FABRICIA MATHEUS ROSA EFEITOS DA EXPOSIÇÃO A POLUENTES AMBIENTAIS SOBRE A PRÓSTATA: UM ESTUDO SOBRE AGROQUÍMICOS Trabalho de Conclusão de Curso Bauru 2023 FABRICIA MATHEUS ROSA EFEITOS DA EXPOSIÇÃO A POLUENTES AMBIENTAIS SOBRE A PRÓSTATA: UM ESTUDO SOBRE AGROQUÍMICOS Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” – Campus de Bauru, para a obtenção do título de bacharela em Ciências Biológicas, sob a orientação do Prof. Dr. Sergio Pereira. Bauru 2023 R788e Rosa, Fabricia Matheus Efeitos da exposição a poluentes ambientais sobre a próstata: um estudo sobre agroquímicos / Fabricia Matheus Rosa. -- Bauru, 2024 51 p. Trabalho de conclusão de curso (Bacharelado - Ciências Biológicas) - Universidade Estadual Paulista (Unesp), Faculdade de Ciências, Bauru Orientador: Sergio Pereira Coorientadora: Cristiane Figueiredo Pinho 1. Biologia. 2. Poluentes ambientais. 3. Próstata. 4. Agroquímicos. I. Título. Sistema de geração automática de fichas catalográficas da Unesp. Biblioteca da Faculdade de Ciências, Bauru. Dados fornecidos pelo autor(a). Essa ficha não pode ser modificada. Agradecimentos Agradeço, primeiramente, ao meu pai, Antonio, a minha madrinha, Ana, e a minha irmã do coração, Paula. Seu constante incentivo, presença incansável e esforços inabaláveis, mesmo diante das adversidades, foram fundamentais para que eu pudesse seguir em busca dos meus objetivos ao longo desses últimos anos. Aos meus irmãos Álvaro, Augusto, Anna Júlia e Pedro por todo amor e carinho. À minha mãe, Vanilse, à minha avó, Margarida, e minhas tias, expresso minha gratidão pelo apoio inestimável, direto e indireto, que me ofereceram constantemente. A todos os membros da minha família que, de alguma forma, contribuíram para o meu caminho e, também, à Mara, que, independente de tudo, desempenhou um papel importante para mim. À memória do meu padrinho, que infelizmente não está mais entre nós, mas que exerceu uma função crucial na minha vida, estando sempre ao meu lado. À Sabrina, minha confidente, agradeço pela paciência infinita ao ouvir meus desabafos, por estar ao meu lado nos momentos que precisei e por fazer tudo ao seu alcance para ver-me bem. À Ket, que sempre me comprava docinhos e perguntava como eu estava, e à Luisa, por me acompanhar nas minhas loucuras. Sou eternamente grata pelos momentos que passamos juntas. A todos os amigos que compartilharam comigo os desafios da graduação, pelo apoio mútuo e pelas memórias que construímos juntos, tornando-a bem mais leve. Ao Prof. Dr. Sergio Pereira, que me orientou em todo o Trabalho de Conclusão de Curso, auxiliando-me com total dedicação sempre quando precisava. Ao Laboratório Didático de Anatomia, o PEAnato, projeto de extensão que me acolheu e proporcionou aprendizados valiosos. À toda a equipe do Laboratório de Análise de Desreguladores Endócrinos (LADE). Aos professores da Graduação em Ciências Biológicas da Universidade Estadual Paulista (UNESP), Campus Bauru, por todos os ensinamentos e conhecimentos compartilhados que inspiraram meu percurso acadêmico. Aos funcionários do Departamento de Ciências Biológicas da Universidade Estadual Paulista, Campus Bauru, pelos serviços prestados que contribuíram para o andamento das atividades do curso. À Bateria Universitária “Naumteria”, por proporcionarem momentos de descontração e alegria que foram essenciais para aliviar a intensidade do cotidiano. E, por fim, aos membros da Banca Examinadora, por aceitarem fazer parte desse momento significativo para mim. 6 Resumo Desde a Segunda Guerra Mundial, pesticidas utilizados na agricultura passaram a ser industrializados e disseminados no meio ambiente em larga escala. Como consequência do aumento da produção de compostos químicos e suas devidas poluições, estudos sobre toxicologia ambiental também ganharam impulso para investigar os efeitos de substâncias nocivas sobre os seres vivos em seus ecossistemas, incluindo as pesquisas sobre agroquímicos, em que Rachel Carson foi uma das pioneiras. Atualmente, sabe-se que poluentes ambientais podem afetar a vida animal de diferentes maneiras, dependendo do modo de ação do composto, da concentração e da duração da exposição. Agrotóxicos, por exemplo, são capazes de se bioacumularem e, posteriormente, aumentarem suas concentrações em níveis tróficos sucessivos, causando, seja por essa ou outro tipo de exposição, alterações no sistema endócrino, interferindo no mecanismo de ação dos hormônios, desequilibrando a homeostase hormonal, podendo gerar desequilíbrios no estresse oxidativo, desencadear respostas inflamatórias e influenciar no desenvolvimento e na progressão do câncer de próstata. Tendo isso em vista, o presente trabalho busca realizar uma revisão bibliográfica a respeito dos efeitos da exposição a poluentes ambientais sobre a próstata, dando um maior enfoque aos agroquímicos, para, assim, fomentar a discussão e a conscientização sobre a temática. PALAVRAS-CHAVE: Toxicologia; agrotóxicos; desreguladores endócrinos; próstata. 7 Abstract Since World War II, pesticides used in agriculture have become industrialized and widely disseminated in the environment. As a consequence of the increased production of chemical compounds and their corresponding pollutions, studies on environmental toxicology have also gained momentum, investigating the effects of harmful substances on living organisms in their ecosystems. This includes research on agrochemicals, in which Rachel Carson was a pioneer. Currently, it is known that environmental pollutants can affect animal life in different ways, depending on the mode of action of the compound, concentration, and duration of exposure. Agrochemicals, for example, are capable of bioaccumulating and subsequently increasing their concentrations in successive trophic levels, causing, whether through this or another type of exposure, alterations in the endocrine system. This interference in the hormone mechanism disrupts hormonal homeostasis, potentially leading to imbalances in oxidative stress, triggering inflammatory responses, and influencing the development and progression of prostate cancer. With this in mind, the present work aims to conduct a literature revier on the effects of exposure to environmental pollutants on the prostate, with a particular focus on agrochemicals. The goal is to foster discussion and awareness of this issue. KEYWORDS: Toxicology; pesticides; endocrine disruptors; prostate. 8 SUMÁRIO 1. TOXICOLOGIA AMBIENTAL E A EXPOSIÇÃO AOS AGROQUÍMICOS ............. 9 1.1.TOXICOLOGIA AMBIENTAL: HISTÓRICO ............................................................................................. 9 1.2.POLUENTES AMBIENTAIS: IMPACTOS SOBRE OS ORGANISMOS ANIMAIS ..................12 1.3.POLUENTES AMBIENTAIS COMO DESREGULADORES ENDÓCRINOS ............................15 1.4.DESREGULADORES ENDÓCRINOS: AGROQUÍMICOS .........................................................17 2. PRÓSTATA: BIOLOGIA E AFECÇÕES ....................................................................... 21 3. IMPACTOS DOS AGROQUÍMICOS SOBRE A PRÓSTATA .................................... 24 4. ENVOLVIMENTO DOS AGROQUÍMICOS SOBRE ESTRESSE OXIDATIVO ..... 26 5. AGROQUÍMICOS E INFLAMAÇÃO ........................................................................... 28 6. CONSIDERAÇÕES FINAIS ............................................................................................. 