episgástrica com 0,59% (1) por doente (Tabela 16, Anexo 7) Tabela 17 - Distribuição da hipótese causal após a primeira consulta. Hipótese causal n = 125 (100%) Não esclarecida Alimento Medicamento Colinérgica Pressão Inalante Tireopatia Frio Urticária vasculite Infecção 94 (75,2) 09 (7,2) 06 (4,8) 04 (3,2) 04 (3,2) 03 (2,4) 02 (1,6) 01 (0,8) 01 (0,8) 01 (0,8) Com relação à hipótese causal aventada na primeira consulta (após anamnese, exame dermatológico e exame físico), ficou a esclarecer em 75,2% dos doentes (94), seguida da causa alimentar em 7,2% (9 doentes), exposição a medicamentos em 4,8% ( 6 doentes), urticária colinérgica em 3,2% (4 doentes) ,urticária de pressão em 3,2% (4 doentes), inalantes em 2,4% (3), tireopatia em 1,6% (2). Urticária por infeção, exposição ao frio, e urticária vasculite representaram 0,8% (1 paciente) cada uma (Tabela 17). 41 Tabela 18 - Distribuição quanto ao hemograma Hemograma n = 104 (100%) Normal 79 (76) Alterado VHS Eosinofilia Anemia Eosinofilia e anemia Leucocitose VHS e Eosinofilia 09 (8,7) 08 (7,7) 04 (3,8) 02 (1,9) 02 (1,9) 01 (0,9) Tabela 19 - Distribuição quanto ao parasitológico Parasitológico n = 104 (100%) Normal 98 (94,2) Alterado Helmintos Protozoários 04 (3,8) 02 (1,9) Tabela 20 - Distribuição quanto ao exame de urina. Urina tipo I n = 105 (100%) Normal 100 (95,2) Alterado 05 (4,8) Dos 104 doentes que se submeteram a exames hematológico de rotina, em 24% (25) havia alterações, com aumento da velocidade de hemosedimentação (VHS) em 8,7% (9); eosinofilia em 7,7% (8); anemia em 3,8% (4) e anemia e eosinofilia em 1,9% (2). Apenas 1% (1) apresentou anemia e aumento 42 do VHS e 1% (1), leucocitose (tabela18). Dos mesmos 104 doentes que realizaram o exame protoparasitológico, 6 tiveram positividade, sendo 3,8% (4) para helmintos e 1,9% (2) para protozoários (tabela 19). Dos 105 doentes que realizaram urina I, 4,8% (5) estava alterado e 95,2% (100) normal (tabela 20). Em relação aos outros exames laboratoriais (Anexo 8), verificou-se que: A glicemia de jejum, realizada em 99 doentes (79,2%), estava alterada em apenas 4% (4); TGO, TGP, BI, BD e BT, realizada em 33 doentes, foram consideradas normais em 100% dos casos. Dos doentes que realizaram dosagem de IgE, 9 apresentaram níveis elevados; 4 tiveram a Proteina C Reativa (PCR) elevada e 2 teve ASLO positivo. O exame micológico direto foi positivo para dermatófitos em 3 e o RX dos seios da face estava alterado em 3 doentes. O prick-teste, realizado em 13 doentes, foi considerado negativo em 6 (46,1%) e positivas em 7 doentes (53,8%). A biópsia de pele lesionada foi realizada em 7 pacientes, sendo compatível com urticária crônica em 6 doentes (85,7%), e com urticária vasculite em um (14,2%). 43 Tabela 21 - Distribuição quanto a hipótese causal após a primeira e a última consulta. Hipotese Causal Primeira consulta Ultima consulta n=125 (100%) n=125 (100%) Não esclarecido* Alimento** Medicamento Colinérgica Pressão Local Inalante Parasitose intestinal Tireopatia Frio Uriticária Vasculite Infecção*** 94 (75,2) 09 (7,2) 06 (4,8) 04 (3,2) 04 (3,2) 03 (2,4) - 02 (1,6) 01 (0,8) 01 (0,8) 01 (0,8) 78 (62,4) 01 (0,8) 05 (4,0) 04 (3,2) 04 (3,2) 08 (6,7) 04 (3,2) 03 (2,4) 01 (0,8) 01 (0,8) 16 (12,8) *p = 0,02 ** p = 0.009 ***p = 0,001 Na tabela 21, ao processar os dados coletados do protocolo específico, pode-se comparar as hipóteses causais na primeira e na última consulta. Verificou-se que houve um decréscimo de 12,8% de causas não esclarecidas (p=0,02), aumento da causa infecciosa (p=0,001), diminuindo a causa alimentar (p= 0,009) e mantiveram-se inalteradas as demais causas (medicamento, colinérgica, pressão local, inalante, parasitose intestinal, tireopatia, frio e urticária vasculite. 44 Tabela 22 - Tempo de seguimento do doente de urticária crônica-angioedema Max Moda Mediana Média Desvio padrão T de seguimento (meses) n = 101 (100%) 85, 37 1,6 8,16 11,7 12,1 O tempo de seguimento dos doentes foi de no mínimo um (1) dia a 85, 37 meses. A média do tempo de seguimento foi de 11,7 meses (Tabela 22). Tabela 23 – Distribuição segundo a evolução dos doentes na última consulta Evolução n = 125 (100%) Controlado Melhorado Inalterado Piorado Ignorados 59 (58,4) 32 (31,7) 09 (8,9) 01 (1,0) 24 (19,2) Na evolução de 101 pacientes, o quadro clínico foi considerado controlado em 58,4% (59); melhorado em 31,7% (32); inalterado em 8,9% (9) e, apenas 1 paciente, foi considerado piorado em relação à primeira consulta. Observou-se que 19,2% (24) dos doentes não mais retornaram após a primeira consulta (Tabela 23). 