RESSALVA 

Atendendo solicitação do 
autor, o texto completo 
desta dissertação será 

disponibilizado somente a 
partir de 08/03/2026.



 

Paulo de Tarso da Costa 

Síntese, atividade antimicrobiana e toxicidade de curcuminoides 

tiofênicos 

São José do Rio Preto 
2024

Câmpus de São José do Rio Preto 



 Paulo de Tarso da Costa 

Síntese, atividade antimicrobiana e toxicidade de curcuminoides 

tiofênicos 

Dissertação apresentada como parte dos 
requisitos para a obtenção do título de Mestre 
em Microbiologia, junto ao Programa de Pós- 
Graduação em Microbiologia, do Instituto de 
Biociências, Letras e Ciências Exatas da 
Universidade Estadual Paulista “Júlio de 
Mesquita Filho”, Campus de São José do Rio 
Preto. 
Financiadora: CAPES 

Orientador: Prof. Dr. Luis Octavio Regasini 
Coorientadora: Prof. Dr. Margarete Teresa 
Gottardo de Almeida 

São José do Rio Preto 
2024 



C837s Costa, Paulo de Tarso da

    Síntese, atividade antimicrobiana e toxicidade de curcuminoides 

tiofênicos / Paulo de Tarso da Costa. -- São José do Rio Preto, 2024 

84 p. : tabs., fotos

    Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual Paulista (UNESP),

Instituto de Biociências Letras e Ciências Exatas, São José do Rio 

Preto

    Orientador: Luis Octavio Regasini

    Coorientadora: Margarete Teresa Gottardo de Almeida

1. Microbiologia. 2. Antifúngico. 3. Curcumina. I. Título.

Sistema de geração automática de fichas catalográficas da Unesp. Biblioteca da Universidade

Estadual Paulista (UNESP), Instituto de Biociências Letras e Ciências Exatas, São José do Rio Preto. 

Dados fornecidos pelo autor(a).

Essa ficha não pode ser modificada.



 

 

Paulo de Tarso da Costa  
 
 
 
 
 
    
 

Síntese, atividade antimicrobiana e toxicidade de 

curcuminoides tiofênicos 

   

 

 

Dissertação apresentada como parte dos 
requisitos para a obtenção do título de 
Mestre em Microbiologia, junto ao Programa 
de Pós-Graduação em Microbiologia, do 
Instituto de Biociências, Letras e Ciências 
Exatas da Universidade Estadual Paulista 
“Júlio de Mesquita Filho”, Campus de São 
José do Rio Preto. 
 
Financiadora: CAPES  

 

Comissão Examinadora 
 
 
 
Prof. Dr. Luis Octavio Regasini 
UNESP – Campus de São José do Rio Preto 
Orientador 
 
Profª. Drª. Jupyracyara Jandyra de Carvalho Barros 
Universidade Federal de Catalão 
 
Profª. Drª. Marcia Regina von Zeska Kress 
Universidade de São Paulo 
 
 
 
 

São José do Rio Preto 
08 de Março de 2024 



 

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 

" Growin' like a Baobab tree 

Of life on fertile ground, ancestors put me on game" 
 - KNOWLES, B. Black Parade (2019) 

 
 
 



 

 

AGRADECIMENTOS 
 

O caminho para a elaboração deste trabalho não foi percorrido apenas por 

mim; longe disso. Uma imensa rede de apoio tornou possível que eu me 

tornasse o primeiro da minha família a cursar graduação e agora pós-

graduação. A todos que caminharam ao meu lado nessa jornada, expresso 

minha profunda gratidão e dedico este trabalho ao nosso esforço coletivo. 

À minha mãe, Alaides da Conceição Santos, cuja força admirável construiu a 

base para que eu pudesse receber a melhor educação e suporte possível. 

À minha irmã, Adilene Santos Pereira, que esteve comigo desde o início e foi a 

primeira a me mostrar a importância da educação. 

Ao meu irmão, Fernando Santos Pereira, que me viu crescer, me guiou e me 

apoiou até hoje. 

Aos meus sobrinhos, Davi Miguel e Enzo Emanuel, que, apesar da distância, 

caminham comigo a cada passo. 

Ao meu orientador, Dr. Luis Octávio Regasini, pela inspiração como 

profissional, pela amizade e pelos ensinamentos acadêmicos e pessoais. Ele 

me mostrou que o ponto de partida fala sobre a dificuldade do caminho, mas 

não sobre o destino. 

À professora Drª Jupyracyara Jandyra de Carvalho Barros, por fazer parte 

desta banca, mas também pela primeira oportunidade, pela amizade cultivada, 

pelo afeto compartilhado e por me inspirar com sua sabedoria e bondade, 

motivando-me todos os dias a ser a melhor pessoa que posso ser. 

A todos os meus colegas do Laboratório de Antibióticos e Quimioterápicos que 

me acolheram, ensinaram, ajudaram e tornaram este trabalho possível - 

pessoas completamente diferentes e, ao mesmo tempo, igualmente especiais. 

A Universidade Federal de Catalão (UFCat) e ao Laboratório de Bioquímica e 

Microbiologia (LABIM) pela minha formação e por todas as experencias que 

tornaram esse trabalho possível. 

Ao IBILCE e todos seus funcionários. 

“O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de 

Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Código de 

Financiamento 001”



RESUMO 

As infecções fúngicas representam um desafio global de saúde pública devido 

à sua ampla incidência e ao seu risco epidemiológico. A diversidade de 

agentes etiológicos dessas infecções impõe uma ameaça significativa à saúde 

e segurança alimentar em todo o mundo. Especialmente preocupante é a 

crescente incidência dessas infecções em indivíduos imunocomprometidos, 

destacando a necessidade urgente de desenvolvimento de agentes 

antifúngicos novos, especialmente contra as infecções sistêmicas, incluindo as 

do Sistema Nervoso Central, que enfrentam desafios devido à resistência aos 

fármacos. Neste contexto, a curcumina e os curcuminoides emergem como 

promissores devido às suas propriedades antimicrobianas, impulsionando a 

investigação de sua aplicabilidade clínica. Esse estudo teve como objetivo 

avaliar as propriedades químicas e biológicas de curcuminoides monocetônicos 

e sua potencial aplicação terapêutica. Os resultados revelaram que os 

análogos tiofênicos apresentaram maior viabilidade sintética em comparação 

aos análogos benzênicos, requerendo menos etapas de purificação. Além 

disso, não apresentaram atividade contra bactérias ácido láticas (BAL), sem 

inibição do crescimento a 500 μg/mL. Os curcuminoides tiofênicos exibiram 

atividade antifúngica similar aos seus análogos benzênicos, com uma 

concentração mínima inibitória (CIM) contra Candida albicans (ATCC 14053), 

Cryptococcus gattii (Isolado Clínico) e Trichophyton sp. (Isolado Clínico) 

variando de 1,9 μg/mL a 62,5 μg/mL, sugerindo que esses análogos 

estabelecem uma relação bioisostérica clássica de anéis. Esses resultados 

destacam o potencial dos análogos tiofênicos como candidatos promissores 

para o desenvolvimento de novos agentes antifúngicos, oferecendo 

características druglikeness adequadas, incluindo os parâmetros físico-

químicos, farmacocinéticos e farmacodinâmicos. 