31 7. REFERÊNCIAS ................................................................................................................. 33 9 1. TOXICOLOGIA AMBIENTAL E A EXPOSIÇÃO AOS AGROQUÍMICOS 1.1. TOXICOLOGIA AMBIENTAL: HISTÓRICO Desde a Revolução Industrial, que resultou em uma rápida urbanização, o índice de emissão de poluentes aumentou consideravelmente, como nunca havia acontecido e, essa poluição, passou a atingir, em grandes proporções, populações no mundo todo (Salvi e Barnes, 2009). A industrialização, urbanização, somadas, também, a agricultura, são responsáveis por ocasionar efeitos negativos ao meio ambiente durante o desenvolvimento econômico dos países, pois estes precisam de uma expansão na quantidade de recursos naturais utilizados, gerando consequências adversas aos ecossistemas (Ji-Dong e You-Shao, 2020). Dentre esses impactos prejudiciais ao meio ambiente, podem ser exemplificados por acontecimentos históricos marcantes, como o Nevoeiro de Londres de 1952 - que aconteceu devido a inversão térmica, de maneira que a camada de ar quente, presa acima de uma camada de ar frio, impedisse que os poluentes emitidos pela queima de carvão se disperssassem verticalmente na atmosfera (Watkins, 2010). Um outro exemplo é a doença de Minamata - relatada pela primeira vez na baía de mesmo nome, localizada na província de Kumamoto, no Japão, que ocorria a partir da ingestão de peixes e mariscos do local contaminados por metilmercúrio (Universidade de Kumamoto, 1968). A doença de itai-itai – que surgiu na bacia do rio Jinzu, na província de Toyama, também no Japão, devido a contaminação por cádmio na área, também é um exemplo desses impactos ao meio ambiente (Friberg et al, 1974). Sendo assim, mesmo que desde a pré-história os homens já utilizassem de estratégias para evitar que seus cultivos agrícolas fossem danificados, havendo, inclusive, citação do poeta grego Homero de como usavam o enxofre para o controle de pragas há, aproximadamente, 1000 a.C., o conhecimento de que os romanos usavam o sal para destruir colheitas de seus inimigos e o fato de que o filósofo grego Demócrito tenha mostrado o efeito curativo a partir da aplicação de resíduo de processamento de azeite em plantas que continham pragas (Ware e Whiteacre, 2004), foi durante a Primeira Guerra que produtos químicos passaram a ser sintetizados, tendo, desse modo, a manipulação de substâncias que eram letais para diversos grupos taxonômicos de organismos pelas principais potências bélicas e econômicas no conflito militar (Moragas e Schneider, 2003). Sobretudo, foi após a Segunda Guerra que os produtos químicos utilizados na agricultura começaram a ser industrializados e disseminados no meio ambiente em uma escala 10 mundial, surgindo, assim, diversas substâncias novas para alcançar as demandas (Sisinno e Oliveira-Filho, 2021). Dessa maneira, vários desses agrotóxicos foram usados como arma química em guerras, como foi o caso da Guerra do Vietnã, em que os Estados Unidos da América, para obter sucesso em sua empreitada, fez uso do herbicida e desfolhante “Agente Laranja”, a fim de fazer com que os soldados vietnamitas ficassem expostos em detrimento da perda da camuflagem natural, que era dada pela vegetação do país (Borges Filho, 2004). Segundo Lucchesi (2005), essa substância foi responsável por dizimar milhares de soldados e civis, além de ter contaminado corpos d’água e seres vivos nos ambientes em que foi utilizada. Países africanos, asiáticos e latino americanos que possuíam a agricultura como principal atividade econômica, sofreram pressões de organizações financiadoras internacionais para que adquirissem agroquímicos, argumentando que estes produtos iriam garantir a produção de alimentos em larga escala, acabando com a fome no mundo. Desse jeito, com o inócuo nome de “defensivos agrícolas”, nos financiamentos do setor, eram adquiridos juntamente a adubos e fertilizantes químicos. No Brasil, sua utilização em larga escala ocorreu a partir da década de 1970 (Silva e Fay, 2004). Como consequência do aumento da produção de compostos químicos, suas variedades e disseminação no meio ambiente, os estudos sobre toxicologia ambiental também ganharam um impulso na época (Sisinno e Oliveira-Filho, 2021). Assim sendo, essa área da ciência é multidisciplinar e consiste na pesquisa e análise dos impactos de diversos agentes físicos, químicos e biológicos sobre os organismos integrantes da biosfera, incluindo os seres humanos. Desse jeito, desempenha uma função essencial na saúde ambiental, políticas públicas e na própria toxicologia, uma vez que profissionais do ramo investigam os efeitos de substâncias nocivas sobre os organismos vivos em seus ecossistemas (Asha et al., 2022), abrangendo, então, principalmente, poluentes de origem antrópica, como pesticidas, plastificantes, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, dioxinas e petróleo, porém, também está incluso, em uma menor frequência, substâncias encontradas naturalmente no meio ambiente, como toxinas animais, vegetais, fúngicas e microbianas (Szynkowska e Pawlaczyk, 2014). Tendo em vista esse aumento na quantidade de pesquisas relacionadas a toxicologia ambiental pós Segunda Guerra Mundial, a bióloga Rachel Carson (1962), em seu livro intitulado “Silent Spring”, questionou o uso indiscriminado de pesticidas, especialmente na agricultura, mas, também, em outros setores, relatando os impactos ambientais desses produtos químicos no meio ambiente, na vida selvagem e na saúde humana, sendo uma das pioneiras na área da toxicologia moderna e contribuindo para o movimento ambientalista da época. 11 Na obra, Carson abordou os efeitos do inseticida DDT (Dicloro-Difenil-Tricloroetano) além dos organismos-alvo, já que as aplicações do produto não atingiam apenas as pragas, mas, também, muitas outras espécies animais, vegetais, assim como atingiam o solo - matando organismos importantes para a drenagem e, também, para fixação de nitrogênio - e contaminavam as águas, tanto superficiais quanto subterrâneas, bem como as águas dos mares. Por causa disso, Carson se referia as pulverizações de agrotóxicos como sendo “rios da morte”, porque, após elas, “toda vida era eliminada”. Dito isso, o título do livro traduzido como “Primavera Silenciosa” seria para remeter o que a cientista gostaria de evitar: a estação sem o canto das aves, que, como outros grupos de organismos, estavam sendo ameaçadas pelo pesticida (Pereira, 2012). Com o lançamento da obra, que logo se tornou best seller por apresentar uma linguagem de fácil interpretação até para pessoas de fora da ciência, houve uma pressão social por parte de ambientalistas, que conseguiu resultar no banimento do DDT em 1972 na maioria dos países considerados industrializados – inclusive nos Estados Unidos, local em que a escritora residia -, tendo um maior destaque para a Suiça, que o baniu em 1969, sendo o primeiro país responsável por tal feito (Napp, 2015). Também, em 1970, a Agência de Proteção Ambiental dos EUA (US EPA) foi criada, em 1976 o Programa Internacional de Segurança Química da Organização Mundial da Saúde (OMS) deu início a publicação da série “Critérios de Saúde Ambiental” (WHO, 1976a; WHO, 1976b; Vasseur, Masfaraud e Blaise, 2020) e, em 1980, a Sociedade de Toxicologia Ambiental e Química foi originada (Rattner, 2009). Carson, então, foi essencial para o avanço dos estudos relacionados a toxicologia ambiental, pois reconheceu que os produtos químicos no meio ambiente estavam impactando a reprodução e o desenvolvimento da vida selvagem, apresentando um potencial de prejudicar, também, os seres humanos e, ainda que não soubesse na época, estava descrevendo os efeitos dos desreguladores endócrinos químicos, compostos que interferem na ação dos hormônios no organismo (Gore et al., 2015). Dessa forma, considerando o histórico da toxicologia ambiental, percebe-se que é fundamental reconhecer que a ação das substâncias desreguladoras endócrinas vai além de simples produtos químicos, ela permeia ecossistemas, influencia na saúde humana e exige medidas regulatórias e conscientização para preservar tanto a biodiversidade quanto o bem- estar da sociedade global. Assim, o presente trabalho busca realizar uma revisão bibliográfica sobre os efeitos da exposição a poluentes ambientais sobre a próstata, dando um maior enfoque aos agroquímicos, com vistas a fomentar a discussão e a conscientização sobre essa temática. 