RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta Dissertação será disponibilizado somente a partir de 31/05/23. UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” FACULDADE DE MEDICINA Isabela Marina Ressineti Mendes Campoó Implementação de Protocolo Alternativo de Condicionamento para Transplante Autólogo de Células- Tronco Hematopoiéticas em Linfoma de Hodgkin e Linfomas Não-Hodgkin Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Pesquisa e Desenvolvimento: Biotecnologia Médica da Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP, para obtenção do título de Mestre Orientador: Dr. Rafael Dezen Gaiolla Botucatu 2021 2 Isabela Marina Ressineti Mendes Campoó Implementação de Protocolo Alternativo de Condicionamento para Transplante Autólogo de Células- Tronco Hematopoiéticas em Linfoma de Hodgkin e Linfomas Não-Hodgkin Dissertação apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Pesquisa e Desenvolvimento: Biotecnologia Médica da Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP, para obtenção do título de Mestre Orientador: Dr. Rafael Dezen Gaiolla Botucatu 2021 FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉC. AQUIS. TRATAMENTO DA INFORM. DIVISÃO TÉCNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CÂMPUS DE BOTUCATU - UNESP BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL: ROSEMEIRE APARECIDA VICENTE-CRB 8/5651 Campoó, Isabela Marina Ressineti Mendes. Implementação de protocolo alternativo de condicionamento para transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas em linfoma de Hodgkin e linfomas não Hodgkin / Isabela Marina Ressineti Mendes Campoó. - Botucatu, 2021 Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho", Faculdade de Medicina de Botucatu Orientador: Rafael Dezen Gaiolla Capes: 40101053 1. Hodgkin, Doença de. 2. Transplante autólogo. 3. Condicionamento pré-transplante. 4. Células-tronco hematopoéticas. 5. Linfoma. Palavras-chave: Condicionamento para o transplante; Doença de Hodgkin; Linfoma Não Hodgkin; Transplante autólogo; Transplante de células-tronco hematopoéticas. 3 EPÍGRAFE “...things we lose have a way of coming back to us in the end. If not always in the ways we expect.” J. K. Rowling 4 DEDICATÓRIA Ao meu marido, Lucas, todo o meu amor e gratidão pelo companheirismo e incentivo diário. Seu carinho e cuidado foram fundamentais para atingir esse objetivo. Ao meu pai, Marcelo, in memoriam, cujo princípios de respeito, seriedade e honestidade sempre foram exemplares. Meu principal incentivador a seguir a carreira médica. Vítima de um linfoma, doença amplamente abordada na tese, sempre será minha luz diária, me guiando no cuidado de cada paciente. À minha mãe, Elaine, cuja dedicação, amor e incentivo sempre me motivaram a buscar incansavelmente meus sonhos. Ao meu irmão , Noel, meu grande companheiro e aliado de vida. Nossos laços de união e irmandade serão eternos. Aos meus avós, Antônio e Suely, cujo aconchego em seus braços, tornam a vida mais leve. Noel e Leonor (in memoriam), que fizeram tudo isso ser possível. À minha afilhada Luísa, um grande presente em minha vida. 5 AGRADECIMENTOS À Deus pela vida e a todas as oportunidades que foram me oferecidas. Ao meu orientador e eterno professor, Dr. Rafael Dezen Gaiolla, cujo o exemplo profissional e ético será sempre o modelo a ser seguido. Meu grande incentivador em buscar excelência no conhecimento da Hematologia. Serei eternamente grata por todos os ensinos nos anos de residência, por me orientar nesta tese e por toda ajuda que me deu ao decorrer do trabalho. À Dra. Márjorie de Assis Golim, pelo incentivo inicial, permitindo minha inclusão no Programa de Pós-Graduação em Pesquisa e Desenvolvimento- Biotecnologia Médica. Aos meus amigos Hematologistas e colegas durante os anos de residência médica: Thomás, Tila, Letícia, Ana Clara, Camila, Fabiana, Jimmy e Vitor. Obrigada por toda ajuda e por me cobrirem durante as aulas do mestrado. Sem vocês, este trabalho não seria possível. Aos preceptores e docentes da disciplina de Hematologia e Hemoterapia da FMB- UNESP, em especial: Dr. Rafael Dezen Gaiolla, Dra. Lígia Niero-Melo, Dra. Lucilene Silva Ruiz e Resende, Lucas Cantadori, Leandro Lustri, Tamiris Lustri, Adriana Valente. Toda a minha gratidão pela amizade e por todos os conhecimentos teóricos, práticos e éticos que me foram transmitidos nesses anos de convivência. À Dra Lígia Niero-Melo , Dra. Ana Lúcia Coradazzi, Dra Márjorie de Assis Golim e Dr. Wolney Gois Barreto, titulares da banca de qualificação e defesa da tese, meus sinceros agradecimentos por todas as sugestões construtivas realizadas. Aos meus professores da minha formação médica na Universidade São Francisco, que sempre me mostraram a importância do estudo e foram incentivadores iniciais no ramo de pesquisas. Aos funcionários da equipe multidisciplinar do Serviço de Transplante de Medula Óssea do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu, pelo trabalho de excelência oferecido aos pacientes. Aos residentes atuais da disciplina Hematologia e Hemoterapia por toda ajuda na aplicação dos termos de consentimento. Aos funcionários dos setores de Pós-Graduação em Pesquisa e Desenvolvimento- Biotecnologia Médica e Biblioteca da Faculdade de Medicina de Botucatu, meus sinceros agradecimentos por toda ajuda. 