Palavras–chave: Antifúngico. Curcumina. Candida albicans. Cryptococcus 

gattii. Trichophyton sp. 



 

 

 
 

ABSTRACT 

 

Fungal infections represent a global public health challenge due to their 

widespread incidence and epidemiological risk. The diversity of etiological 

agents of these infections poses a significant threat to health and food safety 

worldwide. Of particular concern is the increasing incidence of these infections 

in immunocompromised individuals, highlighting the urgent need for the 

development of new antifungal agents, especially against systemic infections, 

including those of the Central Nervous System, which face challenges due to 

drug resistance. In this context, curcumin and curcuminoids emerge as 

promising due to their antimicrobial properties, driving research into their clinical 

applicability. This study aimed to evaluate the chemical and biological 

properties of monocetonic curcuminoids and their potential therapeutic 

application. The results revealed that thiophene analogs showed greater 

synthetic viability compared to benzene analogs, requiring fewer purification 

steps. Additionally, they showed no activity against lactic acid bacteria (LAB), 

with no growth inhibition at 500 μg/mL. Thiophene curcuminoids exhibited 

antifungal activity similar to their benzene analogs, with a minimum inhibitory 

concentration (MIC) against Candida albicans (ATCC 14053), Cryptococcus 

gattii (Clinical Isolate), and Trichophyton sp. (Clinical Isolate) ranging from 1.9 

μg/mL to 62.5 μg/mL, suggesting that these analogs establish a classical 

bioisosteric ring relationship. These results highlight the potential of thiophene 

analogs as promising candidates for the development of new antifungal agents, 

offering suitable druglikeness characteristics, including physicochemical, 

pharmacokinetic, and pharmacodynamic parameters. 

 

Keywords: Antifungal. Curcumin. Candida albicans. Cryptococcus gattii. 

Trichophyton sp. 

  



LISTA DE ILUSTRAÇÕES 

Figura 1: Mecanismos de ação de antifúngicos         19 

Figura 2: Estrutura molecular da curcumina       22 

Figura 3:Classificação e diversidade da microbiota intestinal        28 

Figura 4: Estrutura geral dos análogos benzênicos       31 

Figura 5: Estrutura geral dos análogos tiofênicos       31 

Figura 6: Gráfico Brain Or Intestinal Estimated Permeation Method (BOILED-

Egg)                   40 

Figura 7: Gráficos de sobrevivência de Galleria mellonella valores em mg/kg 54 



 

 

LISTA DE TABELAS E QUADROS  

Tabela 1: Propriedades físico-químicas da curcumina e curcuminoides 42 

Quadro 1: Propriedades druglikeness e leadlikeness dos curcuminoides 

benzênicos e tiofênicos        44 

Quadro 2: Inibição do Citocromo P450 (CYP)     46 

Tabela 2: Atividade de curcumina e curcuminoides contra fungos patogênicos 

expressa em Concentração Inibitória Mínima (CIM100) e Concentração 

Fungicida Mínima (CFM) com valores em μg/Ml    48 

Tabela 3: Atividade de curcumina e curcuminoides contra bactérias ácido 

lácticas expressa em Concentração Inibitória Mínima (CIM) com valores em 

μg/mL           53 

 

  



LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 

5-FC 5-flucitosina

5-FU 5-fluorouracila

ATCC American Type Culture Collection 

CCD Cromatografia em Camada Delgada 

CDC Centers for Disease Control and Prevention 

CIM Concentração Inibitória Mínima 

DTN Doenças Tropicais Negligenciadas  

gp-P Glicoproteína-P 

HOMO Highest Occupied Molecular Orbital 

IBP Inibidor de Bomba de Prótons 

IRAS Infecções Relacionadas a Assistência em Saúde 

LUMO Lowest Unoccupied Molecular Orbital 

LysM Lysin Motif 

MRS Man Rogosa & Sharp  

NLR NOD-like receptors 

OMS Organização Mundial da Saúde  

RAM Resistência Antimicrobiana 

RMN Ressonância Magnética Nuclear 

RRPs Receptores de Reconhecimento de Padrões 

SNC Sistema Nervoso Central 

TLR Toll-Like Receptors 

UTI Unidade de Terapia Intensiva 



 

 

 
LISTA DE SÍMBOLOS 

 

μg  Micrograma 

mL  Mililitro 

mmol  Milimol 

L  Litro 

µL   Microlitro 
nm   Nanômetro 
mg  Miligrama 
kg   Quilograma  



SUMÁRIO 

1. INTRODUÇÃO .................................................................................................... 13 

1.1. OS FUNGOS ..................................................................................................... 13 

1.2. AS INFECÇÕES FÚNGICAS ......................................................................... 14 

1.3. OS ANTIFÚNGICOS E SEUS MECANISMOS DE AÇÃO ........................ 18 

1.5. A CURCUMINA E CURCUMINOIDES COMO ANTIFÚNGICOS ......... 22 

1.6. O TIOFENO E O BIOISOSTERISMO DE ANÉIS ...................................... 24 

1.7. O MICROBIOMA E A MICROBIOTA HUMANA ..................................... 25 

2. JUSTIFICATIVA ................................................................................................. 29 

3. OBJETIVOS ......................................................................................................... 30 

3.1. OBJETIVO GERAL ........................................................................................ 30 

3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS .......................................................................... 30 

4. MATERIAL E MÉTODOS ................................................................................. 31 

4.1. PLANEJAMENTO MOLECULAR DOS ANÁLOGOS SINTETIZADOS 31 

4.2. SÍNTESE E PURIFICAÇÃO .......................................................................... 32 

4.2.1. SÍNTESE DOS ANÁLOGOS BENZÊNICOS (BEN-1 E BEN-2) ........... 32 

4.2.2. SÍNTESE DOS ANÁLOGOS TIOFÊNICOS (TIOF-1 ‒TIOF-3) ........... 32 

4.3. PREDIÇÃO DAS PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICA, 

FARMACOCINÉTICAS E DRUGLIKENESS UTILIZANDO SWISSADME ..... 33 

4.3.1. BRAIN OR INTESTINAL ESTIMATED PERMEATION METHOD 

(BOILED-EGG) ............................................................................................................ 33 

