Beta-Bloqueadores em Anestesiologia: Aspectos Farmacológicos e Clínicos* Beta-Blockers in Anesthesiology: Clinical and Pharmacological Aspects Fabiana Aparecida Penachi Bosco 1 , José Reinaldo Cerqueira Braz, TSA 2 RESUMO Bosco FAP, Braz JRC - Beta-Bloqueadores em Anestesiologia: Aspectos Farmacológicos e Clínicos Justificativa e Objetivos - Informações experimentais e clínicas têm sugerido que os �-bloqueadores apresentam efeitos hemodinâmicos importantes e protetores durante o ato anestésico-cirúrgico. O objetivo deste trabalho é revisar as informações farmacológicas e clínicas dos �-bloqueadores para sua utilização adequada na medicina per-operatória. Conteúdo - Os � -b loqueadores se le t i vos in ibem preferencialmente os �1-receptores reduzindo a freqüência e inotropismo cardíacos e determinando redução no consumo de oxigênio do miocárdio. Os �-bloqueadores não seletivos inibem também os �2-receptores, aumentando a resistência bronquiolar e vascular periférica. Alguns �-bloqueadores são, também, vasodilatadores. O tratamento prolongado com os �-bloqueadores aumenta a densidade dos �-receptores na membrana celular, o que pode explicar a hiperatividade simpática que pode ocorrer durante a parada do tratamento desses medicamentos. Em cirurgia não cardíaca, os efeitos benéficos do �-bloqueadores em pacientes hipertensos ou nos que apresentam doença coronariana têm sido demonstrados, com redução da incidência de isquemia miocárdica no pós-operatório e da mortalidade durante o período de dois anos que se segue à operação. Conclusões - O tratamento com �-bloqueadores deve ser mantido até o período da manhã da operação, exceto nos pacientes com sinais de intolerância à droga, como hipotensão ou bradicardia importante. Os �-bloqueadores exercem efeito benéfico na recuperação pós-operatória de pacientes com doenças cardiovasculares ou nos que apresentam fatores de risco. Por isso, o emprego desses medicamentos é importante na medicina per-operatória e deve ser ampliado. UNITERMOS - DROGAS, Interação: betabloqueadores SUMMARY Bosco FAP, Braz JRC - Beta-Blockers in Anesthesiology: Clini- cal and Pharmacological Aspects Background and Objectives - Experimental and clinical data have suggested �-blockers protective hemodynamic effects during anesthesia and surgery. This study aimed at reviewing pharmacological and clinical information needed to prescribe �-blockers in perioperative medicine. Contents - Selective �-blockers inhibit preferentially �1-recep- tors, decreasing heart rate and inotropism leading to less myo- cardial oxygen consumption. Non-selective �-blockers also inhibit �2-receptors, increasing bronchial and peripheral vascu- lar resistance. Some �-blockers are also vasodilators. Pro- longed treatment with �-blockers increases cell membrane �-receptors density, which may explain sympathetic hyperac- tivity observed during treatment interruption. In non-cardiac surgeries, beneficial effects of �-blockers have been observed in hypertensive patients and in patients with coronary artery dis- ease, with a decrease in postoperative myocardial ischemia and overall two-year mortality. Conclusions - Continued administration of �-blockers until an- esthesia induction has been encouraged except in patients with signs of intolerance such as hypotension or significant bradycardia. �-blockers have been shown to have beneficial ef- fects on postoperative outcomes in patients with cardiovascular disease or risk factors. Hence, their more widespread use in perioperative medicine is encouraged. KEY-WORDS - DRUGS, Interaction: beta-blockers INTRODUÇÃO Os antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos (�-bloqueadores) (Figura 1) têm recebido atenção na Anestesiologia por atenuarem os efeitos das catecolaminas circulantes, bloqueando a sua ligação aos receptores. São utilizados durante o per e pós-operatórios na prevenção ou tratamento das taquicardias, crises hipertensivas, manifes- tações da cardiopatia isquêmica e disritmias cardíacas, so- bretudo as supra-ventriculares 1,2. Inúmeros estudos têm demonstrado ainda a eficácia desses medicamentos na re- dução da morbidade e mortalidade pós-operatórias 3-5. O anestesiologista, durante a avaliação pré-anestésica, tam- bém se depara, freqüentemente, com pacientes que fazem uso crônico de �-bloqueadores. Revista Brasileira de Anestesiologia 431 Vol. 51, Nº 5, Setembro - Outubro, 2001 Rev Bras Anestesiol 2001; 51: 5: 431 - 447 * Recebido do (Received from) CET/SBA do Departamento de Anestesio- logia da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB) da UNESP, SP 1. ME2 do CET/SBA do Departamento de Anestesiologia da FMB da UNESP, SP 2. Professor Titular do CET/SBA do Departamento de Anestesiologia da FMB da UNESP, SP Apresentado (Submitted) em 19 de janeiro de 2001 Aceito (Accepted) para publicação em 14 de março de 2001 Correspondência para (Mail to): Dr. José Reinaldo Cerqueira Braz Deptº de Anestesiologia da FMB - UNESP 18618-970 Botucatu, SP E-mail: jbraz@fmb.unesp.br � Sociedade Brasileira de Anestesiologia, 2001 ARTIGO DE REVISÃO REVIEW ARTICLE O interesse pelos beta-bloqueadores em Anestesiologia au- mentou muito com a introdução recente de uma molécula de meia-vida plasmática muito curta, o esmolol. Assim, é neces- sário que se conheça a farmacologia desses agentes para a sua utilização na medicina perioperatória 1,6,7. ASPECTOS FUNDAMENTAIS DA FARMACOLOGIA DOS �-BLOQUEADORES Mecanismo de Ação Anoradrenalina é o neurotransmissor responsável pela maior parte da atividade adrenérgica do sistema nervoso simpático. É sintetizada no axoplasma e armazenada em vesículas nas fibras simpáticas pós-ganglionares. Os receptores adrenérgi- cos são habitualmente classificados em três grandes grupos: alfa e beta-adrenérgicos e dopaminérgicos (Quadro I), os qua is são d iv id idos respectivamente nos subtipos �1 e �2 , �1 e �2, e dopa1 e dopa2. Os �-receptores das membranas viscerais são estimulados pelas catecolaminas liberadas dos neurônios simpáticos pós-ganglionares e da medula da supra-renal. Essa estimulação resultará na ativação de pro- teína estimulante (proteína Gs), que desencadeia a ativação da adenilciclase, promovendo a conversão do trifosfato de adenosina (ATP) em monofosfato de adenosina cíclico (AMPcíclico). Este último fosforila o componente protéico dos canais de cálcio voltagem-dependentes, com aumento do número de canais que permanecem abertos durante a despolarização e da passagem de cálcio para o citoplasma, que é o responsável pela ativação intracelular 8. Um fenômeno inverso ocorre se a estimulação agonista dimi- nuir ou houver bloqueio do receptor.6,9 O modo de ação pode explicar as manifestações de “rebote”, quando há interrup- ção abrupta dos beta-bloqueadores. Beta-Receptores Os mais importantes receptores �1 encontram-se nas mem- branas pós-sinápticas do coração. O resultado de sua esti- mulação é o aumento da condução do estímulo atrioventricu- lar, da contratilidade miocárdica e da freqüência cardíaca. Os receptores �2 são adrenoceptores pós-sinápticos, locali- zados no músculo liso dos brônquios, vasos, útero, bexiga e intestino. Sua estimulação provoca, respectivamente, bron- codilatação, vasodilatação e relaxamento do útero, bexiga e intestino. Determina também glicogenólise, neoglicogêne- se, estimulação da secreção de insulina e ativação da bomba de Na+/ K+, podendo levar à hipocalemia e disritmias cardía- cas 9,10. O quadro I mostra os principais tipos, a localização e as ações primárias dos receptores adrenérgicos. Propriedades A hipótese formulada por Ahlquist 11, segundo a qual os efei- tos das catecolaminas eram mediados pela ativação de re- 432 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 51, Nº 5, Setembro - Outubro, 2001 BOSCO E BRAZ Propranolol Metoprolol OCH CHCH NHCH2 2 CH3OH CH3 OCH CHCH NHCH2 2 CH3 OH Esmolol Atenolol CH3 CH CCH CH3 2 2 O CH OCH CH3 2 2 H NCCH2 2 O OCH CHCH NHCH2 2 CH3 OH CH3OCH CHCH NHCH2 2 CH3 OH CH3 Figura 1 - Fórmula Estrutural dos Principais Beta-Bloqueadores Utilizados em Anestesiologia Quadro I - Principais Receptores Adrenérgicos Tipo Localização Ações Primárias Alfa1 Vasos periféricos Vasoconstrição Alfa2 Neurônios pré-sinápticos Inibição da liberação de noradrenalina Neurônios pós-sinápticos Vasoconstrição Beta1 Miocárdio Aumento do inotropismo Aumento do cronotropismo Beta2 Vasos periféricos Vasodilatação Miocárdio Aumento do inotropismo Bronquíolos Broncodilatação Útero Relaxamento uterino Dopa1 Vasos periféricos e esplâncnicos Vasodilatação Diminuição da reabsorção de Na+ Dopa2 Neurônios pré-sinápticos Inibição da liberação de noradrenalina ceptores � e �-adrenérgicos distintos, forneceu o impulso para o estudo, a síntese e a avaliação farmacológica dos �-bloqueadores. Esforços posteriores resultaram em com- postos com relativa afinidade diferenciada pelos receptores �1 e �2, atividade simpaticomimética intrínseca presente ou não e efeito estabilizador de membrana presente ou não (Ta- bela I). Tabela I - Principais Beta-bloqueadores e suas Proprieda- des Específicas. Adaptada de Piriou e col. (2000)10 e Moss & Renz (2000)13 Composto Cardiosseletividade ASI ESM Propranolol 0 0 ++ Labetalol * 0 + 0 Nadolol 0 0 0 Timolol 0 0 0 Pindolol 0 +++ + Metoprolol ++ 0 0 Atenolol ++ 0 0 Esmolol ++ 0 0 Bisoprolol +++ 0 Sotalol 0 0 0 Acebutolol + + + ASI: atividade simpaticomimética intrínseca; ESM: efeito estabilizante de