6 Aos meus familiares, em especial: Elaine, Noel, Antônio, Suely, Luísa, Daniela, Gabriela, Lia, Leda, Laura, Leandro e Gabriela, apesar do distanciamento que a pandemia nos impôs, obrigada pelas boas horas de convivência familiar e pela compressão nos momentos em que estive ausente. Às minhas amigas companheiras dos anos de Medicina Bragança e nossa república Janela Postiça: apesar da distância física, obrigada por estarem sempre ao meu lado. Minha gratidão eterna pela nossa amizade. Aos meus colegas de trabalho do Hospital Amaral Carvalho, dos setores de Hematologia, Hemonúcleo Regional de Jaú, Unidade de Terapia Intensiva e Centro de Hematologia e Oncologia, muito obrigada pelas horas de convívio e trabalho satisfatório. É uma honra poder trabalhar com todos. Aos pacientes que gentilmente aceitaram participar da implementação do protocolo, meus sinceros agradecimentos. Vocês são o incentivo diário na busca da excelência no atendimento. Ao Sistema Único de Saúde, que apesar de falho em alguns quesitos, permite a realização de tratamentos, inclusive o Transplante de Medula Óssea, seguindo seus princípios doutrinários: universalidade, equidade e integralidade. 7 SUMÁRIO RESUMO..................................................................................................................................... 9 LISTA DE ABREVIAÇÕES ............................................................................................................ 11 INTRODUÇÃO ........................................................................................................................... 14 Linfomas – Aspectos Gerais ...............................................................................................................14 Apresentação Clínica, Estadiamento e Classificação Prognóstica ......................................................17 Abordagem Geral Do Tratamento .....................................................................................................23 O Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas Autólogo no Tratamento de Linfomas ...............26 OBJETIVO ................................................................................................................................. 31 Objetivo Principal ..............................................................................................................................31 Objetivos Secundários .......................................................................................................................31 MATERIAL E MÉTODOS ............................................................................................................ 32 Revisão da Literatura.........................................................................................................................32 Seleção de Pacientes .........................................................................................................................32 Etapas do TCTH-auto .........................................................................................................................33 Detalhamento do Protocolo de Condicionamento ............................................................................35 Tratamento de Suporte .....................................................................................................................36 Avaliação de Toxicidade ....................................................................................................................37 Tempo de Enxertia ............................................................................................................................38 Suporte Transfusional .......................................................................................................................38 Resposta Clínica ao TCTH-auto ..........................................................................................................39 ANÁLISE ESTATÍSTICA ............................................................................................................... 39 8 RESULTADOS ............................................................................................................................ 40 Características dos Pacientes ............................................................................................................40 Tempo de Enxertia Medular, Tempo de Internação Hospitalar e Consumo de Hemocomponentes ..42 Toxicidades........................................................................................................................................42 Infecções ...........................................................................................................................................43 Avaliação de Resposta ao TCTH-auto ................................................................................................45 DISCUSSÃO ............................................................................................................................... 48 CONCLUSÃO ............................................................................................................................. 53 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................................ 54 ANEXOS .................................................................................................................................... 