4.4. TESTES DE SUSCETIBILIDADE IN VITRO PARA FUNGOS ................ 34 

4.4.1. DETERMINAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO INIBITÓRIA MÍNIMA 

(CIM) 34 

4.4.2. TESTE DE SUSCETIBILIDADE PARA LEVEDURAS ......................... 35 

4.4.3. TESTE DE SUSCETIBILIDADE PARA DERMATÓFITOS ................. 35 

4.4.4. DETERMINAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO FUNGICIDA MÍNIMA 

(CFM) 36 

4.5. BACTÉRIAS DO ÁCIDO LÁTICO (BAL) ................................................... 36 

4.5.1. PADRONIZAÇÃO DO INÓCULO BACTERIANO ................................ 36 

4.5.2. PREPARO DAS CONCENTRAÇÕES ...................................................... 37 

4.5.3. ENSAIO ANTIBACTERIANO ................................................................... 37 

4.5.4. USO DA COLORIMETRIA PARA DETECÇÃO DA ATIVIDADE 

ANTIBACTERIANA ................................................................................................... 37 

4.6. TOXICIDADE CONTRA LARVAS DE GALLERIA MELLONELLA ....... 38 

5. RESULTADOS E DISCUSSÃO ......................................................................... 38 



5.1. SÍNTESE E PURIFICAÇÃO DOS CURCUMINOIDES ............................. 38 

5.2. IDENTIFICAÇÃO ........................................................................................... 39 

5.3. PREDIÇÃO DAS PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS, 

FARMACOCINÉTICAS E DRUGLIKENESS .......................................................... 39 

5.3.1. BRAIN OR INTESTINAL ESTIMATED PERMEATION METHOD 

(BOILED-EGG) ............................................................................................................ 39 

5.3.2. PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS .................................................... 41 

5.3.3. PROPRIEDADES LEADLIKENESS E DRUGLIKENESS DOS 

CURCUMINOIDES BENZÊNICOS E TIOFÊNICOS ............................................ 43 

5.3.4. INIBIÇÃO DO CITOCROMO P450 (CYP) .............................................. 45 

5.4. ATIVIDADE ANTIFÚNGICA ........................................................................ 48 

5.5. ATIVIDADE CONTRA MICRORGANISMOS PROBIÓTICAS .............. 50 

5.6. TOXICIDADE EM GALLERIA MELLONELLA .......................................... 53 

6. CONSIDERAÇÕES FINAIS ............................................................................... 56 

REFERENCIAS ........................................................................................................... 57 

APÊNDICE A – ANÁLISE DOS ESPECTROS DE RESSONÂNCIA 

MAGNÉTICA NUCLEAR DA SUBSTÂNCIATIOF-1 ........................................... 70 

APÊNDICE B – ANÁLISE DOS ESPECTROS DE RESSONÂNCIA 

MAGNÉTICA NUCLEAR DA SUBSTÂNCIA TIOF-2 .......................................... 74 

APÊNDICE C – ANÁLISE DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR 

TIOF-3 ........................................................................................................................... 77 

APÊNDICE D – ANÁLISE DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR BEN-

1 ...................................................................................................................................... 80 

APÊNDICE E – ANÁLISE DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR BEN-

2 ...................................................................................................................................... 82 



13 

 

 

1. INTRODUÇÃO 
 

1.1. Os fungos 
 

A quantidade de espécies fúngicas existentes não é um consenso científico, 

sendo que dados atuais estimam que o número de espécies esteja entre 11,7 e 13,2 

milhões (WU et al., 2019), aproximadamente 625 estão relacionadas a infecção em 

vertebrados. De todas as espécies fúngicas, 200 podem desenvolver relações com 

humano, seja compondo sua microbiota ou desenvolvendo uma relação patogênica 

(FISHER et al., 2020a). 

Os fungos constituem um clado verdadeiro e representam um grupo 

notavelmente diversificado de microrganismos uni ou multicelulares, eucariotos, 

enquadrados no Reino Fungi. A classificação mais recente destaca a existência de 

nove Filos distintos de fungos verdadeiros, sendo eles: Opisthosporidia, 

Chytridiomycota, Neocallimastigomycota, Blastocladiomycota, Zoopagomycota, 

Mucoromycota, Glomeromycota, Ascomycota e Basidiomycota. (NARANJO‐ORTIZ; 

GABALDÓN, 2019). 

Essa diversidade filogenética reflete a diversidade de formas e funções que 

os fungos assumem no reino biológico, abrangendo desde os microrganismos 

aquáticos até os fungos decompositores, micorrízicos, líquens e patogênicos 

(NARANJO‐ORTIZ; GABALDÓN, 2019). 

A abundância de fungos propicia uma diversidade de interações ecológicas 

com diversos organismos. As associações mutualísticas com plantas e algas 

resultam na formação de micorrizas e líquens, respectivamente. As micorrizas, 

associadas principalmente aos filos Glomeromycota e Basidiomycota, estabelecem 

relações simbióticas com as raízes das plantas, melhorando a absorção de 

nutrientes. Por sua vez, os líquens, formados pela simbiose entre fungos, 

frequentemente do filo Ascomycota, e algas ou cianobactérias, desempenham um 

papel vital na colonização de diversos ambientes e na fixação de nitrogênio 

atmosférico. Essas relações ilustram como a abundância fúngica contribui para a 

complexidade e equilíbrio dos ecossistemas (FISHER et al., 2020a). 

Na natureza a maior parte dos microrganismos vivem em associações 

microbianas heterogêneas conhecidas como biofilmes, que geralmente apresentam 

composição altamente diversa de microrganismos, incluindo bactérias, fungos, 

protozoários e microalgas (LAGREE; MITCHELL, 2017). 



14 

A classificação desses microrganismos ocorre pelas suas características 

reprodutivas e morfológicas, contudo, os avanços recentes em biologia molecular 

tornaram a classificação dos fungos muito mais precisa e abrangente 

(NARANJO‐ORTIZ; GABALDÓN, 2019). 

Os fungos podem apresentar duas principais formas de crescimento, o 

crescimento hifal filamentoso e o crescimento leveduriforme, ambas as formas 

podem ocorrer em um mesmo organismo ditado por diversas características do meio 

extracelular, incluindo escassez de nutrientes, necessidade de acesso à novos 

ambientes, mudanças de temperatura e contato com o sistema imunológico de um 

hospedeiro  (CULLEN; SPRAGUE, 2012). 

Diversas formas de relações negativas com animais podem ocorrer, tais como 

o micetismo, proveniente da ingestão de cogumelos tóxicos; as micotoxicoses,

resultantes da ingestão de alimentos contaminados por micotoxinas; e as micoses, 

caracterizadas pela infecção causada por microrganismos (FIRACATIVE, 2020). 

1.2. As infecções fúngicas 

Desde os tempos mais remotos da humanidade, as doenças infecciosas 

possuem extrema importância para a saúde coletiva. Embora haja especulações 

sobre os agentes causadores, é incontestável afirmar que diversas epidemias e 

pandemias desempenharam e continuam a desempenhar um papel significativo 

quando se trata da saúde em escala global (SPYROU et al., 2019). 

Nas últimas duas décadas, a expansão do acesso aos cuidados de saúde 

primários, as vacinas e de forma concomitante os progressos sociais no âmbito do 

saneamento básico, resultaram em uma marcante redução nos índices de 

morbidade e mortalidade relacionados a infecções do trato respiratório inferior e 

diarreicas (BAKER et al., 2022).  