12 1.2. POLUENTES AMBIENTAIS: IMPACTOS SOBRE OS ORGANISMOS ANIMAIS A ameaça representada pela poluição ambiental abrange ecossistemas biodiversos, impactando tanto os componentes físicos quanto biológicos dos sistemas terrestre e atmosférico. Originada das atividades humanas, a poluição altera a natureza de forma direta e indireta, resultando em efeitos adversos nos seres vivos. Este é um desafio global, presente mesmo em áreas remotas como a camada de gelo da Antártida e o Oceano Pacífico Norte. Os organismos vivos, desde microrganismos unicelulares até formas multicelulares, como plantas, animais e humanos, dependem da qualidade do ar e da água para sustentar a vida. No entanto, a poluição compromete esses recursos essenciais, representando uma ameaça à sobrevivência dos organismos. A origem da poluição está intrinsecamente ligada à exploração intensiva dos recursos naturais, à revolução industrial e tecnológica, aos efluentes urbanos, aos produtos de consumo e aos resíduos industriais. Nas últimas duas décadas, houve um reconhecimento crescente das diversas fontes de poluição que impactam o solo, o ar e a água. As categorias principais de poluição, como solo, água, ar, ruído e radioatividade, foram ampliadas para incluir outras formas prejudiciais aos organismos vivos, como poluição luminosa, térmica, marinha e plástica. Os agentes responsáveis pela poluição, conhecidos como poluentes, podem assumir diversas formas. Podem ser organismos biológicos, como bactérias, fungos e vírus, compostos químicos, incluindo hidrocarbonetos, pesticidas e resíduos industriais, além de materiais físicos, como temperatura, espuma e sólidos não dissolvidos. Estes poluentes, liberados no meio ambiente como subprodutos das atividades humanas, resultam em efeitos indesejáveis (Bintsis, 2018; Moradeeya et al., 2022). A presença de produtos químicos tóxicos no solo, que representam um risco para a saúde humana e para o ecossistema, é denominada poluição do solo ou contaminação do solo. Naturalmente, o solo é composto por elementos metálicos, orgânicos (como hidrocarbonetos e proteínas) e inorgânicos (como fosfatos e carbonatos). Atividades como urbanização, mineração, industrialização e descarte inadequado de resíduos contribuem para a poluição do solo, acarretando riscos tanto para a saúde humana quanto para o ecossistema (Hendriks e Heikens, 2001; Paz-Ferreiro et al., 2018). Conceitos-chave, como 'função do solo', 'ecossistema', 'qualidade do solo' e 'poluição do solo', são intrinsecamente fundamentais, levando pesquisadores, ambientalistas e agricultores a integrarem conhecimentos em geologia, química, hidrologia e habilidades de 13 modelagem computacional para proteger o meio ambiente contra a poluição do solo (Bouwma et al., 2017). Enfrenta-se, também, desafios alarmantes relacionados à poluição da água em escala global, um problema persistente que pode se intensificar devido à crescente urbanização e industrialização (Seekamp et al., 2019). Dado que a água é essencial para a vida, sua qualidade representa um desafio significativo para a existência humana e de outros organismos vivos. Contaminantes aquáticos impactam a saúde humana por meio de doenças transmitidas pela água, sendo que os sistemas de água doce têm sido afetados por atividades como mineração, depósitos de resíduos perigosos, poluentes geogênicos, produtos químicos agrícolas e descargas de águas residuais (Schwarzenbach et al., 2010). A urbanização e industrialização não apenas resultaram na poluição da água e do solo, mas também contaminaram o ar, apresentando sérios problemas, principalmente, em países em desenvolvimento. As fontes de poluição atmosférica urbana incluem geração de energia, agricultura, transporte, indústrias e atividades residenciais (Schroeder e Munthe, 1998). As concentrações de poluentes atmosféricos podem variar significativamente em escalas geométricas, desempenhando um papel crucial na saúde ambiental e na concentração populacional (Vitolo et al., 2018). O crescimento urbano é uma causa primordial de distúrbios nos ecossistemas e diversas formas de poluição, incluindo a poluição sonora. Contudo, indústrias e áreas comerciais estão presentes em todo o ambiente urbano, impactando áreas desabitadas que afetam os habitats naturais e as plantas (Rehman et al., 2021). A poluição sonora pode prejudicar a comunicação, reprodução e uso do espaço por parte dos animais, interferindo em sua audição e capacidade de percepção (Drolet et al., 2016). Dessa maneira, em relação a exposição a poluentes químicos, há a possibilidade de indução de alterações morfológicas significativas em diferentes espécies de animais, abrangendo modificações no tamanho corporal (Bókony et al., 2020), coloração (Chatelain et al., 2017) e, até mesmo, no sexo (Kidd et al., 2007). De particular importância para o comportamento social, esses poluentes podem influenciar diretamente a anatomia sensorial associada à comunicação social, incluindo os sentidos visuais, auditivos, olfativos e táteis. Diversos compostos, desde tensoativos até metais e pesticidas, como os herbicidas, demonstraram a capacidade de prejudicar quimiorreceptores e a função olfativa em diversos grupos, como em peixes (Razmara et al., 2021; Basson et al., 2020), anfíbios (Sievers et al., 2018) e insetos (Williamson e Wright, 2013), comprometendo de forma considerável a 14 habilidade na detecção de predadores, por exemplo. Em casos extremos, a exposição química pode até induzir o desenvolvimento de uma nova anatomia sensorial, como observado em fêmeas da espécie de peixe Pimephales promelas expostas a 17β-trembolona, esteroide anabolizante sintético, que desenvolveram tubérculos nupciais, estruturas de comunicação tipicamente associadas apenas a machos (Ankley et al., 2003). Além das anormalidades morfológicas, a exposição a poluentes químicos frequentemente desencadeia distúrbios fisiológicos, neurológicos e hormonais, resultando em alterações na expressão fenotípica (Goodchild et al., 2021; Yamindago et al., 2021; Straub et al., 2021). Por exemplo, os poluentes podem modificar o estado metabólico de um indivíduo, levando ao aumento do forrageio e atividade (Tan et al., 2020). Alterações na função neurológica e cognitiva podem ocorrer quando contaminantes mimetizam