membrana; 0: ausência de ação; + a +++: intensidade de ação; * ação alfa-bloqueadora. Os antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos são clas- sificados como seletivos e não-seletivos de acordo com sua afinidade pelos receptores �1 e �2. Assim, o metoprolol é uma molécula muito seletiva para os �1-receptores, sendo supe- rada somente pelo bisoprolol, enquanto o atenolol, esmolol e acebutolol apresentam menor seletividade. Já o propranolol, pindolol, sotalol e timolol possuem afinidade equivalente para os receptores �1 e �2. São ainda classificados como an- tagonistas puros ou parciais, baseando-se na presença ou ausência de atividade simpaticomimética intrínseca, que pode estar relacionada apenas ao receptor �1, como ocorre com o acebutolol, ao receptor �2, ou ainda a ambos, como o pindolol 12. Antagonistas com atividade simpaticomimética intrínseca diminuem menos a freqüência cardíaca e provo- cam menor depressão da contratilidade miocárdica. Por isso, os antagonistas parciais podem ser melhor tolerados por pacientes com má função ventricular esquerda. Alguns antagonistas beta-adrenérgicos como o propranolol podem produzir algum grau de estabilização de membrana, semelhante à quinidina ou ao anestésico local, que são agentes antidisrítmicos classe I. Entretanto, esse efeito so- mente é observado quando são atingidas concentrações plasmáticas superiores às necessárias para um bloqueio adequado. Assim, a depressão miocárdica e a bradicardia produzidas pelos beta-bloqueadores são devidas ao bloqueio do sistema nervoso simpático e não à estabilização da mem- brana 9,10. Alguns beta-bloqueadores possuem também atividade va- sodilatadora, como o labetalol, que previne a elevação da re- sistência vascular sistêmica, por exercer atividade de anta- gonismo alfa1-adrenérgico sobre a circulação arterial 14. Os beta-bloqueadores são agentes antidisrítmicos classe II, segundo a classificação de Vaughan-Williams. São efetivos no tratamento das disritmias provocadas por aumento da ati- vidade simpática e pela isquemia miocárdica 14. As catecola- minas têm importante influência na velocidade de condução, no período refratário e na vulnerabilidade à fibrilação. Os beta-bloqueadores diminuem a velocidade de despolariza- ção diastólica (fase 4) e são efetivos em reduzir as disritmias ectópicas, principalmente no átrio. Na vigência de fibrilação ou flutter atrial, o aumento no período refratário e na veloci- dade do nó atrioventricular controla a freqüência ventricular e pode interromper taquidisritmias provocadas por reentra- da 15. Efeitos Farmacológicos A eficiência dos beta-bloqueadores na insuficiência corona- riana é atribuída à diminuição do consumo de oxigênio pelo miocárdio (MVO2), que é precedida pelos efeitos cronotrópi- cos negativos, notadamente durante o exercício, e inotrópi- co negativo. Antes que o propranolol aumente a resistência periférica total, por causa do bloqueio dos �2-receptores vas- culares, e diminua o débito cardíaco, a pressão arterial dimi- nui por causa da redução da freqüência cardíaca e da diminu- ição da contratilidade miocárdica e, eventualmente, de me- nor atividade da renina plasmática 10. Por outro lado, os beta-bloqueadores não agem sobre o es- pasmo coronariano e podem mesmo favorecê-lo 16. A bradi- cardia e a diminuição do inotropismo determinadas pelos beta-bloqueadores aumentam o tempo de ejeção sistólica e o volume diastólico final do ventrículo esquerdo, que podem aumentar o MVO2, principalmente durante o exercício 10. As circulações locais são diferentemente afetadas pelos beta-bloqueadores. Assim, a resistência vascular sistêmica é aumentada pelos que são desprovidos de atividade simpa- ticomimética intrínseca, principalmente por aqueles que não são cardiosseletivos. O inverso ocorre com os que apresen- tam essa atividade. O mesmo ocorre em relação à circulação renal 17 e cerebral. Na circulação hepática, o propranolol di- minui o fluxosangüíneodaartériahepáticaedaveiaporta. Os bronquíolos possuem em sua maioria receptores �2 -adre- nérgicos, cuja estimulação determina broncodilatação. Os �-bloqueadores são broncoconstritores, principalmente em asmáticos. A seletividade em beta1 e a atividade simpatico- mimética intrínseca diminuem a atividade broncoconstritora dos beta-bloqueadores 18. A ação dos beta-bloqueadores sobre a função renal é variá- vel na dependência de efeitos diretos e indiretos, podendo aumentar, manter ou diminuir a diurese 17. Diminuem a pressão intra-ocular em pacientes com glauco- ma 19 e também os níveis plasmáticos de angiotensina e de aldosterona, a secreção de glucagon em resposta à hipogli- cemia fisiológica e a glicogenólise. A seletividade beta1 e a Revista Brasileira de Anestesiologia 433 Vol. 51, Nº 5, Setembro - Outubro, 2001 BETA-BLOQUEADORES EM ANESTESIOLOGIA: ASPECTOS FARMACOLÓGICOS E CLÍNICOS atividade simpaticomimética intrínseca diminuem esses efe- itos. Farmacocinética Os beta-bloqueadores hidrossolúveis, como o atenolol e o nadolol, são absorvidos pelo trato gastrointestinal, sendo pouco ou nada metabolizados e eliminados sob forma inalte- rada na urina. Ao contrário, os compostos lipossolúveis, como o propranolol, pindolol e metoprolol, são absorvidos quase completamente pelo trato digestivo, sofrem efeito de primeira passagem hepática, pois são metabolizados no fí- gado, dando origem algumas vezes a metabólitos ativos, como o propranolol. O conhecimento de suas vias metabóli- cas permite o ajuste da posologia de acordo com a função re- nal e hepática do paciente (Tabela II). Alguns autores propõem a utilização de teste com o isoprote- renol para a determinação de um bloqueio efetivo com os beta-bloqueadores, antes do ato anestésico-cirúrgico, uma vez que parece não existir correlação satisfatória entre a concentração plasmática e o efeito terapêutico.20 Os beta-bloqueadores também podem modificar o metabo- lismo de outros medicamentos, por diminuírem o débito he- pático e/ou o metabolismo oxidativo. Por exemplo, o propra- nolol diminui a depuração da lidocaína em 30% 21 e do diaze- pam em 17% 22. O propranolol também reduz a depuração pulmonar de fenta- nila 23. Esta ação reflete a propriedade de uma amina lipofíli- ca básica (propranolol) em inibir a recaptação pulmonar de uma segunda amina lipofílica. Como resultado, de duas a quatro vezes de fentanila entram a mais no sistema circulató- rio após a sua injeção. Por outro lado, os medicamentos que alteram as funções mi- crossomais hepáticas modificam o metabolismo dos beta-bloqueadores lipossolúveis. Assim, os indutores enzi- máticos, como os barbitúricos, diminuem as taxas plasmáti- cas do propranolol, timolol e metoprolol, enquanto os medi- camentos que reduzem a atividade microssomal, como a ci- metidina, diminuem a extração hepática e aumentam a taxa plasmática desses �-bloqueadores 9,13. PRINCIPAIS BLOQUEADORES BETA-ADRENÉRGICOS UTILIZADOS EM ANESTESIOLOGIA Há um grande espectro de beta-bloqueadores disponíveis para o uso diário. Na prática anestésica, a cardiosseletivida- de, a duração de ação e a formulação para uso venoso são fa- tores importantes a serem considerados (Tabela III). 434 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 51, Nº 5, Setembro - Outubro, 2001 BOSCO E BRAZ Tabela II - Principais Parâmetros Farmacocinéticos dos Beta-Bloqueadores. Adaptado de Piriou e col. (2000)10 e Stoelting (1999) 24 Composto Meia-Vida de Eliminação (horas) Ligação Protéica (%) Lipofilicidade Depuração Biodisponibilidade Oral % Metabólitos Ativos Propranolol 3 a 5 90 Alta Hepática 25 Sim Labetalol 4 a 6 50 Baixa Hepática 20 Não Nadolol 10 a 20 30 Baixa Renal 35 Não Timolol 3 a 5 10 Baixa Hep/ Renal 50 Nào Pindolol 3 a 4 40 Moderada Hep/ Renal 75 Não Metoprolol 2,5 a 5 10 Moderada Hepática 40 Não Atenolol 6 a 8 5 Baixa Hep/ Renal 50 Não Esmolol 9 min 55 Baixa Esterases Não há Não Sotalol 10 a 20 5 Baixa Renal Não há Não Acebutolol 3 15 Baixa Hep/ Renal 40 Sim Tabela III - Beta-Bloqueadores Venosos. Adaptado de Piriou e col. (2000) 10 Composto Bolus inicial Dose de ataque máxima Dose de manutenção Acebutolol 5 mg/5 min 1 mg.kg-1/ 30 min 1 a 2 mg.kg-1/ 24 h Atenolol 5 mg/5 min 10 mg 20 mg/24 h Esmolol 500 µg.kg-1/1 min 1 µg.kg-1/ 10 min 50 a 300 µg.kg-1.min-1 Labetalol 150 mg.kg.min-1 1 mg.kg-1 2,5 mg.kg-1/ 24 h Metoprolol 5 mg/5 min 20 mg 20 a 30 mg/24 h Propranolol 1 mg/1 min 5 mg Oral Sotalol 0,5 mg.kg-1 1,5 mg.kg-1/ 10 min 5 mg.kg-1/ 24 h As posologias devem ser adaptadas a cada paciente Esmolol Apesar de possuir relevância clínica comprovada há vários anos, apenas recentemente o esmolol tem sido mais utiliza- do na prática anestésica. Por causa de suas características farmacocinéticas e pequena duração de ação, é o beta-blo- queador mais apropriado para uso venoso sob forma de infu- são contínua. Acurtaduraçãodos efeitos doesmolol édevidaao rápidome- tabolismo por hidrólise através de estearases plasmáticas, resultando na formação de um metabólito inativo e quantida- des insignificantes de metanol. As estearases plasmáticas responsáveis pela sua metabolização são distintas da pseu- docolinesterase plasmática 25. Por isso, a succinilcolina não tem efeito prolongado em pacientes tratados com esmolol. Apresenta meia-vida de distribuição ao redor de dois minu- tos, meia-vida de eliminação de nove minutos, ligação protéi- ca de 55% e elevada depuração de 20 L.kg-1.h-1. As concen- trações plasmáticas do esmolol