As infecções fúngicas apresentam ocorrência mundial, sua variedade de 

agentes etiológicos apresenta um risco epidemiológico abrangente, com 

consequências diretas à saúde pública, biossegurança alimentar e à biodiversidade, 

afetando inúmeras espécies altamente suscetíveis a essas infecções (CSNF, 2017). 

Embora presentes em todo o mundo, as doenças infecciosas manifestam-se 

de maneira mais acentuada em países em desenvolvimento e com climas tropicais. 

Essa incidência é notadamente alta em populações rurais e em grupos 



15 

socioeconômicos marginalizados, categorizando muitas dessas infecções como 

doenças negligenciadas pelas companhias farmacêuticas e ações governamentais 

(NAZARETH et al., 2023). 

Em 2020, a Organização Mundial da Saúde (OMS) elencou as 20 Doenças 

Tropicais Negligenciadas (DTN) mais relevantes da atualidade. Dentre elas, 

destacam-se o micetoma, a cromoblastomicose além de outras micoses profundas 

causadas por leveduras (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2020).  

Como um esforço para reafirmar a importância das micoses para a saúde 

mundial, a OMS apresentou um documento destacando os 19 patógenos fúngicos 

prioritários para a saúde, dentre eles estão quatro espécies do gênero Candida (C. 

auris, C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis) e duas do gênero Cryptococcus (C. 

neoformans e C. gattii) (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2022). 

As micoses enfrentam desafios significativos em termos de pesquisa devido 

as lacunas taxonômicas, tratamentos ineficazes, epidemiologia e na descoberta de 

fármacos antimicóticos (COCK; VAN VUUREN, 2020; HYDE et al., 2020). 

No contexto de infecções fúngicas graves, os indivíduos 

imunocomprometidos, bebês prematuros e pacientes diagnosticados com câncer 

estão mais suscetíveis a essas infecções em comparação com a população 

imunocompetente (SPELLBERG, 2011).  

Em indivíduos imunocompetentes, as células de defesa do hospedeiro 

identificam infecções fúngicas por meio do reconhecimento de componentes como 

polissacarídeos e glicoproteínas presentes na parede celular, toxinas peptídicas 

secretadas pelos fungos e até mesmo amostras de material intracelular, como o 

DNA fúngico (BURSTEIN et al., 2020; SALAZAR; BROWN, 2018). 

Ao serem detectados por Receptores de Reconhecimento de Padrões 

(RRPs), esses elementos desencadeiam uma série de respostas imunológicas. 

Essas respostas incluem a fagocitose, a ativação do burst oxidativo, caracterizado 

pela produção de espécies reativas de oxigênio, como o peróxido de hidrogênio, e a 

liberação de quimiocinas e citocinas, ampliando a defesa imunológica contra a 

infecção fúngica (BURSTEIN et al., 2020; SALAZAR; BROWN, 2018). 

Dentro dos microrganismos que apresentam maior risco de resistência estão 

aqueles ligados às Infecções Relacionadas a Assistência em Saúde (IRAS), 

conhecidas como infecções nosocomiais ou hospitalares (CORDEIRO BAPTISTA et 

al., 2020),  isso se dá ao fato de que elas ocorrem em ambientes de alta circulação 



16 

de microrganismos resistentes aos fármacos, e que as pessoas estão em um quadro 

clínico mais suscetível a desenvolver novas infecções (CABRAL; AG, 2019). 

 Dados demonstram que durante a pandemia de H1N1 aproximadamente 

25% dos pacientes com a influenza chegaram a desenvolver IRAS de origem fúngica 

ou bacteriana (MACINTYRE et al., 2018). Estudo recente demonstra uma taxa entre 

19,4% e 33,3% de infecção fúngica secundária em casos de COVID-19 (DU et al., 

2020; VAN ARKEL et al., 2020). Os pacientes em unidades de terapia intensiva por 

problemas respiratórios graves, como foi observado abundantemente na pandemia 

de COVID-19, têm altos índices de complicações devido a infecções invasivas 

causadas por fungos oportunistas (GANGNEUX et al., 2020; KURRA et al., 2022; 

VAN DE VEERDONK et al., 2017). 

As infecções oportunistas causadas por fungos são amplamente relatadas 

nos pacientes imunocomprometidos, nos quais uma série de fungos patogênicos 

apresentam suas complicações em estágios tardios da infecção (LIMPER et al., 

2017). Alguns dos fungos frequentemente associados a condições oportunísticas 

incluem Blastomyces spp. (blastomicose), Paracoccidioides spp. 

(paracoccidioidomicose), Pneumocystis jirovecii (pneumocistose), Cryptococcus spp. 

(criptococose), Candida spp. (candidemia), Aspergillus spp. (aspergilose) e 

Histoplasma capsulatum (histoplasmose). Esses fungos podem causar infecções 

sistêmicas, representando um desafio significativo nos cuidados aos pacientes 

imunocomprometidos (BROWN et al., 2012; PATHAKUMARI; LIANG; LIU, 2020; 

RAUTEMAA-RICHARDSON; RICHARDSON, 2017). 

As infecções invasivas causadas por fungos, podem ter origem no pulmão 

como é o caso das infecções adquiridas por via respiratória causadas por espécies 

de Aspergillus, Cryptococcus, Mucorales, originária da microbiota devido ao 

extravasamento de microrganismo do intestino (candidíase) ou na pele causada 

principalmente por infecções por fungos dermatófitos (RAUTEMAA-RICHARDSON; 

RICHARDSON, 2017; WANG et al., 2021). 

Enquanto manifestações recorrentes de infecções fúngicas no Sistema 

Nervoso Central (SNC), têm no gênero Cryptococcus a causa preponderante, 

representando aproximadamente 70% das incidências globais de meningite fúngica 

clinicamente diagnosticada. Subsequentemente, observa-se a coccidioidomicose 

(16,4%), a candidíase (7,6%) e a histoplasmose (6%) como etiologias relevantes 

nessas infecções (CHARALAMBOUS et al., 2018). 



17 

Dentro dos grupos de fungos infecciosos incluem-se os dermatófitos, que são 

fungos patogênicos queratinolíticos causadores de dermatofitoses em humanos e 

outros animais. Os dermatófitos são conhecidos desde 1841, quando David Gruby 

descreveu fungos que possuem a capacidade de se estabelecer principalmente na 

pele, cabelos e unhas (BEGUM et al., 2020; GRÄSER et al., 2018; VERMOUT et al., 

2008). 

Muitas infecções por dermatófitos se apresentam de forma assintomática, 

contudo, quando ocorre sua manifestação clínica, diversos sintomas cutâneos são 

recorrentes, como prurido, dor, descamação, formação de vesículas e eritema de 

grau leve a moderado. Esses sintomas podem ser agravados por fatores como 

idade, estado imunológico do paciente, profissão, condições climáticas e 

socioeconômicas (GNAT; ŁAGOWSKI; NOWAKIEWICZ, 2020; KATIRAEE et al., 

2021). 