61 Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa da FMB - UNESP ................................................................61 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) .........................................................................64 Protocolo LACE – E-Book HCFMB .......................................................................................................66 9 RESUMO Introdução: Quimioterapia em altas doses seguida de transplante autólogo de células- tronco hematopoéticas é o tratamento de escolha para linfomas recaídos e refratários em pacientes elegíveis. Vários esquemas de altas doses de quimioterapia têm sido propostos como regimes de condicionamento. Os mais comumente utilizados são esquemas contendo Carmustina em combinação com outras drogas, entre elas o Melfalano. Com a súbita indisponibilidade da Carmustina e o abastecimento irregular de Melfalano no mercado brasileiro, houve necessidade de substituição dos esquemas tradicionais. Dentre as alternativas disponíveis o regime LACE (Lomustina, Citarabina, Ciclofosfamida e Etoposide) é atrativo pois utiliza a Lomustina em substituição à Carmustina e não utiliza Melfalano, suprindo as duas principais deficiências de drogas encontradas no mercado brasileiro na atualidade. Objetivo: Implantar no Serviço de Transplante de Medula Óssea do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu um protocolo padrão de condicionamento em linfomas baseado no esquema LACE. Avaliar os perfis de toxicidades e compará-las historicamente com outros esquemas clássicos de condicionamento. Materiais e Métodos: entre Abril de 2019 e Dezembro de 2020 foram incluídos consecutivamente 14 pacientes adultos portadores de Linfomas não-Hodgkin ou Linfoma de Hodgkin com indicação de transplante autólogo de células progenitoras hematopoiéticas submetidos a condicionamento com regime LACE. Resultados: O tempo mediano para enxertia de neutrófilos foi 11 dias e para plaquetas de 13 dias. Todos os pacientes tiveram quadros infecciosos controlados com suporte antimicrobiano adequado. As toxicidades foram, em sua maioria, de graus leves e comparáveis à outros esquemas clássicos, com redução expressiva das taxas de mucosite oral. Conclusão: O esquema LACE é um regime de condicionamento factível e bem tolerado pelos pacientes, com toxicidade aceitável e comparável a esquemas clássicos de condicionamento. 10 ABSTRACT Introduction: High-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation is the treatment of choice for relapsed and refractory lymphomas. Several high-dose chemotherapy regimens have been proposed as conditioning regimens. The most used are those containing Carmustine in combination with other drugs, including Melphalan. With the shortage of Carmustine in the Brazilian market, associated with an irregular supply of Melphalan, there is a need to look for alternative conditioning regimens. The LACE regimen (Lomustine, Cytarabine, Cyclophosphamide, and Etoposide) is attractive because it includes Lomustine instead of Carmustine and does not include Melphalan. Therefore, it is a feasible regimen to be used in Brazil. Objective: to implement LACE as the standard conditioning protocol for lymphomas in the Bone Marrow Transplantation Service at Hospital das Clínicas of Botucatu Medical School; to assess toxicity profile and tolerability compared to other classical conditioning schemes. Materials and Methods: between April 2019 and December 2020, 14 consecutive adult patients with non-Hodgkin or Hodgkin lymphoma with an indication for autologous hematopoietic stem-cell transplantation were included and submitted to LACE-based conditioning. Results: The median time for neutrophil engraftment was 11 days, and for platelets, 13 days. All patients had infectious conditions controlled with the appropriate antimicrobial support. Toxicities were mostly mild (grades 1 and 2) and comparable to those described for classical conditioning regimens, with the advantage of significantly reduced rates of oral mucositis. Conclusion: LACE is a feasible and well-tolerated conditioning regimen with an acceptable toxicity profile. 11 LISTA DE ABREVIAÇÕES ABVD- Doxorrubicina, Bleomicina, Vimblastina e Dacarbazina ALK- Anaplastic Lymphoma Kinase AABB- American Association of Blood Banks ABHH- Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular ASCO- American Society of Clinical Oncology BEAC- Carmustina, Etoposídeo, Citarabina e Ciclofosfamida BEACOPP- Bleomicina, Etoposide, Doxorrubicina, Vincristina, Procarbazina e Prednisona BEAM- Carmustina, Etoposídeo, Citarabina e Melfalano BendaEAM- Bendamustina, Etoposídeo, Citarabina e Melfalano BV- Brentuximabe-Vedotina BV-AVD- Brentuximabe-Vedotina, Doxorrubina, Vimblastina e Dacarbazina BuCyE- Bussulfano, Ciclofosfamida e Etoposídeo. CBV- Ciclofosfamida, Carmustina e Etoposídeo CTH- Célula-tronco hematopoética DE- Doença estável DMSO- Dimetilsulfóxido EBMT- European Bone and Marrow Transplantation ECOG- Eastern Cooperative Oncology Group 12 EBV- Epstein-Barr vírus FDG- Fluoro-Deoxi-Glicose 18F-FDG- 2-Deoxy-2-Fluorine-18Fluoro-D-Glucose G-CSF- Granulocyte-Colony Stimulating Fator HCFMB: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu HIV- Vírus da Imunodeficiência Humana LDGCB- Linfoma Difuso de Grandes Células B LH- Linfoma de Hodgkin LNH- Linfoma não-Hodgkin LACE- Lomustina, Citarabina, Ciclofosfamida e Etoposídeo LEAM- Lomustina, Etoposídeo, Citarabina e Melfalano LES- Lupus Eritematoso Sistêmico MALT- Mucosa-Associated Lymphoid Tissue NK- Natural-Killer OMS- Organização Mundial da Saúde PAAF- Punção Aspirativa por Agulha Fina PET-CT- Positron Emission Tomography-Computed Tomography RC- Resposta Completa R-CHOP- Rituximabe, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona RNM- Ressonância Nuclear Magnética 13 RP- Resposta Parcial RR- Recidivados e Refratários SG- Sobrevida Global SLP- Sobrevida Livre de Progressão TCTH-auto - Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas Autólogo TMO- Transplante de Medula Óssea UNESP- Universidade Estadual Paulista VHS- Velocidade de Hemossedimentação 54 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 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