são indetectáveis após quin- zeminutos da interrupçãoda infusão. Suabaixa lipossolubili- dade limita a passagem pela barreira hematoencefálica ou placentária. O esmolol tem sido usado durante ressecção de feocromoci- toma em associação com alfa-bloqueadores 26,27, no manu- seio da hipertensão provocada por tireotoxicose 28 e na toxi- cidade cardiovascular provocada pela adrenalina ou cocaí- na. Pode ser utilizado ainda como alternativa à cardioplegia em cirurgia coronariana 29, na hipotensão controlada 30, como adjuvante na eletroconvulsoterapia 31 e na broncosco- pia rígida, e no controle de taquidisritmias e de hipertensões arterial e intra-ocular, entre outras 6,10,13,32. Metoprolol O metoprolol é um bloqueador beta-adrenérgico seletivo e desprovido de atividade simpaticomimética intrínseca. Em dosagens elevadas possui atividade em receptores �1 e �2. É disponível para administração venosa, sendo utilizado no per-operatório para o controle da hipertensão e das taquidis- ritmias. Após administração venosa, seu pico de ação ocorre em aproximadamente dez minutos e sua meia-vida de elimina- ção é de três a quatro horas. Apresenta elevado volume de distribuição de 5 a 6 L.kg-1 e sofre metabolização hepática, com os metabólitos inativos sendo excretados na urina e nas fezes. Os efeitos hemodinâmicos são representados pelo cronotropismo e inotropismo negativos, sem determinar al- teração significativa da resistência vascular.6 A farmacodi- nâmica de recuperação do bloqueio �1 é prolongada e pode durar mais do que 12 horas após o emprego de doses exces- sivas da droga. Propranolol O propranolol interage com receptores �1 e �2 com igual afini- dade, não bloqueia os receptores � e é desprovido de ativida- de simpaticomimética intrínseca. É altamente lipofílico e após absorção oral sofre intenso efei- to de primeira passagem, sendo que somente 10% a 25% da dose inicial chegam a circulação sistêmica. Apesar de seu caráter básico, apresenta alta ligação às proteínas (90%), principalmente às ácido �1-glicoproteínas. Sofre biotrans- formação hepática no citocromo P450 e a maioria dos meta- bólitos é eliminada na urina. O hidroxipropranolol, que pos- sui atividade antagonista, é um dos seus metabólitos, apre- sentando meia-vida de eliminação menor do que a droga ori- ginal. A sua depuração plasmática depende do fluxo sangüí- neo e da função hepática. Tem meia-vida de eliminação de 3 a 6 horas 6,10,13,32. Labetalol O labetalol é pouco utilizado em nosso meio, mas em outros países é bastante utilizado por atuar em receptores �1 e �-adrenérgicos, sendo seu bloqueio beta bem mais potente do que o alfa. Produz bloqueio �1 seletivo e beta não-seleti- vo. É fracamente lipofílico e 55% da droga encontram-se li- gadas às proteínas plasmáticas. Apresenta início de ação em 5 minutos, curta meia-vida de distribuição e volume de distribuição de 9 a 16 L.kg-1. É conjugado com ácido glucurô- nico no fígado e eliminado na urina e fezes. Tem meia-vida de eliminação de 5 a 8 horas.33 Apresenta mínimos efeitos sobre os fluxos uterino e cerebral 34. Seu efeito anti-hipertensivo resulta da diminuição da re- sistência vascular sistêmica, da freqüência cardíaca e da contratilidade do miocárdio. Não determina aumento da fre- qüência cardíaca após a ocorrência de vasodilatação e dimi- nuição da pressão arterial 33. Tem sido bastante empregado nas cirurgias de feocromocitoma. Atenolol O atenolol é bloqueador �1 seletivo. Com essa droga, obser- va-se menor incidência de efeitos colaterais do que com o propranolol, por causa de sua menor lipossolubilidade. É o mais seletivo �1 entre os antagonistas adrenérgicos. Ele é bastante utilizado na prevenção de disritmias supraventricu- lares recorrentes e no controle da hipertensão arterial e da angina estável. Aproximadamente 50% do atenolol são absorvidos por via oral, com baixa fixação às proteínas plasmáticas (10%). So- fre pequena metabolização no fígado e 85% a 100% da droga são excretadas sem alteração na urina. Apresenta depura- ção de 2 ml.kg-1.min-1 e volume aparente de distribuição bas- tante baixo de 1 L.kg-1. O emprego profilático do atenolol no período per-operatório em pacientes coronariopatas submetidos à cirurgia não car- díaca tem sido recomendado porque reduz a mortalidade a médio e longo prazos, com poucos efeitos colaterais 35,36. Assim, existe a recomendação para seu uso em pacientes com doença coronariana ou com risco de doença coronaria- na que apresentem dois ou mais fatores de risco, como idade superior a 65 anos, hipertensão arterial sistêmica, tabagis- mo, colesterol séricosuperior a240mg.dl-1 oudiabetes 37,38. Revista Brasileira de Anestesiologia 435 Vol. 51, Nº 5, Setembro - Outubro, 2001 BETA-BLOQUEADORES EM ANESTESIOLOGIA: ASPECTOS FARMACOLÓGICOS E CLÍNICOS O atenolol não potencializa a hipoglicemia induzida pela in- sulina e pode ser administrado com cautela em pacientes di- abéticos cuja hipertensão não foi controlada com outros me- dicamentos. A administração de atenolol necessita que a freqüência car- díaca seja igual ou maior que 55 bpm e que a pressão sistóli- ca seja igual ou maior que 100 mmHg, sem sinais de insufi- ciência cardíaca ou broncoespasmo. Deve ser administrado lentamente em bolus de 5 mg, por via venosa, trinta minutos antes do início da cirurgia e repetindo-se a dose imediata- mente após o ato cirúrgico. No pós-operatório os pacientes são mantidos com 100 mg.dia-1 por via oral, se a freqüência cardíaca for igual ou maior que 65 bpm ou 50 mg.dia-1 se ela for igual ou maior que 55 bpm. Caso o paciente não possa in- gerir a medicação por via oral, são administradas duas do- ses venosas de 5 mg a cada doze horas, por no máximo sete dias 6,36. INTERAÇÕES DOS BETA-BLOQUEADORES E A ANESTESIA Vários estudos demonstraram que o prosseguimento do tra- tamento com beta-bloqueadores até o dia da cirurgia, além de não alterar significantemente o equilíbrio hemodinâmico do paciente durante a anestesia geral, diminui a freqüência cardíaca, a elevação da pressão arterial e da pressão artéria pulmonar bloqueada, e os episódios isquêmicos relaciona- dos aos estímulos nociceptivos da intubação traqueal e da ci- rurgia 39-43. O tratamento com beta-bloqueadores deve prosseguir igual- mente até o dia da cirurgia quando a anestesia ocorrer sob bloqueio anestésico subaracnóideo ou peridural. Porém nessa situação, toda hipovolemia relativa no per-operatório deve ser reconhecida e tratada 44. Para limitar as elevações da pressão arterial e da freqüência cardíaca no per-operatório, alguns autores propõem a admi- nistração de beta-bloqueador na medicação pré-anestésica dos pacientes que não fazem tratamento com esses medica- mentos 41. Nessa situação, não se deve administrar beta-blo- queadores lipossolúveis como o propranolol, metoprolol, pindolol e labetalol, que são metabolizados, em grande par- te, já na primeira passagem hepática, mas sim os beta-adre- nolíticos hidrossolúveis como o atenolol e o nadolol. Outra possibilidade é o emprego do esmolol e de outros beta-bloqueadores disponíveis para uso venoso imediata- mente antes da indução anestésica. Assim, nessa situação, o esmolol tem mostrado sua utilidade na redução da freqüên- cia cardíaca e da pressão arterial durante a intubação tra- queal 45,46 e a anestesia. Na medicação pré-anestésica, deve-se administrar os beta-bloqueadores somente após se assegurar que o pacien- te apresenta boa função ventricular esquerda, através de exame clínico e, se necessário, de exames complementares como a ecocardiografia, angiocintilografia, que fornecem dados objetivos e confiáveis da função ventricular 1. As interações medicamentosas dos �-bloqueadores com os agentes anestésicos não favorecem a ocorrência de compli- cações hemodinâmicas no per-operatório. Numerosos estu- dos já demonstraram que os efeitos cardíacos dos �-bloquea- dores e dos opióides são aditivos, não existindo potencializa- ção 1. O halotano e o enflurano reduzem a atividade simpático- adrenérgica. Contudo, o efeito dos beta-bloqueadores na re- dução da atividade simpática é proporcional ao nível de tô- nus simpático basal, tendo seus efeitos limitados na ausên- cia de estímulos 1,10. Por outro lado, episódios de taquicar- dia, disritmias e hipertensão arterial durante a laringoscopia, intubação e estímulos cirúrgicos dolorosos poderão ser pre- venidos pelos beta-bloqueadores 10,32. Com isso, pode-se evitar aumento do consumo cardíaco de oxigênio, principal- mente em coronariopatas. Entre os halogenados, apenas o enflurano e halotano pare- cem potencializar os efeitos cronotrópicos e inotrópicos ne- gativos de alguns dos beta-bloqueadores, mas somente quando administrados em concentrações superiores a 1 vez e meia a concentração alveolar mínima (CAM)1. Assim, no paciente corretamente beta-bloqueado, eles devem ser em- pregados somente em baixas concentrações 10. A mesma precaução vale para os demais halogenados, principalmen- te quanto maior for o nível plasmático dos beta-bloqueado- res, para que o risco de interação medicamentosa seja pe- queno 40. Os efeitos cardiovasculares dos bloqueadores neuromuscu- lares podem também ser alterados pelos beta-bloqueado- res. Nos coronariopatas, a administração pré-operatória de propranolol (180 mg em 24 horas) pode atenuar o aumento da freqüência cardíaca, da pressão arterial e do débito car- díaco provocado pelo pancurônio 47. Entretanto, deve-se ser cauteloso