45 4. DISCUSSÃO Urticária-angioedema, é uma enfermidade de freqüência elevada, de fácil diagnóstico clínico, de gravidade variável mas de difícil abordagem terapêutica, pela multiplicidade de causas, nem sempre possível de se detectar pela história, exame físico, dermatológico e/ou subsidiários; todavia, é uma enfermidade que pode responder com controle clínico à terapêutica anti-histamínica ou mesmo desaparecer espontaneamente (Champion et al., 1969; Braun- Falco et al., 1984; Soter, 1999). Segundo informação obtida na Seção de Arquivos e Dados Médicos do H.C. da Faculdade de Medicina de Botucatu (SAME), urticária-angioedema correspondeu a aproximadamente 1,1% do atendimento médico ambulatorial da Dermatologia geral, que por sua vez correspondeu a cerca de 9,7% do atendimento ambulatorial geral do referido hospital, para o período de 1990 a 1998. Segundo dados de literatura, a ocorrência dessa doença varia de acordo com trabalhos realizados em diferentes épocas e diferentes países. Hellgren & Hersle (1964) em estudo de 1204 doentes portadores de urticária-angioedema atendidos pelo Departamento de Dermatologia de Gothenburg na Suécia, no período entre 1953 e 1962, encontraram incidência de 1,85%. Segundo esses autores os resultados apresentados até então na literatura, variavam de 2,7% a 3%. Na Índia, estudo populacional com 9.325 doentes dermatológicos, foi observada incidência de 1,7% (Sehgal & Rege, 1973). Kozel et al.(1998) citam um estudo epidemiológico realizado por Douglas (1975), no qual a enfermidade correspondeu a 1,4% do atendimento dermatológico ambulatorial e outro de Mekkes (1986) que correspondeu a 2,4%. Há quem afirme que a enfermidade pode representar até 3% do atendimento dermatológico ambulatorial e que cerca de 1% dos casos novos dermatológicos são por urticária-angioedema (Humphrey & Hunter, 1998). Os dados do presente estudo são concordantes com a literatura, embora provavelmente subestimados, já que foram computados somente os casos do ambulatório de urticária, perdendo-se os casos da emergência dermatológica, do pronto socorro e da clínica pediátrica desta instituição. Com relação aos dados demográficos, a relação masculino/feminino foi de 1: 3. Essa predominância do sexo feminino é referida pela maioria dos autores pesquisados, apenas variando a proporção, que segundo alguns autores é de 1: 2 (Hellgren & Hersle, 1964; Nizami & Baboo, 1974; Juhlin, 1981; Sibbald et al., 1991; Kozel et al., 1998; Humphreys & Hunter, 1998), e segundo outros autores é de 1:3 46 (Pichardo & Rodriguez, 1987; Hide et al., 1994; Zuberbier et al., 1995). A relação de 1:1 foi observada por alguns autores (Hellgren & Hersle, 1972; Miller et al., 1998), e em apenas um estudo (Sehgal & Rege, 1973), houve inversão da relação para 2:1. Todas as faixas etárias estiveram representadas, predominando no sexo feminino entre 20 e 50 anos, principalmente na faixa etária dos 30 aos 40 anos. Dado semelhante ao encontrado pela maioria dos autores pesquisados na literatura (Hellgren & Hersle, 1964; Miller et al., 1968; Champion et al.,1969; Sehgal & Rege, 1973; Nizami & Baboo, 1974; Juhlin, 1981; Pichardo & Rodriguez, 1987; Sibbald et al., 1991; Hide et. al., 1993; Zuberbier et al., 1995; Humphrey & Hunter, 1998; Kozel et al., 1998). Embora cada autor tivesse apresentado sua experiência de forma descritiva e os intervalos entre as idades não fossem padronizados, todos apresentaram a mesma tendência; assim Hellgren & Hersle (1964), referiram que houve aumento da ocorrência de casos após os 15 anos de idade, principalmente entre 20 e 40 anos quando somados os sexos feminino e masculino ou quando apresentado só o feminino; e, quando apresentado só o masculino, a faixa etária de maior concentração foi mais tardia (30 a 40 anos). Miller et al. (1968), encontraram maior ocorrência de urticária crônica na quarta década, para homens e mulheres e Nizami & Baboo (1974) observaram que 50% dos doentes encontravam-se entre 20 e 39 anos e