ou bloqueiam a ação de neurotransmissores, neurohormônios ou hormônios esteroides que modulam o comportamento animal (Vaudin et al., 2021). A exposição química, na função neurológica, pode impactar na expressão de receptores- chave para moléculas sinalizadoras, na funcionalidade de enzimas ou na modulação da transmissão neural via despolarização ou hiperpolarização (Richardson et al., 2019). Os poluentes originados de medicamentos farmacêuticos, por exemplo, têm o potencial de alterar comportamentos na vida selvagem, como na atividade de forrageio (Cerveny et al., 2020; Buřič et al., 2018), tomada de riscos e na agressão, devido a sua capacidade de direcionar receptores conservados evolutivamente em grande parte do reino animal (Gunnarsson et al., 2019). Assim, é importante salientar que os efeitos dos poluentes sobre indivíduos não necessariamente interferem diretamente na socialidade animal para impactar a formação e a função dos grupos sociais. Aumentos na tomada de riscos, como resposta a exposição química, poderiam alterar a probabilidade de um indivíduo integrar-se a um grupo (Snijders et al., 2016) ou a coesão do grupo (Jolles et al., 2017). Em última análise, os efeitos dos poluentes sobre diferentes indivíduos e grupos animais dependem do modo de ação dos compostos, da concentração e da duração da exposição, pois, certos poluentes ambientais, em doses mínimas, podem afetar a vida animal de diferentes maneiras, enquanto outros dependem de doses mais elevadas, do alvo biológico e da sensibilidade da espécie exposta. O mesmo é válido aos desreguladores endócrinos, já que podem se comportar como poluentes ambientais. 15 1.3. POLUENTES AMBIENTAIS COMO DESREGULADORES ENDÓCRINOS Segundo a Agência de Proteção Ambiental dos EUA (EPA), um composto desregulador endócrino é “um agente exógeno que interfere com a síntese, secreção, transporte, ligação ou eliminação de hormônios naturais no corpo que são responsáveis pela manutenção da homeostase, reprodução, desenvolvimento e/ou comportamento” (Cooper e Kavlock, 1996). De forma resumida, os compostos desreguladores endócrinos (EDCs) são substâncias ou misturas químicas que interferem na função hormonal normal (Kabir et al., 2015). Ademais, os EDCs são bastante heterogêneos (Blumberg, 2009) e podem ser classificados em diferentes categorias, sendo duas as maiores delas (Diamanti-Kandarakis et al., 2009): naturais – englobando composições químicas encontradas naturalmente na alimentação de humanos e de outros animais, como fitoestrogênio – e sintetizados – incluindo produtos químicos sintéticos usados como solventes industriais ou lubrificantes e seus subprodutos; plásticos, como, por exemplo o bisfenol A; plastificantes; pesticidas; fungicidas; além de compostos farmacêuticos, como o dietilestibestrol. Também, os desreguladores endócrinos podem ser organizados quanto a sua origem (Caliman e Gavrilescu, 2009), sendo, dessa maneira, agrupados em: hormônios naturais e artificiais – como os fitoestrogênios, ácidos graxos 3-ômega, pílulas anticoncepcionais e medicamentos para a tireoide -, medicamentos com efeitos colaterais hormonais – como o naproxeno, metoprolol e clofibrato -, produtos químicos industriais e domésticos - como ftalatos, detergentes alquifenoltoxilados, retardadores de fogo, plastificantes, solventes, 1,4- dicloro-benzeno e bisfenóis policlorados (PCB) – e em produtos secundários de processos industriais e domésticos – como hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HPA), dioxinas e pentaclorobenzeno. Além do mais, de acordo com Gore et al. (2015), os EDCs estão presentes em produtos que são utilizados e estão inseridos no cotidiano de todo mundo, desde os que são destinados a crianças, a eletrônicos, produtos de higiene pessoal, têxteis, até materiais de construção, sendo que, grande parte das vezes, civis não têm conhecimento a respeito deles, pois nem sempre essas informações estão incluídas em suas listas de composição química. Os retardadores de chama bromados, por exemplo, são utilizados em diversos produtos do dia-a-dia, podendo ser encontrados em computadores, equipamentos eletrônicos, têxteis, móveis de espuma, espumas isolantes e outros materiais, e são considerados potenciais desreguladores endócrinos, tendo em vista que o composto não está ligado aos produtos, resultando em uma fácil liberação no meio 16 ambiente, contaminando-o por um tempo considerável, já que possui uma meia-vida longa. Durante as últimas décadas houve um aumento na escala de produção de diversos produtos químicos no mundo todo e, ainda que esses produtos tenham mostrado ser úteis a vários aspectos da vida moderna, cada vez mais estudos científicos mostram suas capacidades de poluir o meio ambiente e prejudicar a saúde de seres humanos em diferentes graus, pois, estima-se que, dos milhares de produtos químicos fabricados, aproximadamente mil podem ter propriedades de ação endócrina (Gore et al, 2014). O grupo dos Poluentes Organoclorados Persistentes (POPs) é de substâncias químicas que têm a capacidade de se bioacumular principalmente nos tecidos adiposos dos organismos, pois se trata de substâncias lipofílicas e, devido a essa bioacumulação ao longo da teia alimentar, podem atingir concentrações que implicam em efeitos nocivos a saúde humana e aos ecossistemas. Além disso, os POPs, através de correntes aéreas e oceânicas, podem ser transportados por longas distâncias e dispersos para vários lugares, apresentando uma ameaça tóxica global (Convenção de Estocolmo, 2001; Convenção de Estocolmo, 2014). São exemplos de Poluentes Organoclorados Persistentes: os bifenilos policlorados - utilizados como isolantes em capacitores e transformadores, fluídos hidráulicos e em tintas (Pessah et al., 2019.) -, os pesticidas organoclorados – usados como inseticidas, herbicidas, fungicidas e raticidas (Ozturk et al., 1990; Guven et al., 1999; Rattan et al., 2017; Sandal et al. 2011) – e, em determinados casos, os nonilfenois – comumente usados em pesticidas, óleos industriais e detergentes (Careghini et al., 2015). Em uma outra perspectiva, há compostos e substâncias químicas que não são lipofílicas e não se bioacumulam no corpo, porém, trazem efeitos negativos da mesma forma, como o que acontece com os plastificantes, que são utilizados amplamente, tendo uma extensa exposição a eles no cotidiano, sendo que é de conhecimento que estes produtos químicos podem lixiviar para fora do material plástico, principalmente quando contêm alimentos e bebidas quentes, causando efeitos tóxicos (Collet et al., 2015; Thayer et al., 2015). Já, a respeito das vias de entrada, a alimentação é considerada a principal para os POPs e outros EDCs (Nadal et al., 2013; Cornelis et al., 2012; Perello et al., 2012) em função da sua dispersão pelo ambiente, contaminando peixes, carnes, laticínios e produtos avícolas, que são ingeridos por humanos. Por outro lado, outros produtos químicos com alta volatilidade podem ser transferidos para pessoas pela via inalatória (Carpenter, 2006; Tasdemir et al., 2012), sendo encontrados, também, no organismo de mamíferos que vivem em áreas remotas, como ursos polares, indicando a sua capacidade de serem transportados pelo ar e pelas correntes oceânicas 17 (Carpenter, 2006; Brown et al., 2018). Além do mais, há a absorção dérmica, transdérmica e pela ingestão de água contaminada com desreguladores endócrinos. Dessa forma, a desregulação endócrina é um problema de saúde pública e de saúde ambiental que precisa ter uma devida atenção (Gore, 2001; McKinlay et al., 2008). 