durante a descurarização com a neostigmina pois poderá ocorrer bradicardia prolongada 48. Diante de uma hipovolemia aguda em paciente sob aneste- sia, demonstrou-se adequada tolerância aos beta-bloquea- dores 49. A hipercarbia tem efeito inotrópico negativo, geralmente compensada por hiperreatividade simpática. Na presença de beta-bloqueadores, esta compensação não é possível. É conveniente, então, evitar a hipercarbia em anestesias em que forem utilizados os beta-bloqueadores 50. Nos bloqueios regionais é freqüente a ocorrência de bradi- cardia. Assim a utilização profilática de beta-bloqueadores geralmente não é necessária. Deve-se considerar que no bloqueio subaracnóideo ou peridural os efeitos cardiovascu- lares do beta-bloqueador podem se somar aos do bloqueio simpático e do anestésico local, em casos de superdosagem desse agente. Entretanto o seu uso no per-operatório duran- te bloqueios regionais, como na peridural torácica isolada ou combinada com anestesia geral, é considerado seguro 7,51. A anestesia regional em paciente beta-bloqueado exige aten- ção especial para as correções de hipovolemia e de hipoten- são arterial por agentes vasoativos e a correção da bradicar- dia com a atropina. Não se deve esquecer que após a dose- teste realizada com adrenalina e anestésico local em aneste- 436 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 51, Nº 5, Setembro - Outubro, 2001 BOSCO E BRAZ sia peridural pode não ocorrer elevação da freqüência car- díaca em paciente sob uso de �-bloqueador, embora possa ocorrer elevação da pressão arterial 52. A administração de beta-bloqueadores na medicação pré-anestésica ou durante a anestesia pode limitar a adapta- ção do débito cardíaco às necessidades metabólicas do or- ganismo, particularmente durante a fase de recuperação pós-anestésica, quando elas aumentam muito. Por isso, é desejável que em paciente beta-bloqueado se diminuam as necessidades metabólicas no pós-operatório, prosseguin- do, por exemplo, a ventilação artificial até que o paciente es- teja reaquecido 1. INDICAÇÕES DO USO PER-OPERATÓRIO DOS BETA-BLOQUEADORES Paciente Coronariopata A administração per-operatória de beta-bloqueador no pa- ciente coronariopata é feita sempre que se deseja evitar ou tratar a ocorrência de isquemia miocárdica secundária ao au- mento da freqüência cardíaca. Quando há taquicardia, dois mecanismos se adicionam para facilitar a ocorrência de epi- sódio de isquemia miocárdica: a elevação do consumo de oxigênio e a diminuição do aporte de oxigênio no miocárdio, em razão da diminuição do tempo de enchimento diastólico coronariano. Estudos demonstraram que os efeitos deleté- rios da diminuição da pressão arterial no per-operatório so- bre o metabolismo da área do miocárdio onde se situa a este- nose coronariana serão tanto maiores quanto mais elevada for a freqüência cardíaca 53. A relação entre a pressão arterial média e a freqüência car- díaca (PAM/FC) é um bom índice a se considerar quando se tem o objetivo de evitar a ocorrência de episódios isquêmicos no per-operatório. Assim, parece haver sempre a ocorrência de episódio de isquemia do miocárdio quando essa relação for menor que um, ou seja, a pressão arterial, expressa em mmHg, se tornar inferior à freqüência cardíaca em batimen- tos por minuto 53. Assim, os beta-bloqueadores devem ser utilizados, por via ve- nosa, no per ou pós-operatórios nas seguintes situações 1: 1. Para restabelecer o balanço energético do miocárdio, caso um episódio de isquemia miocárdica, secundário ao aumento da freqüência cardíaca mas sem diminuição importante da pressão arterial, seja detectado por vigi- lância eletrocardioscópica; 2. Nos pacientes que apresentam insuficiência coronaria- na patente ou em fase latente, para limitar as elevações da freqüência cardíaca que ocorrem durante a intuba- ção traqueal, na recuperação anestésica ou no per-ope- ratório. Nessa última situação, é importante que a profundidade anestésica esteja de acordo com a intensi- dade de estímulo cirúrgico. Limitação da Freqüência Cardíaca e da Pressão Arterial à Intubação Traqueal Como as alterações hemodinâmicas induzidas pela intuba- ção são de curta duração, a preferência é pelo uso de beta-bloqueador de ultracurta duração, por via venosa, como o esmolol 46,54. No paciente coronariopata, o benefício da utilização de beta-bloqueadores, utilizados antes da intu- bação traqueal, é também resultado do efeito depressor do miocárdio dessas drogas, com potencial para alterar a fun- ção ventricular.Deve-se ser cauteloso em pacientes com an- gina de Prizmetal, pois o uso de beta-bloqueadores não-se- letivos pode provocar episódios de isquemia miocárdica 32. Nesses pacientes, os bloqueadores de canais de cálcio e os nitratos têm melhor indicação. Aumento da Freqüência Cardíaca durante o Ato Cirúrgico Um estado anestésico não suficientemente profundo e/ou uma analgesia inadequada apresentam importância funda- mental na etiopatogenia das elevações da freqüência car- díaca durante a cirurgia. Por isso, sempre que ocorrer taqui- cardia durante o ato cirúrgico, após ter-se expandido a vole- mia, deve-se administrar anestésicos halogenados em maio- res concentrações e/ou opióides para aprofundar a aneste- sia. Se após essas medidas a freqüência cardíaca ainda se mantiver em níveis elevados, estará indicada a administra- ção do beta-bloqueador, por via venosa. Aumento da Freqüência Cardíaca no Pós-Operatório A elevação da freqüência cardíaca favorece o aparecimento de episódios de isquemia miocárdica no pós-operatório. Note-se, por exemplo, no estudo realizado por Mangano e col. (1990) 55 (Figura 2) que a incidência de episódios isquê- micos foi significantemente aumentada no período pós-ope- ratório. Esse dado é facilmente explicado quando se consi- dera que o perfeito controle da pressão arterial e da freqüên- cia cardíaca realizado durante a cirurgia muitas vezes não pode ser realizado após a cirurgia nesses estudos, durante o pós-operatório, seja porque a taquicardia não foi detectada, seja porque o protocolo de acompanhamento no pós-opera- tório não previa tratamento específico, em caso de taquicar- dia. Além disso, na maioria desses estudos, o levantamento dos episódios de isquemia miocárdica foi retrospectivo, e rea- lizado à distância do período operatório, a partir de registros contínuos de eletrocardiograma obtidos pelo método de Hol- ter. Numerosas pesquisas comprovaram a eficiência de uso dos beta-bloqueadores no pré, per e pós-operatórios na redução de isquemia e necrose miocárdicas 3,4,35,38,56,57. Assim, nos pacientes que já recebiam tratamento com beta-bloqueado- res no pré-operatório, deve-se prosseguir o tratamento o mais precocemente possível no pós-operatório, geralmente empregando posologia diminuída durante alguns dias, evi- tando-se a ocorrência de hipotensão arterial. Os que recebe- ram beta-bloqueadores no per-operatório também devem Revista Brasileira de Anestesiologia 437 Vol. 51, Nº 5, Setembro - Outubro, 2001 BETA-BLOQUEADORES EM ANESTESIOLOGIA: ASPECTOS FARMACOLÓGICOS E CLÍNICOS continuar a recebê-los no pós-operatório e, quando possí- vel, substituindo a via venosa pela via oral. No caso do em- prego do esmolol, quando possível, o mesmo deve ser subs- tituído por outros beta-bloqueadores que possam ser admi- nistrados por via oral. Tratamento das Alterações de Ritmo Supraventriculares Aocorrência de alterações paroxísticas de ritmo supraventri- culares não é incomum no per-operatório. Assim, pode ocor- rer taquicardia atrial (taquissistolia, taquidisritmia, flutter atrial) ou taquicardia juncional. Nos pacientes coronariopatas ou nos que apresentam alte- rações do miocárdio, é importante que se diminua todo ritmo ventricular aumentado por alterações do ritmo atrial. O mio- cárdio ventricular, quando estimulado à cadência muito rápi- da, freqüentemente desenvolve alterações do ritmo ventri- cular, como extrassístole ou taquicardia. Quando ocorrer taquicardia atrial, os medicamentos beta-adrenolíticos, utilizados por via venosa, podem contro- lar de maneira rápida e eficaz a freqüência cardíaca. Eles di- minuem a condução nodal, diminuindo a freqüência cardía- ca. O principal beta-adrenolítico de curta duração é o esmo- lol, utilizado na dose de 50 a 150 �g.kg-1.min-1. Em pesquisa clínica onde se comparou o esmolol com o verapamil, verifi- cou-se que ambas as drogas diminuem a freqüência cardía- ca. No entanto, a manutenção da pressão arterial foi obtida de maneira mais eficiente pelo esmolol. Apesar do retorno ao ritmo sinusal não ter ocorrido com muita freqüência com os dois medicamentos, ele ocorreu com maior freqüência com o esmolol (36% versus 12%). Aeficácia de um bloqueio dos re- ceptores beta deve ser primeiramente testada com a utiliza- ção de esmolol e após sua comprovação ele poderá ser subs- tituído por outros beta-bloqueadores de meia-vida mais lon- ga 2. Feocromocitoma A preparação para a cirurgia, bem como a intervenção, são realizadas sob bloqueio alfa-adrenérgico. Contudo, a utiliza- ção de um beta-bloqueador permite melhor estabilidade he- modinâmica. Assim pode-se utilizar infusões associadas de esmolol e fentolamina ou o labetalol 26,27. Hipotensão Controlada Na hipotensão controlada, o beta-bloqueador mais utilizado fora do nosso país é o labetalol, por determinar queda da pressão arterial por diminuição da resistência vascular sistê- mica e prevenir a ocorrência