que 20%, tinha mais que 10 anos. Juhlin (1981) referiu distribuição em todas as faixas etárias, quando computados ambos os sexos. Quando comparada a ocorrência de urticária crônica em cada sexo nas mulheres, a maioria dos casos encontrava-se na faixa entre 24 e 38 anos; e nos homens, a distribuição foi igualitária, sem que houvesse pico ou intervalo de idade com maior número de casos, distribuídos dos 18 aos 58 anos. Sibbald et al. (1991), em estudo de urticária crônica, encontraram distribuição similar para homens e mulheres com a maioria dos casos entre 20 e 45 anos. No presente estudo, o número de casos foi maior a partir dos 20 anos, mas no intervalo de 0 a 20 anos esse número provavelmente encontra-se subestimado, uma vez que os casos pediátricos não foram atendidos no serviço de Dermatologia. A idade média para o aparecimento da enfermidade (de 35,3 anos para as mulheres e de 32,1 para os homens) foi similar para ambos os sexos (p=0,3), semelhante ao relatatado por Sibbald et al. (1991), e maior que os 24 anos e sete meses encontrados por Nizami & Baboo (1974). Alguns autores apenas 47 informaram que a idade média variou entre 32 e 42 anos. (Green et al., 1965; Lindelof, 1990; Humphreys & Hunter, 1998; Kozel et al., 1998), sem discriminar se havia diferença da idade média entre homens e mulheres. O município de Botucatu contribuiu com cerca da metade dos casos atendidos. Os doentes eram, em sua maioria, brancos (94,4%), casados (59,2%) e residentes na zona urbana (89,6%). Não houve relação entre urticária e ocupação, embora a maioria (52%) encontrava-se fora do grupo representante da força de trabalho, composto basicamente por donas de casas (32%). Na literatura pesquisada encontrou-se apenas um trabalho referente a etnia, e neste, apenas 5% eram de doentes não brancos (Miller et al., 1968), e um outro trabalho abordando a ocupação dos pacientes, que não encontrou relação entre grupos ocupacionais e a enfermidade (Hellgren & Hersle,1964). Com relação ao estado civil e zona de procedência, não se encontrou dados na literatura Com relação aos aspectos clínicos, verificou-se que o tempo de enfermidade apresentou-se muito variável, oscilando de 2 a 360 meses, com média de 45,26 meses. Os estudos de literatura também demonstram grande oscilação desse tempo e a média variou, segundo diferentes autores, de: 2 meses e meio segundo Sehgal & Rege (1973); 15 meses segundo Kozel et al.(1998); de 24 a 48 meses segundo Juhlin (1981) a 52 meses segundo Sibbald et al.,1991). A informação de que 20,8% dos doentes já haviam apresentado a enfermidade no passado; sem que soubessem precisar há quanto tempo e qual teria sido o desencadeante, reforçou a idéia de enfermidade complexa, multicausal e autolimitada . Não foi encontrado na literatura dado para comparação. Os surtos foram diários em 52,8% (66) dos pacientes; tiveram intervalos não regulares em 39%; foi semanal em 4%; quinzenal em 3,2% e a intervalos mensais em 0,8%. Esse é um dado também variável segundo diferentes autores, até porque os intervalos nunca foram padronizados, assim: Miller et al. (1968) referiram quadro diário em 62% dos doentes e Juhlin (1981) em 44%. Apesar deste último autor discriminar os intervalos entre os surtos, esses intervalos não foram os mesmos que os do presente estudo, assim: 24% apresentavam surtos algumas vezes por semana, 18% algumas vezes por mês e 14% apresentavam surtos menos que uma vez por mês. No decorrer dos surtos e durante estes, as lesões apareciam e desapareciam em locais variados do tegumento cutâneo em todos os pacientes, definindo o caráter fugaz e evanescente das lesões de urticária como é 48 unanimemente referido. Metade dos doentes (50,4%) apresentavam lesões na pele associada a angioedema (urticária e angioedema) e metade (48,8%), apenas no tegumento cutâneo (urticária sem angioedema). Essa associação de urticária com angioedema foi semelhante ao encontrado por Champion et al.