1.4. DESREGULADORES ENDÓCRINOS: AGROQUÍMICOS Os agroquímicos são produtos sintéticos ou naturais que foram criados com a finalidade de serem utilizados na agricultura como um instrumento que minimiza os danos causados por insetos, fungos, plantas invasoras, nematoides, ácaros, roedores, bactérias, entre outros (Stützer et al., 2003), dizimando diretamente ou indiretamente essas formas de vida animal ou vegetal que prejudicam o cultivo (Santisteban, 1999). Embora a principal finalidade do uso de pesticidas esteja relacionada a atividades agrícolas, eles também são utilizados em residências, locais públicos, no controle de plantas daninhas em áreas industriais, em rodovias, ferrovias, no tratamento de madeira, como, também, em campanhas de saúde pública para combater vetores transmissores de doenças (Barceló e Hennion, 1997). A classificação desses compostos segue dois critérios principais, sendo eles: classe química e organismo-alvo. A respeito da estruturação química, podem ser divididos, principalmente, como organoclorados, organofosforados, carbamatos, piretroides, organonitrogenados, triazinas e benzimidazois. Já em relação aos organismos-alvo, são classificados em inseticidas, fungicidas, herbicidas, acaricidas, entre outros (Barceló e Hennion, 1997). Os pesticidas organoclorados englobam compostos químicos sintéticos que eram utilizados no passado na agricultura e na saúde pública, porém, que foram proibidos em vários países por causa dos danos que causam ao meio ambiente (Garcia et al., 2005), inclusive no Brasil, que, em 1985, proibiu a comercialização e o uso na agropecuária, mas que ainda manteve exceções para sua utilização (Brasil, 1985). Por outro lado, os pesticidas organofosforados, atualmente, são os inseticidas mais utilizados no mundo, considerando que seu uso tem substituído os pesticidas organoclorados, porque possuem uma persistência menor no ambiente (Al-Ghanim, 2012; Torres-Palma e Serna-Galvis, 2018). Todavia, o manuseio incorreto dessas substâncias durante o armazenamento, a aplicação e o descarte de resíduos pode causar efeitos tóxicos em organismos 18 não alvo, como em organismos aquáticos, fauna doméstica e silvestre e até mesmo em humanos (Fernández; Mancipe; Fernández, 2010). Quanto aos carbamatos, são utilizados como inseticidas e herbicidas e, em comparação aos organoclorados e organofosforados, tem uma menor durabilidade e virulência (Vale e Bradberry, 2017), porém, o uso abusivo do pesticida não produz apenas resíduos na água ou no solo, mas, também, leva a ingestão de organismos não alvo, especialmente de animais que produzem matérias-primas alimentares (Rothwell et al., 2001), como os bovinos, visto que, no Brasil, foram detectadas 196 modelos entre 209 amostras de leite cru para a existência desta substância, excedendo, então, o padrão (Nero et al., 2007). No Paquistão, em outro relatório, também foi detectado o pesticida de maneira excessiva no leite (Akhtar e Ahad, 2017). Já os piretroides, possuem uma capacidade mais seletiva para controle de pragas, além de também serem menos tóxicos do que os pesticidas organoclorados e os organofosforados (Han et al., 2017), sendo amplamente utilizados em culturas agrícolas, o que torna sua detecção frequente em solos do mundo todo (Tang et al., 2018), impactando de várias maneiras a biologia do solo e alterando a atividade de enzimas, de modo que afeta o crescimento de plantas e a fertilidade do solo (Deng et al., 2020). Soma-se a isso o fato de que houve a demonstração que os piretroides são tóxicos para minhocas (Brander et al., 2016) e podem se acumular em diferentes tipos vegetais e frutas cultivadas em solo contaminado (Tang et al., 2018), aumentando o risco de exposição aos humanos. Ainda, as triazinas são herbicidas que, após serem aplicadas, os resíduos que se mantêm no ambiente, possuem a capacidade de contaminar os recursos hídricos através do escoamento superficial e da lixiviação. Igualmente, o pesticida é resistente em águas naturais, com meia- vida de meses, e são comumente identificados em águas superficiais, subterrâneas e até mesmo em fontes de água potável (Bottoni et al., 2013). Acrescentando a isso, triazinas exercem um notável efeito inibitório sobre algas verdes, diatomáceas e cianobactérias, o que pode ter implicações significativas para organismos situados em níveis tróficos superiores, representando uma possível ameaça para a saúde do ecossistema (Peterson et al., 1994). Os benzimidazois, por sua vez, foram desenvolvidos para serem utilizados como fungicidas, controlando uma quantidade considerável de fungos que afetam culturas de campo, frutas e hortaliças armazenadas, mas, posteriormente, seu uso foi ampliado para atuarem como anti-helmínticos para utilização veterinária e humana (Boxall et al., 2007; Chassaing et al., 2008; Oh et al., 2006; Svendsen et al;. 2005). Estes compostos podem ingressar no ambiente 19 por meio de fezes excretadas por animais em pastagens, durante a dispersão de esterco e também após aplicação direta como fungicidas (Boxall et al., 2007). Em última instância, alcançam as águas subterrâneas e superficiais por meio de drenagem, escoamento superficial e lixiviação (Knabel et al., 2016; Koschorreck et al., 2002). Devido à resistência dos benzimidazois à degradação ambiental (Kreuzig et al., 2007), sua sorção no solo desempenha um papel fundamental na avaliação da Concentração Ambiental Prevista durante a análise de risco ambiental (Kim et al., 2010). A classificação toxicológica dos agroquímicos, de acordo com a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA, 2022), é dada em seis categorias, sendo elas: I – Categoria 1: Produto Extremamente Tóxico (faixa vermelha); II – Categoria 2: Produto Altamente Tóxico (faixa vermelha); III – Produto Moderadamente Tóxico (faixa amarela); IV – Categoria 4: Produto Pouco Tóxico (faixa azul); V – Categoria 5: Produto Improvável de Causar Dano Agudo (faixa azul); e VI – Não Classificado: Produto Não Classificado (faixa verde), como é evidenciado na Tabela 1. Tabela 1 – Classificação toxicológica dos agroquímicos Categoria Toxicidade Faixa 1 Produto Extremamente Tóxico Vermelha 2 Produto Altamente Tóxico Vermelha 3 Produto Pouco Tóxico Amarela 4 Produto Moderadamente Tóxico Azul 5 Produto Improvável de Causar Dano Agudo Azul Não classificado Produto Não Classificado Verde Fonte: Adaptado de ANVISA (2022) Nesse modo de agrupamento, a ANVISA classificou um total de 1942 produtos, em que 43 se enquadraram na Categoria 1, 79 na Categoria 2, 136 na Categoria 3, 599 na Categoria 4, 899 na Categoria 5 e 168 como “Não Classificado”. Ainda, 16 ficaram como “Não informado” e 2 como “Produtos cujo processo matriz não foi localizado”. O Brasil, entre 2010 e 2020, aumentou em 78,3% sua comercialização de agrotóxicos, totalizando 384.501,28 toneladas de ingredientes ativos vendidas em 2010 e 685.745,58 em 2020, ampliando 2,8 vezes o crescimento da área cultivada no país entre os mesmos anos (IBAMA, 2022), correspondendo a 65.374.591 hectares para 2010 e 83.396.004 hectares para 2020 (IBGE, 2022a,b). Entre os mais comercializados, destacam-se, com dados de 2021, o 20 Glifosato e seus sais, o 