de taquicardia reflexa. Esse agente também determina hipotensão através de efeito si- nérgico com os halogenados 58.Em nosso país, a maior expe- riência tem sido com o emprego associado dos �-bloqueado- res, através do droperidol, e dos �-bloqueadores, através do metoprolol 59. Os beta-bloqueadores tradicionais ainda têm um lugar importante, como adjuvante, na hipotensão contro- lada, mas a sua meia-vida de média a longa duração pode-se constituir em limitação ao método. Por isso, acredita-se que o esmolol, devido a sua curta meia-vida plasmática, passa a ter um emprego mais abrangente nessa técnica 30. PRECAUÇÕES AO USO DE BETA-BLOQUEADORES Os principais efeitos adversos dos beta-bloqueadores são o desencadeamento de hipotensão arterial, insuficiência car- díaca (contra-indicados em pacientes classificados como classe IV segundo a Sociedade Americana do Coração) e broncoespasmo. A insuficiência cardíaca induzida por beta-bloqueadores pode ser tratada com diuréticos e vasodilatadores mas, fre- qüentemente, requer suporte inotrópico. Nos pacientes com hiperatividade brônquica, os beta-bloqueadores que não apresentam cardiosseletividade podem produzir broncoes- pasmo grave e mesmo fatal. O broncoespasmo pode ser tra- tado com administração de simpaticomiméticos e aminofili- na. No broncopneumopata crônico a tolerância respiratória aos que são cardiosseletivos parece ser boa 60. Nos pacien- tes diabéticos, eles intensificam a hipoglicemia induzida pela insulina, ao diminuir a secreção de glucagon e a glicone- ogênese hepática. Com o atenolol esses efeitos não são evi- dentes. O uso de beta-bloqueador está também contra-indicado nos pacientes que possuem bloqueio atrioventricular de 2º e 3º graus ou apresentem bradicardia importante. A atropina pode restabelecer freqüência cardíaca adequada. Na bradi- cardia resistente à atropina, deve-se considerar o uso de marcapasso transcutâneo, dopamina, infusão de adrenalina ou de isoproterenol. Para correção da hipotensão arterial não acompanhada de bradicardia, pode-se utilizar o cloreto de cálcio (7 mg.kg-1). 438 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 51, Nº 5, Setembro - Outubro, 2001 BOSCO E BRAZ 10 20 30 40 50 Pré-operatório Per-opetatório Pós-operatório 60 65 70 75 80 85 90 95 100 F C /m in Incidência de episódios isquêmicos E p is ó d io s Is q u ê m ic o s (% ) Freqüência cardíaca média (FC/min) Figura 2 - Episódios Isquêmicos e Freqüência Cardíaca Média em Pacientes com Risco de Insuficiência Coronariana Submeti- dos à Anestesia Geral. Segundo Mangano e col. (1990) 55 Os efeitos adversos dos beta-bloqueadores podem ser po- tencializados quando em associação à drogas com efeitos similares, como os antagonistas dos canais de cálcio, agen- tes anti-hipertensivos e antidisrítmicos. Nos pacientes idosos, os efeitos dos beta-bloqueadores po- dem ser exagerados, provavelmente por apresentarem ele- vado nível basal das catecolaminas plasmáticas 5. Por isso, a posologia desses agentes deve ser diminuída nessa faixa etária. CONCLUSÕES Nos pacientes sob uso crônico de beta-bloqueadores, as interações entre esses medicamentos e as alterações car- diovasculares que podem ocorrer no período operatório são particularmente benéficas. Por isso, o tratamento com beta-adrenolíticos deve ser mantido até o período da ma- nhã da operação. Esta atitude tem importância primordial na manutenção do equilíbrio hemodinâmico, tanto no per como no pós-operatório, além de diminuir a incidência das complicações cardiovasculares no pós-operatório. Por causa de seu efeito cronotrópico negativo, a administra- ção de beta-bloqueador durante a cirurgia, por via venosa, favorece o tratamento preventivo e mesmo curativo dos episódios da isquemia miocárdica, causados por aumento da freqüência cardíaca. A administração desses agentes também permite que se controle a freqüência cardíaca, caso ocorra alteração do ritmo atrial. A introdução em nos- so meio de beta-bloqueador de meia-vida plasmática mui- to curta, o esmolol, certamente irá ampliar o emprego des- ses agentes durante e após o ato anestésico-cirúrgico. Beta-Blockers in Anesthesiology: Clinical and Pharmacological Aspects Fabiana Aparecida Penachi Bosco, M.D., José Reinaldo Cerqueira Braz, M.D. INTRODUCTION Beta-adrenergic receptor antagonists (�-blockers) (Figure 1) have been studied by anesthesiologists for minimizing cir- culating catecholamine effects by blocking their binding to re- ceptors. They are peri and postoperatively used for preven- ting or treating tachycardia, hypertensive crises, ischemic cardiopathy and arrhythmias, mainly supraventricular arrhythmias 1,2. Several studies have also shown the efficacy of such drugs in decreasing postoperative morbidityand mor- tality 3-5. Preanesthetic evaluations often reveal patients in chronic use of �-blockers. The interest in �-blockers in Anesthesiology has increased with the recent introduction of a very short half-life molecule, namely esmolol. So, it is necessary to know the pharmacology of such agents to use them in perioperative medicine 1,6,7. �-BLOCKERS FUNDAMENTAL PHARMACOLOGICAL ASPECTS Action Mechanism Norepinephrine is the neurotransmitter responsible for most sympathetic nervous system adrenergic activity. It is synthe- sized in the axoplasm and stored in post-ganglionarysympat- hetic fiber vesicles. Adrenergic receptors are often classified in three major groups: alpha and beta-adrenergics and dopa- minergics (Chart I), which are divided in sub-types �1 and �2, �1 and �2, dopa1 and dopa2, respectively. Visceral membrane �-receptors are stimulated by catecholamines released by sympathetic post-ganglionary neurons and the medulla of the adrenal gland. Such stimulation results in the activation of stimulating proteins (protein Gs), which trigger adenylate cyclase activation promoting the conversion of adenosine triphosphate (ATP) into cyclic adenosine monophosphate (cyclic-AMP).The latter phosphorilates the proteic compo- nent of voltage-dependent calcium channels increasing the number of open channels during depolarization and calcium transfer to cytoplasm, which is responsible for intracellular activation 8. An opposite situation is observed when there is a decreased agonist stimulation or receptor blockade 6,9. The action me- chanism may explain “rebound” events when beta-blockers are abruptly withdrawn. Beta-Receptors The most important �1-receptors are located in post-synaptic heart membranes. Their stimulation results in increase atrio- ventricular stimulus conduction, myocardial contractility and heart rate. Revista Brasileira de Anestesiologia 439 Vol. 51, Nº 5, Setembro - Outubro, 2001 BETA-BLOCKERS IN ANESTHESIOLOGY: CLINICAL AND PHARMACOLOGICAL ASPECTS Propranolol Metoprolol OCH CHCH NHCH2 2 CH3OH CH3 OCH CHCH NHCH2 2 CH3 OH Esmolol Atenolol CH3 CH CCH CH3 2 2 O CH OCH CH3 2 2 H NCCH2 2 O OCH CHCH NHCH2 2 CH3 OH CH3OCH CHCH NHCH2 2 CH3 OH CH3 Figure 1 - Structural Formula of Major Beta-Blockers Used in Anes- thesiology �2-receptors are post-synaptic adrenoreceptors located in bronchi, vessels, uterus, bladder and intestine smooth mus- cles. Their stimulation causes bronchodilation, vasodilation and uterus, bladder and intestine relaxation, respectively. It also determines glucogenolysis, neoglucogenesis, insulin secretion stimulation and Na+/K+ pump activation and may lead to hypokalemia and cardiac arrhythmias 9,10. Chart I shows major types, location and primary actions of adrenergic receptors. Properties Ahlquist’s 11 hypothesis that catecholamine effects are me- diated by the action of different � and �-adrenergic recep- tors has triggered �-blockers study, synthesis and pharma- cological evaluation. Further efforts resulted in compounds with a relative differentiated affinity to �1 and �2 receptors, presence or not of intrinsic sympatheticomimetic activity and presence or absence of membrane stabilizing effects (Table I). Beta-adrenergic receptor antagonists are classified as se- lective and non-selective, according to their affinity to �1 and �2 receptors. So, methoprolol is a very selective mole- cule for �1-receptors only being beaten by bisoprolol, while atenolol, esmolol and acebutolol are less selective. Pro- pranolol, pindolol, sotalol and timolol, on the other hand, have equivalent affinity to �1 and �2 receptors. They are also classified as pure or partial antagonists, depending on the presence or absence of intrinsic sympatheticomimetic activity, which may be related only to �1 receptors, as it is the case of acebutolol, to �2 receptors, or even to both, as with pindolol 12. Intrinsic sympatheticomimetic activity an- tagonists are less effective in decreasing heart rate and ca- use less myocardial contractility depression. So, partial antagonists may be better tolerated by patients with poor left ventricular function. Table I - Major Beta-Blockers and their Specific Properties. Adapted from Piriou et al. (2000) 10 and Moss & Renz (2000) 13 Compound Cardioselectivity ISA MSE Propranolol 0 0 ++ Labetalol * 0 + 0 Nadolol 0 0 0 Timolol 0 0 0 Pindolol 0 +++ + Methoprolol ++ 0 0 Atenolol ++ 0 0 Esmolol ++ 0 0 Bisoprolol +++ 0 Sotalol 0 0 0 Acebutolol + + + ISA: intrinsic sympatheticomimetc activity; MSE: membrane stabilizing ef- fect; 0: lack of action; + a +++: action intensity; * alpha-blocking action Some beta-adrenergic antagonists, such as propranolol, mayproduce some