(1969) com 49% ; maior que o encontrado por Green et al. (1965) com 29% e Sibbald et al. (1991) com 45%; e menor do que o encontrado por de Miller et al. (1968) com 82%; Sehgal & Rege (1973) com 75%; e Juhlin (1981) com 70%. A ocorrência de urticária sem angioedema em 48,8% dos doentes do presente estudo foi maior que o referido por Miller et al. (1968) com 16%, por Champion et al. (1969) com 40% e por Juhlin (1981) com 30%; e foi menor que o referido por Green et al. (1965) e Sibbald et al. (1991) com 51%. O encontro de angioedema sem urticária neste estudo (0,8%), foi o menor já referido na literatura (Green et al., 1965; Miller et al., 1968; Champion et al., 1969; Nizami & Baboo, 1974) com 4%, 2%, 11%, 10% respectivamente. O tempo de duração das lesões variou de minutos a quarenta e oito horas, em 54,4% ocorreu de minutos a seis horas e em 70,4%, de minutos a 12 horas. O intervalo com o maior número de casos foi entre uma e seis horas. A média de duração das lesões foi de 5,6 horas. Quando o doente fazia uso de anti- histamínico, a duração média das lesões foi de 4,7 horas (±6,9 horas) e sem anti- histamínico, 13,0 horas (± 18horas). Essa diferença foi estatisticamente significante (p=0,002) demonstrando que o anti-histamínico age rapidamente, contribuindo para a menor duração das lesões e consequentemente mais rápida resolução do quadro clínico. Embora a fugacidade das lesões seja um dado unânime na literatura (Cooper, 1991; Soter, 1991; Greaves, 1995; Habif, 1996; Tharp, 1996; Sabroe et al., 1997; Champion & Black, 1998; Soter, 1999), não foi encontrada essa informação na forma quantificada como apresentamos. Apenas Cooper (1991) referiu duração média das lesões de duas a quatro horas e Charlesworth (1996) de minutos a várias horas. Os surtos tiveram tempo de duração de 6,55 horas em média e foi apenas discretamente maior que o tempo de duração das lesões, provavelmente devido a dificuldade na compreensão da diferença entre os mesmos, pelos doentes. Não foi possível avaliar a importância do anti-histamínico na duração dos mesmos. Não houve horário preferencial para o aparecimento do quadro clínico na maioria dos doentes (94,4%); porém quando o quadro já estava instalado, 20% referiu piora a noite, 14,4% a tarde e, 11,2% pela manhã. Em 52% dos casos não havia horário determinado para a piora. A literatura refere que a ocorrência de crises ou a piora do quadro clínico é principalmente à noite (Miller et al., 1968; Juhlin, 49 1981; Sibbald et al., 1991; Greaves, 1995), porém apenas Juhlin (1981) e Sibbald et al.(1991) apresentaram estes dados de forma quantificada. Juhlin (1981) encontrou piora diurna em 53% dos pacientes, dos quais 44% ocorria a tarde, 26% a noite, 23% pela manhã e 7% o quadro era o dia todo. Sibbald et al. (1991) encontrou dados similares, com 33% piorando à tarde e à noite, 25% pela manhã e 8% pioravam à tarde Não houve fatores ou sintomas acompanhantes ao quadro de urticária-angioedema em 90,4% dos casos, embora a artralgia tenha sido citada por 4% dos pacientes, e a cefaléia por 2,4%. A queixa de artralgia foi bem menor que os 30% ou 34% referidos por Small et al. (1982) e Miller et al. (1968) respectivamente; e, menor do que os 5,7% referidos por Sehgal & Rege (1973) e por Juhlin (1981). Acreditou-se que essa diferença encontrada, foi provavelmente por não considerar artralgia a dificuldade de movimentação articular decorrentes das urticas nessas áreas. A associação de cefaléia ao quadro de urticária-angioedema foi menor que os 7% encontrados por Juhlin (1981). Algumas associações referidas pela literatura não foram encontradas no presente estudo. Miller et al. (1968) e Juhlin (1981) referiram sintomas gastrointestinais (principalmente gastrite) em 38% ou 44% e Sehgal & Rege (1973) referiram dor abdominal em 13,9% dos doentes estudados. A febre que foi referida por 10% e 18% dos doentes de Sehgal & Rege (1973) e Miller et al. (1968) respectivamente, também não foi um achado significante no nosso estudo. Há referências sobre sintomas associados, sem discriminações, como cefaléia, distúrbios gastrointestinais e respiratórios em cerca de 13% dos pacientes (Sibbald et al., 1991) e sintomas respiratórios como dispnéia, dificuldade respiratória e edema de glote (Kozel et al.,1998). Os fatores agravantes ou de piora do quadro urticariforme ,foram referidos por 84% dos doentes do presente estudo e o mais citado foi o estresse (15,2%). Na literatura, o estresse foi freqüentemente citado como fator agravante e variou de 7% nos estudos de Juhlin (1981) a 42% nos de Miller et al. (1968). Em nosso estudo