2,4-D, o Mancozebe, o Clorotalonil, a Atrazina, o Acefato, a Malationa, o Cletodim, o Enxofre e o S-metacloro (IBAMA, 2023). Ainda, dos 504 ingredientes ativos de agrotóxicos registrados para utilização e no território nacional em agosto de 2022, 107 deles, correspondendo a 21,2%, eram derivados de fontes biológicas, tais como microorganismos, semiquímicos, feromônios, entre outros e, o restante, totalizando 397, eram compostos químicos fabricados industrialmente (ANVISA, 2022), dentre os quais, 146 não possuíam autorização de uso na União Europeia (2022). Essa constatação ganha relevância ao considerar que a maioria dos agroquímicos têm a capacidade de biomagnificação, aumentando sua concentração em níveis tróficos sucessivos (Miller; Hamann; Kroon, 2020), de forma que atuam no organismo causando alterações no sistema endócrino e interferindo no mecanismo de ação dos hormônios, como síntese, liberação, ligação, sinalização e metabolismo, resultando no desequilíbrio da homeostase hormonal (Collotta; Bertazzi; Bollati, 2013; Mostafalou e Abdollahi, 2013). Dessa forma, estes agrotóxicos têm o potencial de atuar como desreguladores endócrinos em humanos e outros animais após exposição, sobretudo, através do consumo de alimentos contaminados e, em menor escala, por inalação ou absorção dérmica (Mnif et al., 2011). Essa situação acentua a problemática, já que diversos pesticidas são frequentemente identificados como resíduos em produtos alimentícios comuns, como vegetais, frutas, cereais, mel, laticínios, peixe, carne bovina e, até mesmo, no leite materno humano (Wyckhuys et al., 2020; Olisah; Okoh; Okoh, 2020). Atualmente, existem indícios de que a exposição a desreguladores durante o desenvolvimento humano, mesmo em concentrações reduzidas, pode contribuir para o surgimento de diversas doenças crônicas complexas. Essas condições, geralmente, manifestam- se apenas na idade adulta (OMS et al., 2012), destacando a importância de considerar o momento em que ocorre a exposição a esses compostos. A elevada prevalência de doenças não transmissíveis, como diabetes tipo 2 e obesidade (Zimmet et al., 2007; Skinner; Perrin; Skelton, 2016), juntamente com questões relacionadas a infertilidade e outros problemas reprodutivos (Datta et al., 2016; Ayaz et al., 2017), reforça a necessidade de compreender e abordar a influência desses químicos. Dessa forma, também, os desreguladores endócrinos têm o potencial de influenciar no desenvolvimento e na progressão do câncer de próstata, pois podem intervir na sinalização ou na influência do metabolismo de estrógeno (Prins, 2006). Esta influência decorre, em parte, do efeito antiandrogênico de muitos pesticidas, como o DDT, que bloqueiam os receptores de 21 andrógeno em machos e, este bloqueio, compromete o equilíbrio hormonal, impactando negativamente o crescimento celular na próstata e, potencialmente, contribuindo para condições favoráveis ao desenvolvimento do câncer (Sikka e Wang, 2008). 2. PRÓSTATA: BIOLOGIA E AFECÇÕES A próstata é a principal e a maior glândula sexual acessória do sistema genital masculino humano e está localizada na base da bexiga, envolvendo a parte proximal da uretra, onde libera o líquido prostático, que é fino e de aspecto leitoso, durante a ejaculação, sendo essencial para a motilidade e fertilidade dos espermatozoides, de modo que contribui para o êxito da fertilização (Aaron, Franco, & Hayward, 2016; Alshahrani et al., 2013; Aumüller, 1989). Segundo Marker et al. (2003), a diferenciação e o desenvolvimento da próstata tem seu início ainda durante o período fetal, a partir do seio urogenital, entre a 10ª e a 12ª semana de geração, completando-se na maturidade sexual, considerando que há o aumento de testosterona logo após o nascimento e, depois, durante o período conhecido como “minipuberdade”, tem-se o desenvolvimento crucial da próstata, porém, é na puberdade que se inicia a segunda fase de seu crescimento pelos altos níveis de testosterona (Kellokumpu- Lehtinen, 1980) e, quando madura, em humanos, apresenta o tamanho aproximado de uma noz, com 4 cm x 2,5 cm e a massa de 20 gramas (Roy-Burman et al., 2004). Estudos realizados por Fine & Reuter (2012), com base nos trabalhos de McNeal (1983) a respeito da anatomia da próstata, confirmaram que a próstata dos seres humanos é compacta e formada por três zonas glandulares, sendo elas: zona central (CZ), zona periférica (PZ) e zona de transição (TZ), além de uma região não glandular que é chamada de estroma fibromuscular anterior, onde suas células fornecem o microambiente e os sinais apropriados para a homeostase glandular e ainda constituem o tecido de suporte (Aaron, Franco, & Hayward, 2016; Alshahrani et al., 2013; Roy-Burman et al., 2004). A divisão do órgão também pode ser feita em lobos laterais, anterior, posterior e mediano, entretanto, essa separação é nítida apenas no período embrionário, pois, na próstata adulta, o limite entre os lobos é impreciso, não havendo septos de tecido conjuntivo separando-os. Já, considerando sua histologia, apresenta dois tipos glandulares: ácinos e túbulos, chamados de “tubuloacinosas”, porque a estrutura de túbulos termina em pequenas vesículas (ácinos) compostas e ramificadas, que têm como função principal da secreção, 22 manter a viabilidade dos espermatozoides (Rodrigues, 1986; Cotran et al., 1991). As zonas periférica e central, já citadas anteriormente, são definidas pelas glândulas externas ou prostáticas e pelas internas ou periuretrais, respectivamente (Rodrigues, 1986; Cotran et al. 1991), de maneira que as glândulas da zona periférica se caracterizam por pequenos espaços acinares que são delimitados por um epitélio colunar secretor, rodeado por um estroma muscular rico em fibras lisas que auxiliam o esvaziamento das secreções prostáticas na uretra durante a ejaculação. Por outro lado, a zona central possui ácinos relativamente grandes delimitados por um epitélio colunar baixo e, devido a essa disposição, o modo que os ductos dessa região terminam na uretra, parece favorecê-los em relação àqueles da região periférica, tornando-os relativamente livres do refluxo urinário intraprostático. A terceira zona, a de transição, compreende de 5 a 10% da glândula e seus ductos desembocam na uretra, próximos aos da zona central (Brawer, 1996). A fisiologia da próstata é estritamente dependente dos hormônios andrógenos, que têm sua secreção regulada pelo eixos hipotálamo-hipófise-adrenal e hipotálamo-hipófise- gonadal (Gilany et al., 2015; Robertson & Sharkey, 2016; Zhao et al., 2016), sendo, então, essenciais para o desenvolvimento do sistema genital masculino no geral. Os receptores de andrógenos são os principais mediadores dos efeitos dos andrógenos sobre a próstata e eles são expressos em células estromais prostáticas, assim como em células epiteliais (Cipriani et al., 2014). As células epiteliais deste órgão expressam a enzima 5α-redutase, responsável por conferir a capacidade de converter testosterona sérica, produzida pelas células de Leydig nos testículos, sendo o principal andrógeno circulante no homem, no seu mais potente metabólito: a 5α-dihidrotestosterona, que, juntamente com a expressão do receptor de andrógeno e com os estrógenos, são essenciais para a homeostase e função da glândula, que é hormônio- dependente (Bartsch et al., 2000; Gilany et al., 2015; Prins et al., 2001; Robertson & Sharkey, 2016; Zhao et al., 2016). Os desreguladores endócrinos, como é o caso dos agroquímicos, que são encontrados no ambiente com frequência, têm a capacidade de alterar a atividade dos hormônios esteroides e, isso acaba interferindo nos processos de formação, crescimento, proliferação e secreção da próstata, tornando-a mais propensa a desenvolver patologias tardias, como inflamação, hiperplasia glandular, lesões pré-malignas e câncer. Esse processo é denominado “imprinting neonatal” (Prins et al., 2001). 