degree of membrane stabilization, similar to quinidine or local anesthetics, which are anti-arrhythmic agents class I. However, such effect can only be observed when plasma concentrations above those needed for an ade- quate blockade are reached. So, myocardial depression and bradycardia produced by beta-blockers are due to sympathe- tic nervous system blockade and not to membrane stabilizati- on 9,10. Some beta-blockers, such as labetalol, are also vasodilators and prevent the increase in systemic vascular resistance by actingas alfa1-adrenergic antagonist inarterial circulation 14. Beta-blockers are anti-arrhythmic agents class II, according to Vaughan-Williams’ classification. They are effective in tre- ating arrhythmias caused by increased sympathetic activity and myocardial ischemia 14. Catecholamines are important 440 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 51, Nº 5, Setembro - Outubro, 2001 BOSCO AND BRAZ Chart I - Major Adrenergic Receptors Type Location Primary Actions Alpha1 Peripheral Vessels Vasoconstriction Alpha2 Pre-synaptic neurons Norepinephrine release inhibition Post-synaptic neurons Vasoconstriction Beta1 Myocardium Increased inotropism Increased chronotropism Beta2 Peripheral Vessels Vasodilation Myocardium Increased inotropism Bronchioli Bronchodilation Uterus Uterine relaxation Dopa1 Peripheral and splancnic vessels Vasodilation Decreased Na+ reabsorption Dopa2 Pre-synaptic neurons Norepinephrine release inhibition for conduction velocity during the refractory period and in fi- brillation vulnerability. Beta-blockers decrease diastolic de- polarization velocity (phase 4) and are effective in decrea- sing ectopic arrhythmias, especially in the atrium. In the pre- sence of fibrillation or atrial flutter, the increase in refractory period and nodus atrioventricularis velocity controls the ven- tricular rate and may interrupt re-entry-induced ta- chi-arrhythmias 15. Pharmacological Effects Beta-blockers efficiency for coronary failure is attributed to the decrease in myocardial oxygen consumption (MVO2), which is preceded by negative chronotropic effects, especi- ally when exercising, and negative inotropic effects. Before increasing total peripheral resistance by blocking vascular �2-receptors and decreasing cardiac output, propranolol de- creases blood pressure by decreasing heart rate and myo- cardial contractilityand, probably, plasmarenninactivity 10. On the other hand, beta-blockers do not act on coronary spasm and mayeven favor it 16. Beta blockers-induced brady- cardia and decreased inotropism increase systolic ejection time and left ventricle end diastolic volume, which may incre- ase MVO2, especially during exercise 10. Local circulations are affected by beta-blockers in a different manner. So, systemic vascular resistance is increased by those lacking intrinsic sympatheticomimetic activity, mainly the non selective beta-blockers. The same is not true for tho- se with such activity. The same is true for renal 17 and brain cir- culation. Propranolol decreases hepatic artery and portal vein blood flow in liver circulation. Most bronchioli have �2-adrenergic receptors which, when stimulated cause bron- chodilation. Beta-blockers are bronchoconstrictors, especi- ally in asthma patients. Beta1 selectivity and intrinsic sympat- heticomimetic activitydecrease beta-blockers bronchocons- trictor activity 18. The action of beta-blockers on the renal function is a function of direct and indirect effects and may increase or decrease diuresis 17. Beta-blockers decrease intraocular pressure in glaucoma patients 19 and also decrease angiotensin and aldosterone plasma levels, glucagon secretion in response to physiologi- cal hypoglycemia and to glucogenolysis. Beta1 selectivity and intrinsic sympatheticomimetic activity decrease such ef- fects. Pharmacokinetics Hydrosoluble beta-blockers, such as atenolol and nadolol, are absorbed by the GI tract and are weakly or not metaboli- zed and excreted by the urine. Conversely, liposoluble com- pounds, such as propranolol, pindolol and methoprolol, are almost totally absorbed by the GI tract and suffer the first liver passage effect because they are metabolized in the liver, so- metimes giving origin to active metabolites, such as propra- nolol. The knowledge of their metabolic pathways allows for dose adjustments according to patients renal and liver functi- on (Table II). Some authors propose preoperative isoproterenol tests to determine an effective blockade with beta-blockers, since it seems not to be a satisfactory correlation between plasma concentration and therapeutic effects 20. Beta-blockers may also change the metabolism of other drugs by decreasing li- ver output and/or oxidative metabolism. As an example, pro- pranolol decreases lidocaine clearance in 30% 21and diaze- pam in 17% 22. Propranolol also decreases lung fentanyl clearance 23. This reflects the propertyof a basic lypophylic amine (propranolol) of inhibiting lung re-intake of a second lipophylic amine. As a result, two to four times more fentanyl enter circulation after injection. On the other hand, drugs changing liver microsomal functi- ons alter the metabolism of liposoluble beta-blockers. So, enzyme inducers, such as barbiturates, decrease proprano- lol, timolol and methoprolol plasma rates, while drugs decre- asing microsomal activity, such as cimetidine, decrease liver extraction and increase ß-blockers plasma levels 9,13. Revista Brasileira de Anestesiologia 441 Vol. 51, Nº 5, Setembro - Outubro, 2001 BETA-BLOCKERS IN ANESTHESIOLOGY: CLINICAL AND PHARMACOLOGICAL ASPECTS Table II - Beta-Blockers Major Pharmacokinetic Parameters. Adapted from Piriou et al. (2000)10 and Stoelting (1999) 24 Compound Elimination half-life (hours) Protein binding (%) Lipophilicity Clearance Oral bioavailability % Active metabolytes Propranolol 3 to 5 90 High Hepatic 25 Yes Labetalol 4 to 6 50 Low Hepatic 20 No Nadolol 10 to 20 30 Low Renal 35 No Timolol 3 to 5 10 Low Hep/ Renal 50 No Pindolol 3 to 4 40 Moderate Hep/ Renal 75 No Methoprolol 2,5 to 5 10 Moderate Hepatic 40 No Atenolol 6 to 8 5 Low Hep/ Renal 50 No Esmolol 9 min 55 Low Esterases None No Sotalol 10 to 20 5 Low Renal None No Acebutolol 3 15 Low Hep/ Renal 40 Yes MAJOR BETA-ADRENERGIC BLOCKERS USED IN ANESTHESIOLOGY There is a wide spectrum of beta-blockers available for daily use. In anesthesiology, cardioselectivity, action time and in- travenous formulation are important factors to be considered (Table III). Esmolol Although with clinical relevance proven for several years, only recently is esmolol being more widely used in anesthe- sia. Due to its pharmacokinetics and short action time it is the best intravenous beta-blocker for continuous infusion. Its short duration is due to the fast hydrolytic metabolism through plasma estearases, resulting in an inactive metaboli- te and negligible amounts of methanol. Plasma estearases responsible for its metabolization are different from plasma pseudocholinesterases 25. So, succinylcholine has no pro- longed effect in patients treated with esmolol. Its distribution half-life is approximately two minutes, elimination half-life is nine minutes with 55% protein binding and high clearance rate of 20 L.kg-1.h-1. Esmolol plasma concentrations are un- detectable 15 minutes after withdrawal. Its low liposolubility limits itspassage through theblood-brainorplacentalbarrier. Esmolol has been used during pheochromocytoma resection in association with alpha-blockers 26,27, to treat thyrotoxico- sis-induced hypertension 28 and cardiovascular toxicity cau- sed by epinephrine or cocaine. It can also be used as an alter- native to cardioplegia in coronary surgery 29, in controlled hypotension 30, as an adjuvant for electroconvulsive therapy 31 and rigid bronchoscopy, and in controlling tachiarhythmias and arterial and intra-ocular hypertension, among others 6,10,13,32. Methoprolol Methoprolol is a selective beta-adrenergic blocker without in- trinsic sympatheticomimetic activity. In high doses it may act upon �1 and �2 receptors. It is available for intravenous admi- nistration and is perioperatively used to control hypertension and tachiarhytmias. After intravenous administration, its peak of action occurs in approximately ten minutes and its elimination half-life is 3 to 4 hours. It has a high distribution volume of 5 to 6 L.kg-1, suffers liver metabolization and its inactive metabolites are excreted by urine and feces. Hemodynamic effects are negative chro- notropism and inotropism without significant vascular resis- tance changes 6. �1-blocker recovery pharmacodynamics is prolonged and may last more than 12 hours after excessive doses. Propranolol Propranolol interacts with �1 and �2 receptors, does not block � receptors and has no intrinsic sympatheticomimetic acti- vity. It is highly lipophylic and after oral absorption suffers an inten- se first passage effect; only 10% to 25% of the initial dose re- ach systemic circulation. In spite of its basic character, it has high protein binding (90%), especially acid �1-glucoproteins. Its liver biotransformation is by cytochrome P450 and most metabolites are excreted by the urine. Hydroxypropranolol, with antagonist activity, is one of its metabolites with an elimi- nation half-life shorter than the original drug. Its plasma clea- rance depends on blood flow and liver function. Its eliminati- on half-life is 3 to 6 hours 6,10,13,32. Labetalol Labetalol is seldom used in Brazil, but in other countries it is often used for acting on �1 and �-adrenergic receptors with beta blockade much more potent than alfa. The alfa1 blocka- de is selective and the beta blockade is non-selective. It is we- akly lipophylic and 55% of the drug are bound to plasma pro- teins. It has a 5-minute onset, short distribution half-life and distribution volume from 9 to 16 L.kg-1. It is conjugated to glu- curonic acid in the liver and excreted by urine and feces. Its elimination half-life is 5 to 8 hours 33. It has minor effects on uterine and cerebral flows 34. Its anti-hypertensive effects re- sult from systemic vascular resistance, heart rate and myo- cardial contractility decrease. It does not increase heart rate after vasodilation and blood pressure decrease 33 being wi- dely used in pheochromocytoma surgeries. 