consideramos a dificuldade e a necessidade de prudência em se determinar o fator emocional como causa principal da enfermidade assim como o fizeram outros autores relatados na literatura (Green et al., 1965; Miller et al., 1968; Champion et al., 1969; Nizami & Babbo,1973; Juhlin, 1981 ; Sibbald et al., 1991). Outros fatores agravantes citadosem nossos doentes foram medicamentos em 7,2%; 50 alimentos em 2,4% e físicos (pressão local, calor, frio) que totalizaram 10,4%. Há autores que encontraram 8% (Miller et al., 1968) e outros, 50% (Sibbald et al., 1991). A relação de urticária-angioedema com antecedentes alérgicos pessoais e familiares são controversos. No presente estudo 43,2% dos doentes relatavam antecedentes pessoais alérgicos e 44,8% antecedentes familiares. Nos antecedentes pessoais, a rinite foi a enfermidade mais citada (18,5%), seguida de asma (13%), bronquite (13%) e sinusite (9,3%). Nos antecedentes familiares, as mais citadas foram: bronquite (25%), asma (14,3%), urticária (12,5%) e rinite (10,7%). Essa informação é variável segundo diferentes autores e oscilou de 12% nos estudos de Nizami & Baboo (1974), de 20% nos de Sibbald et al. (1991) e de 60% nos de Miller et al. (1968), para os antecedentes pessoais. Para os antecedentes familiares houve variação de 19% (Sibbald et al.,1991; Humphreys & Hunter, 1998) a 58% (Miller et al., 1968). Assim como no estudo que apresentamos, nenhum dos autores acima citados realizou estudo comparativo em população sem urticária. Apenas Champion et al. (1969) referiram que a urticária crônica não ocorria mais em doentes atópicos que na população geral e Harris et al.(1983) estudando urticária crônica/angioedema em crianças corroboraram essa afirmativa comparando população infantil com e sem urticária. Os modelos de anamnese dirigida (Schartz et al., 1987; Black & Champion,1998; Soter, 1999) valorizam a pesquisa de alimentos e aditivos alimentares, do ambiente onde o doente vive e trabalha mas, nenhum deles refere correlação causal apenas com essa informação à semelhança do que se detectou neste estudo. Fatores ambientais e alimentares são causas bem mais raras do que suspeitam os pacientes de urticária crônica-angioedema (Mitchel et al., 1957; Harris et al. 1983). Neste estudo, a causa alimentar foi sugerida em 7,2% na primeira e 0,8% na última consulta. Segundo diferentes autores a variação oscila de 6% (Miller et al., 1968) a 30% (Juhlin, 1981; Kozel et al., 1998), entretanto o dado encontrado neste estudo foi o menor até então referido. Ao comparar a causa por medicamento, na literatura, verificou-se que esse dado variava de 5,12% (Nizami & Baboo, 1974), 21% (Kozel et al., 1998) e 50% (Miller et al., 1968). Dos 14,4% que usavam medicamentos e achava possível a correlação causal, 4,8% e 4,0% respectivamente na primeira e na última consulta permaneceu como causa medicamentosa. 51 Foco infeccioso (bacteriano, fúngico ou parasitário) apesar de ser negado pela maioria dos doentes e apenas aventado como causa na última consulta, depois de realizado exames laboratoriais e tratamento de prova, demonstrou ser uma causa importante a se pesquisar, em função do aumento significante encontrado neste estudo. Na literatura, diversos estudos citam esta causa, porém em todos eles não há a descrição da metodologia utilizada. Ao exame dermatológico realizado na primeira consulta, 72% dos doentes (90) estavam sem urticas, 37,6% (47) tinham outras enfermidades dermatológicas concomitante e detectaram-se outras enfermidades dermatológicas, que não urticária, em 37,6% (47) dos doentes. Nestes, foram encontrados 61 diagnósticos (média de 1,29 diagnósticos por doente). O diagnóstico mais encontrado foi o de tínea (interdigital, cruris ou unguis) em 45,9% dos casos. Embora vários autores pesquisados (Nizami & Baboo, 1974; Pichardo & Rodriguez, 1987; Sibbald et al.,1991; Black & Champion, 1998; Soter, 1999) tenham referido a possibilidade de infecção fúngica como causa de urticária, essa informação raramente foi quantificada, e quando isto ocorreu, variou de 4% (Sibbald et al., 1991) a 18,6% (Pichardo & Rodriguez,1987). Outras enfermidades dermatológicas como: acne (11,4%), pitiríase versicolor (6,55%), xerose cutânea (4,9%), dermatite seborreica (4,9%) e verrugas (3,2%) nunca