Apesar de raras, as dermatofitoses invasivas podem ocorrer inclusive em 

indivíduos imunocompetentes, mas geralmente sua ocorrência é favorecida por 

imunossupressões, distúrbios linfoproliferativos, dermatofitoses de longo prazo, 

diabetes e casos de dermatite atópica, com o gênero Trichophyton sendo o mais 

recorrente causador dessas infecções graves (WANG et al., 2021). 

As candidíases podem atingir de 3 a 4 órgãos, incluindo, rins (80%), coração, 

trato gastrointestinal e sistema nervoso central (RAUTEMAA-RICHARDSON; 

RICHARDSON, 2017). As infecções por Candida de maior morbidade ocorrem 

principalmente pela relação comensal desse microrganismo com o ser humano, que 

em casos de disbiose podem evoluir para uma relação patogênica (LI et al., 2022; 

ZEISE; WOODS; HUFFNAGLE, 2021). 

Ao envolver o SNC, as candidemias apresentam aumento significativo na 

morbidade e mortalidade, isso se dá principalmente devido à falta de tratamentos 

eficientes contra essas infecções (SÁNCHEZ–PORTOCARRERO et al., 2000). A 

anfotericina B associada a flucitosina tem sido a opção terapêutica para o tratamento 

de infecções fúngicas associadas ao SNC, contudo, devido ao rápido 

desenvolvimento de resistência a flucitosina, discute-se o futuro dessa associação 

(LOYSE et al., 2013).  

Quando se trata dos azóis, todos exibem uma disponibilidade limitada no SNC 

para um tratamento eficaz, exceto o voriconazol, que se destaca como uma opção 



18 

promissora no cenário terapêutico dessas infecções (SCHWARTZ, 2005; 

SCHWARTZ; REISMAN; TROKE, 2011).  

Desta maneira, é de suma importância a investigação dos antifúngicos 

existentes principalmente em associações e a busca de possíveis fármacos novos 

com capacidade de combater essas infecções tanto de forma localizada quanto 

sistêmica (ASHLEY, 2019). 

1.3. Os antifúngicos e seus mecanismos de ação 

Um agente antimicrobiano é uma classe de fármacos que tem a capacidade 

de matar, inibir a proliferação ou reduzir a quantidade de microrganismos em um 

meio. Os fármacos antimicrobianos são considerados grandes descobertas 

científicas do século XX que permitiram o tratamento de doenças infecciosas que até 

então eram a maior causa de morte no mundo (PUNJATAEWAKUPT; 

NAPAVICHAYANUN; ARAMWIT, 2019). 

Uma das maiores dificuldades relacionada aos antimicóticos está sua 

seletividade, uma vez que há similaridade estrutural e metabólica entre células 

eucarióticas como é o caso da célula fúngica e a célula animal. Dessa forma, os 

alvos dos fármacos antifúngicos acabam apresentando homólogos nas células de 

mamíferos, causando efeitos adversos ao hospedeiro (NICOLA et al., 2019; 

SALAZAR et al., 2020). 

Existem diversas classes de fármacos antimicóticos, com mecanismos de 

ação diferentes, contudo, três são comumente utilizadas no tratamento de infecções 

fúngicas sistêmicas, azóis, polienos e equinocandinas representados na Figura 1 

(LEE; ROBBINS; COWEN, 2023; SALAZAR et al., 2020). 



19 

Figura 1: Mecanismos de ação de antifúngicos. 

Fonte: (LEE; ROBBINS; COWEN, 2023) 

Dentre polienos convencionais destaca-se a anfotericina B e a nistatina, que 

são fármacos altamente lipossolúveis, penetrando com facilidade a bicamada 

fosfolipídica se ligando ao ergosterol, criando poros e comprometendo a seletividade 

da membrana plamática. Além da nefrotoxicidade, tem sido relatadas altas taxas de 

reincidência da infecção devido ao desenvolvimento de resistência a esses 

antimicóticos (PAI; GANAVALLI; KIKKERI, 2018; SALAZAR et al., 2020; ZHU et al., 

2021). 

Os azóis são uma grande classe de fármacos antimicóticos, sendo composta 

por imidazóis e triazóis, tendo como principal representante o fluconazol. Os azóis 

são N-heterociclos de 5 membros que a décadas são utilizados no tratamento de 

infecções fúngicas tópicas e sistêmicas (LEE; ROBBINS; COWEN, 2023a). Com o 

passar dos anos novos azóis entraram no mercado farmacêutico, exibindo maior 

eficácia e menor toxicidade, incluindo itraconazol e terconazol (SHAFIEI et al., 2020). 

Contudo, esses fármacos apresentam limitações devido ao efeito fungistático contra 

Candida em concentrações terapêuticas e de toxicidade alta devido a inibição da 

atividade de diversas enzimas hepáticas do citocromo P450 (HOEKSTRA et al., 

2014; SHAPIRO; ROBBINS; COWEN, 2011). Esse grupo de fármacos tem como 

alvo a inibição da lanosterol-14α-desmetilase, codificada pelo gene ERG11 para 

leveduras e CYP51 em filamentosos, que está envolvida na biossíntese do 

ergosterol, o qual compõe apenas em membranas fúngicas e de alguns 



20 

protozoários, de maneira que a célula passa a acumular esteróis intermediários 

tóxicos na membrana plasmática, afetando diretamente sua permeabilidade 

(SALAZAR et al., 2020). 

As equinocandinas são o grupo de fármacos recentes na classe dos 

antifúngicos, como é o caso da caspofungina, anidulafungina e micafungina, e duas 

novas substâncias apresentadas recentemente rezafungina e biafungina que 

demonstram bastante potencial devido sua maior potência antifúngica e menor 

toxicidade. Esses fármacos atuam nas subunidades catalíticas das enzimas β-1,3-

glucanases, inibindo diretamente a síntese da parede celular que é composta por 

aproximadamente 50% de glucanos, facilitando a citólise (SALAZAR et al., 2020; 

SZYMAŃSKI et al., 2022). 

Contudo, o uso irracional de fármacos, associado com fatores ambientais, 

clínicos e mecanismos evolutivos dos microrganismos tem tornado esses agentes 

cada vez menos eficientes contra variados tipos de organismos infecciosos, 

principalmente os multirresistentes (DE OLIVEIRA et al., 2020; FOUNOU; FOUNOU; 

ESSACK, 2017).  

1.4. A resistência fúngica 

A resistência antimicrobiana (RAM) acontece quando os microrganismos 

mantem sua capacidade de crescimento e disseminação na presença de agentes 

antimicrobianos. Esse processo tem ocorrido de maneira bastante acelerada e 

atualmente está entre as maiores preocupações para a saúde pública mundial 

(DADGOSTAR, 2019; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2015).  