23 O câncer, definido como um crescimento anormal de células que invadem tecidos e órgãos, abrangendo mais de 100 doenças, sendo compostas por células que perderam suas habilidades de crescimento (INCA, 2022; Roy & Saikia, 2016), permite que aconteça um acúmulo somático genético e epigenético de transformações que induzem a inativação dos genes do tumor supressor e ativação de oncogenes (De Marzo et al., 2007). Dessa maneira, as células cancerosas, que sofreram transformações, apresentam a capacidade de se renovarem autonomamente, proliferarem-se, renovarem o tumor, evadirem-se da apoptose, estimularem a angiogênese e invadirem tecidos, sendo todos indicativos de seu potencial de crescimento anormal (Hanahan e Weinberg, 2000). Agora, mais especificadamente a transformação maligna da próstata, inicia-se como uma neoplasia intraepitelial prostática (NIP), seguida do câncer de próstata localizado, para, logo após, evoluir para adenocarcinoma avançado com invasão local e, em estágios mais avançados, pode se tornar câncer de próstata metastático (Abate-Shen e Shen, 2010), em que, os linfonodos adjacentes aos tumores pimários, são, com frequência, o sítio de origem de metástases (Datta et al., 2010), que seguem para o fígado, pulmões e ossos. O adenocarcinoma é o câncer de próstata mais comum, representando mais de 95% dos casos, em que a maioria é de origem acinar e ductal (Bray et al., 2018). Sobre o crescimento das células cancerosas, os andrógenos possuem um efeito estimulatório e, assim, a supressão da sinalização do receptor de andrógeno, por meio da terapia de privação androgênica (ADT), envolvendo o uso de medicamentos agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina ou antagonistas deste mesmo hormônio, é a base do tratamento da doença metastática (Hui et al., 2015). É válido mencionar, também, que, mesmo que a ADT seja inicialmente eficaz nesse contexto, o câncer de próstata resiste à castração em animais e se desenvolve em muitos pacientes (Gori et al., 2019; Karpiński, 2019; Schwabe et al., 2020), pois é uma doença multifatorial e complexa, que envolve diversos fatores ambientais, fisiológicos, imunológicos e genéticos (Cavalieri et al., 2006) e, além disso, está associada a fatores de risco, os quais incluem idade, histórico familiar, etnia, dieta e infecções virais e bacterianas (Ervin et al., 2019; Golombos et al., 2018; Liss et al., 2018). No Brasil, de acordo com o Instituto Nacional de Câncer (INCA, 2023), a incidência estimada para câncer de próstata foi de 71.730 casos novos para o triênio 2023-2025, sendo, então, o segundo tipo de câncer mais frequente em homens, considerando todas as regiões do país, estando atrás, somente, do câncer de pele não melanoma. Em relação aos óbitos, o 24 câncer de próstata, também, é a segunda maior causa na população masculina brasileira, o que reafirma sua importância epidemiológica. Muitos dos praguicidas, pesticidas, fungicidas, inseticidas, herbicidas e outros compostos químicos utilizados diariamente em casas, indústrias e na agricultura são considerados desreguladores endócrinos e, essas substâncias químicas, naturais ou sintéticas, têm a capacidade de alterar a homeostase mantida pelos hormônios, de modo que agem nos receptores destes e mimetizam a ação dos hormônios, podendo resultar em lesões prostáticas, que serão descritas nos tópicos a seguir (Kuo et al., 2012). 3. IMPACTOS DOS AGROQUÍMICOS SOBRE A PRÓSTATA A partir de experimentos laboratoriais, houve a demonstração que, a exposição in útero a produtos químicos desreguladores endócrinos, incluindo alguns pesticidas, é capaz de gerar efeitos adversos ao desenvolvimento reprodutivo masculino (Foster, 2006; Gray et al., 2006; Hass et al., 2007; Metzdorff et al., 2007; Christiansen et al., 2008), abrangendo, também, estudos que indicam aumento no aparecimento de criptorquidia e diminuição do comprimento peniano em filhos de mulheres que trabalham ou que já trabalharam por um determinado tempo como jardineiras ou em fazendas onde agroquímicos são usados (Kristensen et al., 1997; Weidner et al., 1998; Carbone et al., 2007; Andersen et al., 2008). Isso acontece, pois, a exposição a agroquímicos e a outros EDCs durante fases críticas da vida, pode levar a alterações permanentes na função do sistema endócrino (Colborn e Clement, 1992; Ankley e Giesy, 1998) e, dependendo do início e da duração da exposição, alteram o crescimento e o desenvolvimento de órgãos sensíveis aos hormônios, como a próstata. Um exemplo disso é o caso do fungicida vinclozolina, que, ao expor ratos a ele no final da gestação, com uma dose de 100 e 200 mg/𝐾𝑔−1/𝑑𝑖𝑎−1, ocorre, devido a ação antiandrogênica, a inibição da diferenciação sexual, que pode levar a agenesia da próstata (Gray et al., 1994), assim como foi relatado que, a massa da próstata ventral de ratos, segundo Arístides e colaboradores (2016), teve uma diminuição após a administração de doses de 50 mg/kg de massa corporal/dia de ácido diclorofenoxiacético (2,4-D). Ainda sobre o 2,4-D, há evidências que apontam que a diminuição no tamanho da próstata é dada pelos níveis marcadamente baixos de testosterona observados em ratos peri e puberais, com 45 e 60 dias, pois tiveram, também, o atraso na puberdade e redução do número de espermatozoides com morfologia normal. Soma-se a isso o fato de que, aos 60 dias, houve https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2605.2009.01046.x#b9 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2605.2009.01046.x#b12 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2605.2009.01046.x#b12 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2605.2009.01046.x#b13 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2605.2009.01046.x#b19 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2605.2009.01046.x#b6 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2605.2009.01046.x#b16 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2605.2009.01046.x#b16 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2605.2009.01046.x#b34 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2605.2009.01046.x#b5 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2605.2009.01046.x#b1 25 a observação de que o baixo nível de testosterona foi acompanhado por níveis igualmente baixos de dihidrotestosterona – andrógeno responsável por estimular o crescimento e a função da próstata -, o que explica o atraso no desenvolvimento do órgão (Arístides et al., 2016). Todavia, apesar de que a próstata seja sensível a testosterona e a dihidrotestosterona durante o desenvolvimento, a morfogênese da ramificação ductal ocorre antes da puberdade, momento que os níveis de andrógenos são baixos (Donjacour e Cunha, 1988), e, é nesse período que o GH - hormônio do crescimento - e o IGF-1 – proteína produzida principalmente no fígado em resposta ao estímulo