foram referidas como causa de urticária. Em 25,6% dos doentes (32) houve 168 diagnósticos secundários, com média de 5,2 diagnóstico por doente., sendo essa informação de caráter descritivo, não contribuindo isoladamente para confirmar a causa, mas sim auxiliando a deflagrar o processo investigativo destas. Avaliando os exames subsidiários e sua eventual contribuição para a elaboração da hipótese causal, 24% apresentaram alterações do hemograma e foram investigados cuidadosamente para exclusão de doenças associadas, mas não foram dados considerados importantes isoladamente. Segundo Hellgren & Hersle (1964), em avaliação de 1204 doentes de urticária (aguda e crônica) residentes em Gothenburg, na Suécia, não se encontraram alterações do hemograma (valores de hemoglobina, hematócrito, glóbulos vermelhos e brancos), do VHS e das dosagens de proteinas totais e frações quando comparados ao grupo controle sem urticária. Apenas detectaram diminuição significante dos valores médios de linfócitos em pacientes com urticária crônica e títulos mais elevados de ASLO em pacientes de urticária aguda. 52 No presente estudo, o exame protoparasitológico foi positivo em 5,7% dos casos, sendo 3,8% (4) para helmintos e 1,91% (2) para protozoários e o exame de urina estava alterado em 4,8% dos doentes. Como a literatura é unânime em afirmar que a infecção parasitária ou bacteriana pode ser causa de urticária (Miller et al, 1968; Pichardo & Rodriguez, 1987; Juhlin, 1981; Sibbald et al, 1991; Habiff, 1996; Champion & Black, 1998; Soter, 1999), concluiu-se que há validade em se utilizar desses exames, para afastar infecções ou infestações subclínicas. Os níveis glicêmicos foram considerados aumentados em 4% dos doentes e a função hepática encontrava-se normal em 100% dos mesmos. Considerando que após a normalização dos níveis glicêmicos (por medicamentos ou por dieta), o quadro clínico de urticária-angioedema não se alterou, esses foram exames considerados de pouca valia na rotina para a detecção da causa, como já havia referido alguns autores (Juhlin, 1981; e Sibbald et al., 1991). Os exames laboratoriais como: dosagem de IgE total, micológico direto, radiografia dos seios da face, colpocitologia, o prick-teste e os testes de exposição aos agentes suspeitos assim como o exame histopatológico, foram considerados importantes apenas quando dirigido pela história, exames físico ou dermatológico. Avaliou-se a partir deste estudo, que os exames laboratoriais como o hemograma completo com VHS, a urina I e o exame protoparasitológico devem fazer parte da avaliação laboratorial do doente de urticária-angioedema por serem acessíveis, de baixo custo e auxiliares para detecção de infecção, embora não sejam conclusivos quando dado isolado. Avaliou-se ainda não haver necessidade de exames subsidiários complexos, de alto custo e de pouco benefício na elucidação causal. Portanto, necessitam ser bem indicados, interpretados e guardadas as devidas correlações com a anamnese, exame dermatológico, físico e evolução da enfermidade após o tratamento da causa suspeita. Na literatura pesquisada, os exames subsidiários também são apresentados na forma descritiva e apenas solicitados quando houvesse indicação como as sugeridas por este estudo (Miller et al.,1968; Sehgal & Rege,1973; Juhlin, 1981; Sibbald et al.,1991; Kozel et. Al., 1998). Portanto, quando comparada a relação causal da primeira com a última consulta, foi observado aumento da causa infecciosa de 0,8% para 12,8 (p=0,001); diminuição da alimentar (p=0,009) e da não esclarecida (p=0,02); aparecimento de causa não aventada, como parasitose intestinal (3,2%), mantendo- 53 se inalteradas as frequências das demais causas (medicamento, colinérgica, pressão local, inalante, tireopatia, exposição ao frio e urticária vasculite) O encontro da causa da urticária crônica-angioedema é considerado difícil e variável segundo diferentes autores. No presente estudo, a causa foi esclarecida em 37,6% dos casos, tendo sido maior que o encontrado após a primeira consulta (21,6%). Essa informação foi superior aos referidos por Small et al. (1982) e Miller et al. (1968) com 17% e 18%; respectivamente; por Champion et al. (1969) e Harris et al. (1983) com 21%; por Champion (1988) e Sibbald et al. (1991) com 