Considerando a RAM, os fungos foram excluídos como possíveis ameaças a 

saúde pública por décadas, apenas em 2019, Candida auris entrou para o relatório 

de resistência antimicrobiana como microrganismo de ameaça urgente publicado 

pelo Centers for Disease Control and Prevention (CDC) dos EUA , isso se dá ao fato 

de que apenas recentemente se observou que patógenos fúngicos, assim como as 

bactérias, podem desenvolver resistência como resposta à pressão seletiva exercida 

pelos antimicrobianos (FISHER et al., 2020, 2022; RODRIGUES; NOSANCHUK, 

2020). 

A resistência pode ocorrer in vivo quando ocorre a exposição prolongada do 

patógeno a um antifúngico durante o processo de farmacoterapia (BALLARD et al., 



21 

2018) ou na natureza quando o fungo patogênico é exposto à agentes antifúngicos 

presentes no ambiente (VERWEIJ et al., 2020). 

A resistência pode ter diversos mecanismos dependendo do microrganismo, 

do fármaco e das condições apresentadas (SHAPIRO; ROBBINS; COWEN, 2011). A 

alteração do alvo do fármaco é um mecanismo comum que leva à resistência 

antifúngica adquirida. A resistência aos azóis é amplamente reconhecida, ocorrendo 

por alterações nos genes que codificam a lanosterol-14α-desmetilase, 

principalmente C. albicans, mais de 140 substituições de aminoácidos da proteína 

Erg11 foram relatadas (MARICHAL et al., 1999; MORIO et al., 2010). 

Além disso, a resistência pode ser atribuída aos mecanismos de efluxo, em 

que o fungo é capaz de bombear o antifúngico para o meio extracelular, reduzindo 

sua eficácia. Essa característica pode ser aprimorada em microrganismos 

resistentes (VERWEIJ et al., 2020). 

Existem duas famílias de proteínas que atuam de maneiras distintas para o 

efluxo de xenobióticos em células fúngicas. A superfamília dos transportadores ABC 

(ATP-binding cassette) por meio de transporte ativo utiliza a hidrólise do ATP para 

executar a expulsão de agentes com potencial efeito antifúngico, enquanto a 

superfamília do facilitador principal (MFS) são transportadores secundários que se 

utiliza da força motriz de prótons através da membrana plasmática. Ambas são 

diretamente relacionadas a resistência aos azóis (CANNON et al., 2009; LEE; 

ROBBINS; COWEN, 2023b). 

Geneticamente, os fungos possuem uma plasticidade genômica muito 

acentuada, de tal forma que esses microrganismos podem se adaptar a inúmeras 

adversidades do ambiente, incluindo a presença de antimicrobianos, pela expressão 

exacerbada, repressão ou alteração de uma característica (LEE; ROBBINS; 

COWEN, 2023a). 

A resistência aos antifúngicos é um problema crescente e é uma ameaça à 

saúde pública, especialmente para os pacientes imunocomprometidos e em regiões 

com alta incidência de infecções fúngicas. Por isso, é fundamental a realização de 

estudos que visem entender melhor os mecanismos de resistência e desenvolver 

novas estratégias terapêuticas para o tratamento das infecções resistentes (FISHER 

et al., 2022; FOUNOU; FOUNOU; ESSACK, 2017; WORLD HEALTH 

ORGANIZATION, 2015). 



22 

Diante do aumento da resistência aos antimicrobianos, há uma grande 

necessidade de se buscar novos fármacos com atividade antimicrobiana. Nesse 

sentido, torna-se crucial a descoberta de substâncias que possam superar as 

adaptações de resistência, abrangendo uma ampla variedade de espécies de 

fungos, e que sejam menos tóxicos ao hospedeiro (FISHER et al., 2022; NICOLA et 

al., 2019; ZARRINFAR et al., 2021). 

1.5. A curcumina e curcuminoides como antifúngicos 

Durante toda a existência humana é possível observar a utilização de plantas 

medicinais no tratamento de doenças. Com o avanço científico, os produtos naturais 

e seus análogos vêm ganhando cada vez mais espaço no universo terapêutico, 

principalmente no tratamento de doenças infecciosas e câncer (ATANASOV et al., 

2021). 

A curcumina (1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadieno-3,5-diona) é uma 

das principais substâncias dos rizomas de Curcuma longa L., popularmente 

conhecida como cúrcuma ou açafrão-da-terra, sendo uma especiaria muito utilizada 

na culinária mundial. A curcumina é uma substância fenólica, pouco hidrossolúvel e 

apresenta diversas atividades terapêuticas  (AHSAN et al., 2020). 

Figura 2: Estrutura molecular da curcumina. 

Fonte: autoria própria 

A utilização de cúrcuma nas medicinas tradicionais chinesa e indiana remonta 

há milhares de anos, com diversas aplicações: tosses inflamatórias, doenças 

respiratórias, gripe, sinusite, distúrbios hepáticos, artrite, problemas digestórios, 

queimaduras entre outros inúmeros benefícios (AKABERI; SAHEBKAR; EMAMI, 

2021). 



23 

As atividades da curcumina envolve ações contra diversas doenças 

infectocontagiosas e inflamatórias, devido às suas propriedades antioxidante, 

antimicrobiana e anti-inflamatória (KHARAT; MCCLEMENTS, 2019; MUNEKATA et 

al., 2021). Quando se trata de novos antifúngicos, a curcumina e os curcuminoides 

demonstram uma atividade promissora, além de um alto índice de seletividade 

(ANWAR et al., 2022). 

Estudos recentes demonstram o potencial inibitório da curcumina contra 

diversos gêneros de fungos patogênicos, incluindo Rhizopus, Candida, 

Paracoccidioides, Trichophyton e Microsporum (DONG et al., 2021; PRAJAPATI et 

al., 2021; ROCHA et al., 2021; ZARRINFAR et al., 2021). 

Em estudos com diversos fungos patogênicos humanos foi possível observar 

a ação da curcumina em relação aos fármacos de referência, apresentando 

concentrações inibitórias mínimas de 32 vezes menores que o fluconazol contra 

cepa isolada de Paracoccidioides brasiliensis MG05 (0,5 μg/mL) e 4 vezes menores 

contra P. brasiliensis Pb18 e B339 (2 μg/mL) (MARTINS et al., 2008).  

Contra leveduras, incluindo diversas espécies de Candida isoladas de 

pacientes HIV-positivos, a curcumina apresentou atividade maior que o fluconazol na 

inibição da adesão dessas leveduras no epitélio bucal humano (MARTINS et al., 

2008). 

Quando se trata de curcuminoides sintéticos, observou-se que análogos 

monocetônicos demonstraram valores de CIM 62,5 μg/mL contra Candida albicans 

ATCC 10231 e Candida krusei ATCC 90878 (UD DIN et al., 2017). Nesse mesmo 

sentido, pode-se destacar compostos ainda mais promissores quando testados 

contra C. albicans, Fusarium oxysporum, Aspergillus flavus, Aspergillus niger e C. 

neoformans com valores de CIM entre 6,2 e 25 μg/mL (NAGARGOJE et al., 2020). 