442 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 51, Nº 5, Setembro - Outubro, 2001 BOSCO AND BRAZ Table III - Intravenous Beta-Blockers. Adapted from Piriou et al. (2000) 10 Compound Initial bolus Maximum priming dose Maintenance dose Acebutolol 5 mg/5 min 1 mg.kg-1/ 30 min 1 to 2 mg.kg-1/ 24 h Atenolol 5 mg/5 min 10 mg 20 mg/24 h Esmolol 500 µg.kg-1/1 min 1 µg.kg-1/ 10 min 50 to 300 µg.kg-1.min-1 Labetalol 150 mg.kg-1.min-1 1 mg.kg-1 2.5 mg.kg-1/ 24 h Methoprolol 5 mg/5 min 20 mg 20 to 30 mg/24 h Propranolol 1 mg/1 min 5 mg Oral Sotalol 0.5 mg.kg-1 1.5 mg.kg-1/ 10 min 5 mg.kg-1/ 24 h Doses have to be adapted to each patient Atenolol Atenolol is a selective �1 blocker. This drug causes less side-effects than propranolol because it is less liposoluble. It is the most selective �1blocker among all adrenergic agonists and is widely used in preventing recurrent supraventricular arrhythmias and in controlling hypertension and stable angi- na. Approximately 50% are orally absorbed with low binding to plasma proteins (10%). It suffers minor liver metabolizati- on and 85% to 100% of the drug are excreted unaltered by the urine. It has a 2 ml.min-1.kg-1 clearance and a very low appa- rent distribution volume of 1 L.kg-1. The prophylactic use of perioperative atenolol in cardiac pati- ents submitted to non-cardiac surgeries has been recom- mended because it decreases medium and long term morta- lity and has few side-effects 35,36. So it is recommended for cardiac patients or patients at risk of coronary disease pre- senting two or more risk factors, more than 65 years of age, systemic hypertension, smokers, serum cholesterol above 240 mg.dl-1 or diabetes 37,38. Atenolol does not exacerbate insulin-induced hypoglycemia and may be cautiously administered to diabetes patients whose hypertension was not controlled with other drugs. It administration requires heart rate to be equal to or higher than 55 bpm and systolic pressure to be equal to or higher than 100 mmHg, with no signs of heart failure or bronchos- pasm. It should be slowly injected in 5 mg intravenous bolus 30 minutes before surgery and the dose should be repeated immediately after surgery. Postoperatively, patients are ma- intained with oral 100 mg.day-1 if heart rate is equal to or hig- her than 65 bpm, or 50 mg.day-1 if it is equal to or higher than 55 bpm. If the patient is unable to receive oral medication, in- travenous doses of 5 mg are administered every 12 hours for no longer than 7 days 6,36. INTERACTIONS OF BETA-BLOCKERS AND ANESTHESIA Several studies have shown that treating patients with beta-blockers until the day of the surgery, in addition to not significantly changing hemodynamic balance during general anesthesia, decreases heart rate, blood pressure and bloc- ked pulmonary artery pressure increase and ischemia rela- ted tonoxious stimuli of tracheal intubationandsurgery 39-43. Beta-blockers should also be maintained until the day of the surgery for spinal or epidural anesthesia. In these situations, however, all relative perioperative hypovolemia should be re- cognized and treated 44. To control perioperative blood pressure and heart rate some authors propose the preanesthetic administration of beta-blockers in patients not using such drugs 41. In those ca- ses, liposoluble beta-blockers, such as methoprolol, pindolol and labetalol, which are mostly metabolized during the first li- ver passage, should not be used and hydrosoluble beta bloc- kers, such as atenolol and nadolol should be preferred. Another possibility is to use esmolol and other intravenous beta-blockers immediately before anesthetic induction. In such situation, esmolol has shown to be useful in decreasing heart rate and blood pressure during tracheal intubation and anesthesia 45,46. For preanesthetic medication, beta-blockers should only be used after assuring that the patient has a good left ventricular function at clinical evaluation and, if needed, at additional tests such as ecocardiography and angioscintigraphy which provideobjectiveand reliabledataonventricular function 1. Interactions of �-blockers with anesthetic agents do not favor perioperative hemodynamic complications. Several studies have shown that cardiac effects of �-blockers and opioids are additive without exacerbation 1. Halothane and enflurane decrease sympathetic adrenergic activity. However, beta-blockers effect in decreasing sympat- hetic activity is a function of the baseline sympathetic tone le- vel and their effects are limited in the absence of stimuli 1,10. Conversely, tachycardia, arrhythmias and hypertension du- ring laryngoscopy, intubation and surgical painful stimuli may be prevented by beta-blockers 10,32, thus avoiding an increa- se in cardiac oxygen consumption, especially in patients with coronary artery disease. Among halogenate agents, only enflurane and halothane seem to exacerbate negative chronotropic and inotropic ef- fects of some beta-blockers, but only in concentrations hig- her than 1.5 times minimum alveolar concentration (MAC) 1. So, in patients adequately beta-blocked they should only be used in low concentrations 10. The same caveat is true for ot- her halogenate agents, especially when there are high beta-blockers plasma levels, to decrease the risk for drug in- teraction 40. Cardiovascular effects of neuromuscular blockers may also be changed by beta-blockers. In patients with coronary artery disease, preoperative propranolol (180 mg in 24 hours) may minimize pancuronium-induced heart rate, blood pressure and cardiac output increase 47. However, care must be taken during reversion of the neuromuscular block with neostigmi- ne because there may be prolonged bradycardia 48. Beta-blockers are well tolerated by anesthetized patients with acute hypovolemia 49. Hypercabia has a negative inotropic effect, in general com- pensated by sympathetic hyper-reactivity. In the presence of beta-blockers, such compensation is impossible. It is recom- mended, then, to avoid hypercabia during anesthesia in beta-blockers users 50. Bradycardia is frequent during regional blocks so prophylac- tic beta-blockers are, in general, not needed. It must be taken into consideration that during spinal or epidural blocks beta-blockers cardiovascular effects may add to the effects of sympathetic block and local anesthetics when there is an overdose of such agents. However, their perioperative use during regional blocks, such as isolated or combined thoracic epidural and general anesthesia is considered safe 7,51. Regi- onal anesthesia in beta-blocked patients requires special at- tention for correcting hypovolemia and hypotension with va- soactive agents and bradycardia with atropine. One must bear in mind that after the test dose with epinephrine and local anesthetics for epidural anesthesia there may be no heart Revista Brasileira de Anestesiologia 443 Vol. 51, Nº 5, Setembro - Outubro, 2001 BETA-BLOCKERS IN ANESTHESIOLOGY: CLINICAL AND PHARMACOLOGICAL ASPECTS rate increase in patients under �-blockers although blood pressure increase may be seen 52. Preanesthetic administration of beta-blockers or during anesthesia may limit cardiac output adaptation to metabolic demand, especially during postanesthetic recovery, when it is markedly increased. So, it is desirable to decrease posto- perative metabolic demand in beta-blocked patients, such as maintaining artificial ventilation until the patient is warm 1. PERIOPERATIVE BETA-BLOCKERS Patients with coronary artery disease Perioperative beta-blockers in coronary artery disease pati- ents are administered whenever myocardial ischemia secon- dary to heart rate increase is to be avoided or treated. In the presence of tachycardia, two mechanisms are added to favor myocardial ischemia: oxygen consumption increase and myocardial oxygen uptake decrease due to a decrease in co- ronary diastolic filling time. Studies have shown that noxious effects of perioperative blood pressure decrease on the me- chanism of the myocardial area where coronary stenosis is located will be more severe with high heart rates 53. Mean blood pressure and heart rate ratio (MBP/HR) is a good index when the goal is to avoid perioperative ischemia and it seems to always occur myocardial ischemia when such ratio is lower than one, that is, blood pressure, expressed in mmHg is lower than heart rate in beats per minute 53. So, intravenous peri or postoperative beta-blockers should be used in the following