29% e 31% respectivamente e menor do que o referido por Humphreys & Hunter (1998) com 44% e por Kozel et al. (1998) com 45,9% e 52,7% (antes e após exames subsidiários respectivamente). Provavelmente o aumento do número de casos com causa esclarecida foi devido as informações prestadas em consultas posteriores pelos doentes após serem esclarecidos sobre a multiplicidade de causas da enfermidade. Alguns autores discriminaram em seus estudos as causas de urticária crônica-angioedema. Small et al. (1982) observaram causa idiopática (não esclarecida) em 83,1% dos casos, ao frio em 5,6%, por hipertireoidismo em 3,4%, vasculite em 3%, policitemia vera em 1,7%, colinérgica e por drogas em 1,2% e malignidades em 0,4%. Pichardo & Rodriguez (1987) referiram o parasitismo intestinal como primeira causa (28,66%), seguido de micoses superficiais (18,66%), sinusopatias (17,66%), colescistopatias (15,33%), medicamentos (5%), sem causa (4,38%), causa gastrointestinal (2,66%) alimentos (2,33%), sepsis oral, urinária e úlcera varicosa (1% cada uma) e agente físico (0,33%). Sibbald et al. (1991) relataram como idiopática 69% dos casos e os 31% restantes, como urticária decorrente de fatores físicos. Kozel et al. (1998) encontraram o fator físico como causa em 33,2%, seguido de medicamentos com 9,1% e infecção parasitária com 9,1%; alimentos em 6,8% e, em 45,9% a 52,7% dos casos a causa não foi eclarecida. Humphreys & Hunter (1998) não estabeleceram a causa em 56% dos doentes estudados e os 44% restantes foram delegadas a: causa física (15%), causa física associada a idiopática (15%), intolerância a salicilatos ou outras drogas inibidoras da ciclo-oxigenase (10%) e variadas (5%). No presente estudo, os doentes foram acompanhados de forma não sistematizada, por 11,7 meses, em média, variando de um dia a 85,37 meses Várias 54 foram as razões pelos quais não se conseguiu sistematizar o acompanhamento. Pode-se citar o não comparecimento ao retorno marcado, a melhora ou piora da enfermidade em intervalos diferentes para diferentes pacientes e o encontro da causa suspeita em tempos diferentes. Com relação à evolução, 58,4% dos casos foi considerado controlado durante o período médio de acompanhamento, 31,7% melhorados (com quadro eventual de urticária, porém de menor intensidade, gravidade, número de lesões, menor freqüência e maior espaçamento entre os surtos) e 8,9% permaneceram com quadro clínico inalterado. Apenas 1% (um doente) referia piora e 19,25% compareceram apenas à primeira consulta. Na literatura pesquisada não foram encontrados dados para comparação. 55 5. CONCLUSÕES 1 - Com relação aos aspectos sócio-demográficos, observou-se que: • A enfermidade ocorreu em todas as faixas etárias, predominando em mulheres de 20 a 50 anos principalmente entre 30 e 40 anos; com idade média de 35 anos para o sexo feminino e 32 anos para o masculino. • A quase totalidade dos doentes eram brancos e procedentes de zona urbana. • 74% eram casados e não houve grupo ocupacional prevalente. 2 - Com relação aos aspectos clínicos, observou se que: • O tempo médio de enfermidade foi de 45,6 meses • A freqüência dos surtos foi diária em 52,8%; o quadro de urticária foi associado com angioedema em 54% e 20% dos doentes já haviam apresentado a enfermidade anteriormente. • A duração de cada lesão foi em média 5,6 horas, com o maior número de casos até 24 horas, não ultrapassando 48 horas. A duração do surtos foi em média 6,5 horas. • Não houve horário preferencial de aparecimento de lesões em 94,4% e, frente ao quadro já estabelecido, havia piora no período noturno em 20,8%. • Em 94,4% dos casos não havia sintomas associados a urticária- angioedema . • Antecedente alérgico pessoal e familiar foi referido por cerca de 43% dos doentes. Rinite e bronquite foram as mais referidas respectivamente 3 - Com relação aos fatores causais, observou-se que: • Na maioria dos casos não houve, pela anamnese, influência do ambiente doméstico (87,9%), do trabalho (87,2%), dos finais de 56 semana, da mudança de ambiente (91%) e da atividade de lazer (91%), do uso de cosméticos e dos hábitos de vida (98,4%) • A relação causal com medicamentos, alimentos e focos infecciosos teve que ser reconsiderada na última consulta • À anamnese e ao exame físico diversas alterações foram encontradas, cabendo aos exames subsidiários, ao acompanhamento dos doente e as interconsultas a posterior contribuição causa. • Ao comparar a causa suspeita na primeira e na última consulta, verificou-se que houve decréscimo significante da causa não esclarecida e alimentar, aumento da causa infecciosa, permanecendo estatisticamente inalteradas as causas determinadas por medicamento, colinergica, pressão local, inalantes, parasitose intestinal, tireopatia, pelo frio e urticária vasculite. 