Ao comparar a curcumina, os curcuminoides monocetônicos apresentam 

aumento da fotoestabilidade, aumento da potência, desaceleração da metabolização 

e aumento da absorção, sendo mais vantajosos em aplicações farmacêuticas do que 

a curcumina (OLIVERA et al., 2012; VIGATO et al., 2022). 

Várias terapias fotodinâmicas são empregadas para aprimorar o efeito 

antifúngico da curcumina e curcuminoides, isso ocorre devido a propriedades 

fotoexcitáveis que ativam essas substâncias, aumentando seu efeito contra 

patógenos fúngicos (DOVIGO et al., 2011a, 2011b, 2013). 



24 

Deste modo, pode-se afirmar que curcuminoides monocetônicos representam 

um promissor grupo de substâncias com atividade antifúngica descrita contra 

diversos gêneros fúngicos patogênicos de humanos e animais. 

1.6. O tiofeno e o bioisosterismo de anéis 

Em química medicinal, o bioisosterismo é uma das principais estratégias no 

planejamento de novas substâncias bioativas, sendo amplamente utilizado para 

otimizar as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Segundo Lipinski, 

bioisósteros são “grupos ou moléculas que possuem semelhanças químicas e 

físicas, produzindo propriedades biológicas amplamente similares" (LIPINSKI, 1986). 

Uma definição mais atual de bioisóstero enquadra todos as moléculas ou 

grupos que possuam formas, volumes e distribuição de elétrons aproximada, 

exibindo propriedades físico-químicas e biológicas semelhantes (EL-SHERSHABY et 

al., 2021). 

Os bioisósteros podem ser categorizados como clássicos quando apresentam 

semelhanças em características fundamentais, como o número de átomos, a 

contagem de elétrons de valência e o grau de insaturação. Por outro lado, são 

considerados não-clássicos quando as semelhanças são mais singulares, 

abrangendo aspectos como pKa comparável, potenciais eletrostáticos, bem como 

orbitais de fronteira (HOMO e LUMO) com energias similares (DICK; COCKLIN, 

2020). 

Entre os diversos grupos bioisostéricos clássicos temos a equivalência de 

anéis, onde anéis equivalentes tendem a apresentar atividades semelhantes em 

sistemas biológicos, são exemplos de anéis bioisósteros: -O-, -S-, -CH2- 

(tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, ciclopentano), -CH=, -N= (benzeno, piridina) e -CH= 

CH, -S- (benzeno, tiofeno) (DICK; COCKLIN, 2020; MEANWELL, 2011). 

Por ser uma das táticas de planejamento molecular mais aplicadas em 

química medicinal vários exemplos da literatura trazem a aplicação de bioisosterismo 

em diversas moléculas com as mais distintas indicações terapêuticas (EL-

SHERSHABY et al., 2021; LIPINSKI, 1986; MEANWELL, 2011). 

O anel tiofênico apresenta uma nuvem de elétrons que o confere reatividade 

semelhante ao benzeno (RUSU et al., 2023). Estudos estruturais do tiofeno como 

potencial grupo toxicofórico não forneceram alertas conclusivos. No entanto, é 



25 

conhecido que diversos processos metabólicos oxidativos podem transformar 

tiofenos em intermediários eletrofílicos e instáveis, como S-óxidos, epóxidos e ácidos 

sulfênicos(DANG et al., 2017). 

Embora existam exceções, é relatado uma maior tendência de toxicidade dos 

análogos tiofênicos, sendo moléculas de grande interesse de atividade 

antimicrobiana e anticâncer (MARTIN-SMITH; REID, 1959). 

Investigações acerca do potencial antimicrobiano de derivados chalcônicos 

contendo anel tiofênico apresentaram uma CIM de 0,313 μg/mL contra C. albicans 

(MAZIMBA, 2015). Outro experimento observou o potencial antibacteriano de 

derivados de 2-aminotiofênicos contra Proteus vulgaris, Bacillus subtilis, Escherichia 

coli e Staphylococcus aureus, com valores de CIM entre 12,5 e 50 μg/mL  (PRASAD 

et al., 2017). 

1.7. O microbioma e a microbiota humana 

Os mamíferos vivem em uma associação coevolutiva bastante íntima com 

uma infinidade de microrganismos comensais e residentes que ocupam as mais 

diversas regiões anatômicas (WANG; KASPER, 2014) 

De modo geral, tanto as mucosas quanto a pele dos animais apresentam uma 

composição microbiana ampla e diversificada. A composição dos microrganismos 

desempenha um papel crucial em vários aspectos relacionados à saúde, incluindo, 

mas não se limitando a, infecções oportunistas, equilíbrio do sistema imunológico, 

inflamações e predisposição a doenças neurodegenerativas e câncer (ALTHANI et 

al., 2016; MARTINO et al., 2022). 

A microbiota desempenha um papel fundamental na manutenção da saúde do 

hospedeiro, sendo que esses microrganismos produzem ativamente metabólitos 

responsáveis pela modulação do sistema imune, assim como ocupam o habitat não 

permitindo a instalação de espécies invasoras e possíveis patógenos. Além disso o 

termo “eixo intestino-cérebro-pele” e sua relação com a homeostase vêm sendo 

destacados pela comunidade científica. Doenças como dermatite atópica, acne 

vulgar, psoríase, rosácea e melasma estão intrinsicamente relacionadas a fatores 

emocionais e ao desequilíbrio microbiano da pele e do intestino (BURSTEIN et al., 

2020; KALIL et al., 2020; WHITE et al., 2014). 



26 

Por atuar como primeira barreira imunológica contra agressões do ambiente 

assim como contra os microrganismos patogênicos, a pele se torna um importante 

nicho ecológico, onde uma microbiota rica e diversa desenvolve inúmeras relações 

interespecíficas, que podem ser harmônicas ou desarmônicas (BURSTEIN et al., 

2020; PELUZIO; MARTINEZ; MILAGRO, 2021). 

Deste modo a pele está em constante interação com microrganismos, muitos 

deles em uma relação comensal com o hospedeiro, onde é positiva para o 

microrganismo e neutra para o hospedeiro, bem como ocorrem relações 

mutualísticas onde ambos os indivíduos são beneficiados (BURSTEIN et al., 2020; 

KALIL et al., 2020; WHITE et al., 2014; YOO et al., 2020). 

A pele, por ser suscetível a diversas infecções fúngicas, evidencia de maneira 

clara o papel fundamental desempenhado pela microbiota. Essa comunidade 

microbiana não apenas ocupa esse nicho ecológico de maneira essencial, mas age 

como uma barreira, prevenindo a colonização por microrganismos 

patogênicos(ALTHANI et al., 2016; BYRD; BELKAID; SEGRE, 2018). 