situations 1: 1. To re-establish myocardial energetic balance if myocar- dial ischemia secondary to heart rate increase but with no significant blood pressure decrease is detected by ECG; 2. In patients with overt or latent coronary failure to reduce heart rate increases during tracheal intubation, surgery or anesthetic recovery. Perioperatively, it is important that depth of anesthesia matches the intensity of the sur- gical stimulus. Heart Rate and Blood Pressure Limitations to Tracheal Intu- bation Since intubation-induced hemodynamic changes have a short duration, ultra-short duration intravenous beta-bloc- kers, such as esmolol, are preferred 46,54. The benefit of beta-blockers for coronary artery disease patients before tra- cheal intubation is also result of a myocardial depressing ef- fect of such drugs with potential to change ventricular functi- on. Care must be taken with Prizmetal’s angina patients be- cause non-selective beta-blockers may cause myocardial is- chemia 32. For those patients, calcium channel blockers and nitrates are the best indication. Heart Rate Increase during Surgery Inadequate anesthesia and/or analgesia are fundamental for the etiopathogeny of heart rate increases during surgery. So, whenever there is tachycardia during surgery after volume expansion, higher concentrations of halogenate anesthetics and/or opioids should be administered to deepen anesthe- sia. If after such measures heart rate is still high, intravenous beta-blockers are indicated. Postoperative Heart Rate Increase Heart rate increase favors postoperative myocardial ische- mia. In a study by Mangano et al. (1990) 55 (Figure 2), the inci- dence of ischemia was significantly higher in the postoperati- ve period. This is easily explained by the fact that the tho- rough blood pressure and heart rate control during surgery was very often impossible after surgery in such studies, eit- her because tachycardia was not detected or because the postoperative follow-up did not provide for a specific tach- ycardia treatment. In addition, in most studies, myocardial is- chemia episodes were collected retrospectively and long time after surgery, from continuous electrocardiographic re- cords obtained by Holter’s method. Several studies have proven the efficacy of peri and postope- rative beta-blockers in decreasing myocardial ischemia and necrosis 3,4,35,38,56,57. So, in patients under preoperative beta-blockers, the treatment must be restarted as soon as possible after surgery, in general in decreased doses for some days to prevent hypotension. Patients who received perioperative beta-blockers should continue to receive it af- ter surgery and, when possible, orally. When using esmolol, it shouldbe replaced, if possible, byother oral beta-blockers. 444 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 51, Nº 5, Setembro - Outubro, 2001 BOSCO AND BRAZ 10 20 30 40 50 Pre-operative Peri-operative Postoperative 60 65 70 75 80 85 90 95 100 H R /m in Ischemia incidence Is ch e m ia E p is o d e s (% ) Mean heart rate (HR/min) Figure 2 - Ischemic Episodes and Mean Heart Rate in Patients at Risk for Coronary Failure and Submitted to General Anesthe- sia. According to Mangano et al. (1990)55 Treatment of Supraventricular Rhythm Changes Perioperative paroxistic supraventricular rhythm changes are common. One may see atrial tachycardia (tachysystolis, tachyarrhythmias, atrial flutter) or junctional tachycardia. In coronary patients or those with myocardial changes, it is important to decrease any ventricular rhythm increased by atrial rhythm changes. When stimulated at very fast rhythm, the ventricular myocardium often develops ventricular rhythm changes, such as extrasystole and tachycardia. In the presence of atrial tachycardia, intravenous beta bloc- kers drugs may rapidly and effectively control heart rate. Theydecrease nodal conduction, thus decreasing heart rate. Esmolol is the major short-duration beta blockers and is used in the doses of 50 to 150 µg.kg-1.min-1. In a clinical trial where esmolol was compared to verapamil, it was observed that both drugs decrease heart rate. However, blood pressure maintenance was better obtained with esmolol. Although the sinus rhythm return being not very frequent with both drugs, it was more frequent with esmolol (36% versus 12%). The effi- cacy of beta-receptors block should be first tested with esmo- lol and, after being proven, it might be replaced by other beta-blocker with longer half-life 2. Pheochromocytoma Surgery preparation and intervention are performed under alpha-adrenergic blockade. However, the use of beta-bloc- kers provides better hemodynamic stability. Associated infu- sions of esmolol and phentolamine or labetalol may be used 26,27. Controlled Hypotension Labetalol is the most frequent beta-blocker used abroad for controlled hypotension because it determines blood pressu- re decrease by reducing systemic vascular resistance and prevents reflex tachycardia. This agent also promotes hypo- tension through a synergic effect with halogenate agents 58. In our country, the experience has been the association of �-blockers with droperidol, and �-blockers with methoprolol 59. Traditional beta-blockers still have an important role as ad- juvants in controlled hypotension, but their medium and long half-life may limit the method. So, it is believed that esmolol, due to its short plasma half-life, will be more widely used for this technique 30. BETA-BLOCKERS USE PRECAUTIONS Beta-blockers major adverse effects are hypotension, heart failure (counterindicated for patients class IV AHA) and bron- chospasm. Beta blocker-induced heart failure may be treated with diure- tics and vasodilators, but frequently require inotropic sup- port. In bronchial hyperactivity patients, non cardioselective beta-blockers may cause severe and even fatal bronch- spasms. Bronchospasm may be treated with sympathetico- mimetic agents and aminophiline. In patients with chronic bronchial disease, there is a good respiratory tolerance for cardioselective beta-blockers 60. In diabetes patients they in- tensify insulin-induced hypoglycemia by decreasing gluca- gon secretion and liver glyconeogenesis. Such effects are not evident with atenolol. Beta-blockers are also counterindicated for patients with 2nd and 3rd degree atrioventricular blockade or with major brady- cardia. Atropine may reestablish an adequate heart rate. In atropine-resistant bradycardia, one should consider the use of transcutaneous pacemaker, dopamine, epinephrine or isoproterenol infusion. To correct hypotension without brady- cardia calcium chloride may be used (7 mg.kg-1). Beta-blockers adverse effects may be exacerbated when as- sociated to drugs with similar effects, such as calcium chan- nel antagonists, anti-hypertensive and anti-arrhythmic agents. Beta-blocker effects may be exacerbated in elderly patients, probably due to high baseline levels of plasma catecholami- nes 5. For this patients, lower doses should be prescribed. CONCLUSIONS In patients under chronic use of beta-blockers, interactions between such drugs and intraoperative cardiovascular chan- ges are particularly beneficial. So, the treatment with beta-blockers should be maintained until the day of the sur- gery. This is critical for the maintenance of hemodynamic ba- lance both peri and postoperatively, in addition to decreasing postoperative cardiovascular complications. Due to their ne- gative chronotropic effects, intravenous beta-blockers du- ring surgery favor the preventive and even curative treatment of myocardial ischemia caused by heart rate increase. Those agents also allow for heart rate control if there is a change in atrial rhythm. The introduction in our country of a very short plasma half-life beta-blocker - esmolol - will certainly extend the use of such agents during and after surgery. REFERÊNCIAS - REFERENCES 01. Coriat P - Interação entre os Anti-Hipertensivos e a Anestesia: III. Beta-Bloqueadores, em: Braz JRC, Auler Jr JOC, Gomes do Amaral JL et al - O Sistema Cardiovascular e a Anestesia. São Paulo, Editoras UNESP & Artes Medicas, 1997;341-344. 02. 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El tratamiento prolongado con los �-bloqueadores aumenta la densidad de los �-receptores en la membrana celular, lo que puede explicar la hiperatividad simpática que puede ocurrir durante la parada del tratamiento de eses medicamentos. En cirugía no cardíaca, han sido demostrados los efectos benéf icos de los �-bloqueadores en pacientes hipertensos o en los que presentan enfermedad coronariana, con reducción de la incidencia de isquemia miocárdica en el pós-operatorio y de la mortalidad durante el período de dos años que se siguen a la operación. Conclusiones - El tratamiento con �-bloqueadores debe ser mantenido hasta el período de la mañana de la operación, excepto en los pacientes con señales de intolerancia a la droga, como hipotensión o bradicardia importante. Los �-bloqueadores ejercen efecto benéfico en la recuperación pós -opera to r ia de pac ien tes con en fe rmedades cardiovasculares o en los que presentan factores de riesgo. Por eso, el empleo de esos medicamentos es importante en la medicina per-operatoria y debe ser ampliado. Revista Brasileira de Anestesiologia 447 Vol. 51, Nº 5, Setembro - Outubro, 2001 BETA-BLOQUEADORES EM ANESTESIOLOGIA: ASPECTOS FARMACOLÓGICOS E CLÍNICOS