4 – Com relação ao(s) fator(es) agravante(s), o estresse foi o mais observado seguido de pressão local e medicamento. 5 - Com relação ao seguimento e evolução dos doentes, observou- se que: • O tempo médio de acompanhamento foi de 11,7 meses, • Cerca de 60% dos doentes evoluíram para o controle da enfermidade, 32% para melhora, 9% mantiveram o quadro dermatológico inalterado e apenas 1% (1) piora. ���������������������������������������� �������������������������������������������������� �������������������������������������������������� �������������������������������������������������� �������������������������������������������������� ���������������������������������������� �������������������������������������������������� �������������������������������������������������� �������������������������������������������������� 57 �������������������������������������������������� 58 59 ����������������������������������avaliados 125 doentes através de um protocolo previamente elaborado e constava de: identificação, anamnese dirigida, exames dermatológico, físico e subsidiário. Na avaliação dos resultados, observou-se predominância no sexo feminino, no gripo etário de 20 a 50 anos, principalmente na faixa dos 30 a 40 anos, com idade média de 35 anos para o sexo feminino e 32 para o masculino. Houve predominância da cor branca e em moradores da zona urbana. Não houve ocupação prevalente e cerca de 60% eram casados. Com relação aos aspectos clínicos, o tempo médio de duração da enfermidade foi de 45,6 meses, as lesões tiveram duração média 5,6 horas e o surto 6,5 horas. Não houve horário preferencial para o aparecimento dos surtos e o período noturno foi o mais citado para piorar o quadro já estabelecido. Não houve fatores associados na maioria dos casos e o estresse foi o fator agravante mais citado. Na metade dos doentes houve associação com angioedema e o quadro clínico ocorria diariamente, seguido de reaparecimento a intervalos irregulares. A rinite foi o antecedente alérgico pessoal mais citado e a bronquite o antecedente alérgico familiar. A maioria dos doentes não apresentavam urticária na 1ª consulta ambulatorial e em 37% havia outra enfermidade dermatológica associada. Entre outras doenças associadas, as alterações no aparelho genito-urinário, digestivo e respiratório foram os mais citados, seguidos das doenças endócrinas, nutricionais ou metabólicas, transtornos circulatórios e mentais. Ao comparar a hipótese causal aventada na primeira e na última consulta, verificou-se decréscimo da causa não esclarecida e alimentar; aumento da causa infecciosa, permanecendo inalterado o número de casos deterrminado por, medicamento, colinérgica, pressão local, inalante, parasitose intestinal, tireopatia, pelo frio e urticária vasculite. Os exames subsidiários de rotina auxiliaram na determinação de algumas causas infecciosas já sugeridas pela anamnese e exames dermatológico e físico. Os demais exames deverão ser solicitados apenas se houver necessidade indicada após essa abordagem. O tempo de seguimento foi, em média, de 11,7 meses sendo que 60% evoluiu para o controle da enfermidade, 30% para melhora, 8% permaneceu inalterado e apenas 1% para piora. 60 8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS* BEAL, G.N. Urticaria: a review of laboratory and clinical observations. Medicine, (Baltimore), v.43, p.131-51, 1964. BELTRANI, V.S. Urticaria and angioedema. Dermatol. Clin., v.14, p.171-98, 1996. BLACK, A.K., CHAMPION, R.H. Urticaria. In: CHAMPION, R.H., BURTON, J.L., BURNS, D.A., BREATHNACH, S.M. (Eds). Textbook of Dermatology. Oxford: Blackwell Science, 1998. p.2113-39. BLACK, A.K., GREAVES, M.W., CHAMPION, R.H., PYE, R.J. The urticaria. Br. J. Dermatol., v.125, p.100-8, 1991. BRAUN–