A microbiota intestinal estabelece uma ligação íntima entre hospedeiro e 

microrganismo, sendo que a relação entre diversidade microbiana e a saúde do 

hospedeiro é bastante evidenciada (MODI; COLLINS; RELMAN, 2014; RINNINELLA 

et al., 2019; YOO et al., 2020)   

Quando se aborda a interação entre microrganismos e seres humanos, há 

ampla discussão sobre quando exatamente essa relação se inicia. Alguns 

argumentam que ocorre durante o parto, enquanto outros sugerem que a exposição 

se inicia dentro do útero materno. Independentemente do momento preciso, é 

inegável que o contato entre animais e microrganismos é estabelecido nos 

primórdios da vida e persiste ao longo de todo o curso existencial (MARTINO et al., 

2022; RODRÍGUEZ et al., 2015). 

Essa relação coevolutiva apesar de sempre existir é altamente sensível a 

mudanças do meio, como o consumo de alimentos processados, mudanças nos 

hábitos alimentares e o uso de medicamentos (LEONG et al., 2018). 

O uso de antimicrobianos e sua alteração na microbiota tem clara relação 

com controle de infecções secundárias (BOSSO; MAULDIN; SALGADO, 2010), 

obesidade, doenças inflamatórias, doenças autoimunes a médio ou longo 

prazo(GLASSNER; ABRAHAM; QUIGLEY, 2020; LEONG et al., 2018) e a produção 

de vitaminas B solúveis (cobalamina, tiamina, piridoxina, biotina, folato, ácido 



27 

nicotínico, ácido pantotênico), vitamina K e ácido láctico (DAS; BABAEI; NIELSEN, 

2019; LEBLANC et al., 2011). 

Estudos recentes demonstram que mesmo fármacos sem ação antimicrobiana 

como metformina, inibidores de bomba de prótons (IBPs), laxantes, estatinas, 

antidepressivos e opioides, podem ter efeito intenso na composição e na função da 

microbiota intestinal (FORSLUND et al., 2015; FREEDBERG et al., 2015)l. 

O uso de antimicrobianos tem diversas consequências à diversidade 

microbiana intestinal, entre elas o aumento da concentração de ácido siálico livre 

derivado do hospedeiro, o que favorece o crescimento de populações de 

microrganismos oportunistas, sendo diretamente relacionado ao desenvolvimento de 

colites por Clostridium difficile e infecções por Salmonella enterica serovar 

Typhimurium (MODI; COLLINS; RELMAN, 2014; NG et al., 2013; STEVENS et al., 

2011). 

Do mesmo modo que a diminuição da diversidade microbiana intestinal está 

diretamente relacionada a diminuição da expressão intestinal da proteína RegIII-γ, 

que atua no controle da população de Enterococcus resistente à vancomicina (VRE) 

e consequentemente no seu extravasamento para a corrente sanguínea (BRANDL 

et al., 2008). 

Em termos gerais, qualquer disbiose, seja relacionada aos hábitos ou 

induzida por medicamentos, pode resultar em sérios impactos na saúde do 

indivíduo. Em casos mais graves, e bastante comuns, a disbiose pode desencadear 

respostas desreguladas a infecções, disfunção de órgãos e riscos de vida. 

(KREZALEK et al., 2016). 

A caracterização da disbiose, marcada pela redução da diversidade 

microbiana normal, contribui para um comprometimento significativo da saúde, 

podendo levar ao aumento da permeabilidade da mucosa intestinal, aumentando a 

passagem de microrganismos do lúmen intestinal para a corrente sanguínea, 

favorecendo o desenvolvimento de sepse. A mudança de um microbioma saudável 

para um patobioma é intrinsicamente relacionada com o desenvolvimento dessa 

condição (KREZALEK et al., 2016).   

Quando exploramos a diversidade do microbioma intestinal, observamos que 

os filos Firmicutes e Bacteroidetes constituem aproximadamente 90% de da 

diversidade microbiana residente (Figura 3). De modo que, no contexto dos 

probióticos, os gêneros Lactobacillus (atualmente separado em Lactobacillus, 



28 

Levilactobacillus e Lacticaseibacillus) e Bifidobacterium destacam-se como os mais 

prevalentes, sendo o primeiro predominante durante a fase adulta e o segundo 

durante a primeira infância (RINNINELLA et al., 2019). 

Figura 3: Classificação e diversidade da microbiota intestinal. 

Fonte: (RINNINELLA et al., 2019) 

A definição contemporânea de probiótico caracteriza esses microrganismos 

como agentes vivos que, ao serem consumidos em quantidade adequada, exercem 

efeitos benéficos na saúde, estendendo-se para além dos benefícios nutricionais 

(GUARNER, 1998). 

O entendimento atual revela a conexão entre a alteração da microbiota 

intestinal e cutânea e o surgimento de uma ampla gama de doenças, abrangendo 

desde infecciosas até autoimunes e inflamatórias. Além disso, evidências respaldam 

os efeitos benéficos associados ao uso específico de probióticos para a promoção 

da saúde (WIEËRS et al., 2020). 



29 

A terapia com antimicrobianos perturba diretamente a diversidade microbiana 

intestinal, de modo que a área da farmacomicrobiômica vem demonstrando cada vez 

mais sua importância em elucidar o papel da microbiota intestinal em fatores como 

biodisponibilidade, transformações enzimáticas, bioatividade e toxicidade 

contribuindo para a eficácia e segurança dos fármacos (AZIZ et al., 2018). 

Sendo assim, se torna de suma importância que novas substâncias bioativas 

sejam seletivas quanto a microbiota intestinal, contribuindo de maneira significativa 

para sua segurança e diminuindo o risco de desenvolvimento de comorbidades 

relacionadas a terapia por antimicrobianos. 



56 

6. CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os resultados indicaram os curcuminoides monocetônicos como substâncias 

promissores na busca de novos antifúngicos, devido a característica de boa 

permeação intestinal e BHE, sendo promissora no tratamento de infecções 

sistêmicas e no SNC. O efeito ausente contra bactérias probióticas (BAL) da 

microbiota intestinal contribuiu para sua segurança e seletividade, oferecendo 

características druglikeness em termos físico-químicos, farmacocinéticos e 

farmacodinâmicos. 

Todos os curcuminoides tiofênicos apresentaram atividade antifúngica similar 

aos curcuminoides benzênicos, confirmando a relação bioisostérica clássica de 

anéis (benzeno-tiofeno), destacando a atividade antifúngica de Tiof-1 contra 

Trichophyton sp, C. albicans e C. gattii. 

Os resultados de toxicidade contra larvas de G. mellonella demonstraram alta 

sobrevivência das larvas mesmo quando expostas a concentrações acima da CIM 

(obtida nos ensaios antifúngicos), o que sugere baixa toxicidade nessas 

concentrações. Destacando o curcuminoide Tiof-3 que mesmo nas concentrações 

mais altas manteve alto índice de sobrevivência das larvas. 

Tais resultados destacaram a viabilidade de curcuminoides monocetônicos 

como possíveis agentes antifúngicos, principalmente os curcuminoides tiofênicos. 



57 

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