do GH – circulantes estão elevados, desempenhando, então, uma importância no desenvolvimento da próstata (Sandhu et al., 2006). Dessa forma, o herbicida tem a capacidade de afetar diretamente a transcrição de IGF- 1 nos tecidos ou através de efeitos não detectados no GH, considerando o estudo com o 2,4-D, pois, foi observada a diminuição dos níveis de mRNA do IGF-1 nos ratos tratados com 45 e 60 dias de vida, somado ao aumento nos níveis de expressão do seu receptor (Arístides et al., 2016), o que faz necessário avaliações mais rigorosas a respeito da exposição a produtos químicos desreguladores endócrinos, como o caso dos agrotóxicos, durante fases críticas do desenvolvimento. O processo de carcinogênese, que ocorre em diversas etapas, podendo ser divididas em iniciação, em que há a alteração genética irreversível, a promoção, caracterizada pelo aumento no número de células tumorais, e a progressão, em que ocorre a transformação em tumor, tendo a capacidade de invadir outros tecidos (Hicks, 1980), pode ser estimulado por exposição crônica, ambiental e ocupacional a agentes citotóxicos, como é o caso dos agroquímicos (Kalantzi, 2003). Assim, a carcinogênese promovida por pesticidas, está vinculada a neoplasias do sistema digestório (Lo et al., 2010), sistema imunológico (Zakerinia; Namdari; Amirhofran, 2012), sistema nervoso central (Miranda-Filho; Monteiro; Meyer, 2012), sistema tegumentar, sistema respiratório, sistema urinário (Salerno et al., 2014), sistema endócrino (Wang et al., 2011) e sistema reprodutor masculino (Ragin et al., 2013). Em relação ao último, esses compostos ainda estão associados a carcinogênese prostática. Sabendo que o câncer de próstata é uma doença complexa, heterogênea e multifatorial e que o processo de carcinogênese, dividido em três etapas anteriormente citadas, é dado por diferentes fatores de risco, como idade, predisposição genética, histórico familiar, etnia, hábitos alimentares e exposição a carcinógenos (Pernar et al., 2018), substâncias químicas se enquadram em potenciais indutoras da doença, pois, as carcinogênicas, consistem em 26 moléculas eletrofílicas capazes de modificar o material genético através de interações do tipo covalente, que induzem erros durante a fase de replicação, de forma que a formação de células malignas seja favorável (Barros e Pavão, 2010). Dessa maneira, os agrotóxicos estão inseridos no contexto da indução de tumores com potencial mutagênico e imunossupressor e, a contaminação por esses compostos é facilitada, visto que se acumulam no ambiente, podendo contaminar recursos hídricos e alimentícios, intoxicando humanos e animais por via oral, respiratória e dérmica (Belpomme, 2007). Além disso, de acordo com pesquisas, o contato com organofosforados, fonofos, malathion, terbufos e o organoclorado aldrin, aumentam as chances de carcinogênese prostática agressiva, ainda mais quando estão relacionados a indivíduos com histórico familiar dessa doença, pois estes pesticidas alteram vias de sinalização envolvidas na adesão, proliferação e diferenciação celulares (Koutros et al., 2013). Em síntese, é imperativo reconhecer que a exposição aos agroquímicos não apenas suscita preocupações relacionadas ao desenvolvimento reprodutivo, como discutido anteriormente, mas, também, emerge como um fator potencial para perturbações em processos celulares críticos, podendo gerar desequilíbrios no estresse oxidativo, desencadear respostas inflamatórias e, de maneira significativa, contribuir para processos carcinogênicos. A compreensão abrangente dos impactos desses agroquímicos a nível molecular, celular e sistêmico é essencial para abordar os riscos à saúde humana e ao meio ambiente associados a essas substâncias. 4. ENVOLVIMENTO DOS AGROQUÍMICOS SOBRE ESTRESSE OXIDATIVO Entende-se estresse oxidativo como sendo um desequilíbrio entre oxidação e antioxidante, que é dado pela formação em excesso de radicais livres e/ou espécies reativas de oxigênio (ROS), como, por exemplo, o ânion superóxido (𝑂−2), peróxido de hidrogênio (𝐻2𝑂2), radical hidroxila (𝑂𝐻−), ácido hipocloroso (HClO), radical hidroperoxil (𝐻𝑂2−) e espécies reativas de nitrogênio (RNS), como o óxido nítrico (NO), que é catalisado pela enzima óxido nítrico sintase (NOS) (Dasuri et al., 2013; Wang et al., 2018). Mesmo que as ROS façam parte de processos celulares normais, elas podem aparecer, também, a partir da exposição a agentes exógenos, como agroquímicos (Rahal et al., 2014). No caso da deltametrina, piretroide sintético utilizado como inseticida e acaricida em todo o mundo (Anadón et al., 2013), estudos demonstram que ela é capaz de promover a NOS (Chavez- 27 Mardones e Gallardo-Escarate, 2015), o principal fator exigido para gerar estresse oxidativo (Arslan et al., 2017), visto que níveis de óxido nítrico aumentam com o seu tratamento para búfalos da Anatólia (Ince et al., 2010). Dessa forma, a produção de ROS e RNS são responsáveis pelo estresse oxidativo induzido pela deltametrina e toxicidade relacionada a ela, embora o mecanismo de como o pesticida aumenta a produção dessas espécies reativas ainda seja, em partes, desconhecido. Entretanto, é de conhecimento que o estresse oxidativo mediado pela deltametrina tem a capacidade de destruir o equilíbrio de oxidação e antioxidante para causar danos celulares a lípidios, DNA e proteínas, como, também, levar a morte celular e apoptose (Shen et al., 2015). Por outro lado, a exposição ao glifosato, herbicida de uso amplo e dessecante de culturas, também induz estresse oxidativo em células humanas e modelos animais, ainda que estudos em humanos sejam escassos (IARC, 2012; Wang, et al., 2022). Além disso, o estresse oxidativo, pela Agência Internacional de Pesquisa em Câncer, foi identificado como uma característica-chave dos carcinógenos (Guyton et al., 2018; Smith, et al., 2016; Smith et al., 2020) e, o mesmo desequilíbrio, tem sido associado ao processo de formação de linfomas e leucemia (García et al., 2020; Germon et al., 2019) a partir de evidências in vivo de lesão medular induzida por estresse oxidativo após exposição a carcinógenos conhecidos (McHale et al., 2012; Zhang et al., 2013; Wei et al., 2017). Ainda abordando o glifosato, destaca-se que esse composto provoca um aumento substancial no dano primário ao DNA, enquanto reduz os níveis de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) no fígado de ratos (Milic et al., 2018). Nos tecidos hepático e muscular de peixes, o pesticida diminui a atividade antioxidante enzimática, enquanto, simultaneamente, eleva os níveis de TBARS e da carbonilação de proteínas (PC) (Moura et al., 2017). Adicionado a isso, a exposição ao glifosato resulta em uma notável redução na atividade de enzimas antioxidantes, como a superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa peroxidase (GST), ao passo que aumenta a peroxidação lipídica (LPO) em células da granulosa caprina (Bhardwaj et al., 2019). Após a decomposição microbiana, o principal produto metabólito do glifosato é o ácido aminometilfosfônico (AMPA), que dificilmente é metabolizado em mamíferos. Por isso, a avaliação do metabolismo e da excreção de agroquímicos em modelos animais é essencial para prever sua toxicidade em humanos. Em estudos conduzidos com ratos Wistar machos, observou-se que a meia-vida de absorção oral do glifosato é de 2,29 horas, enquanto a meia- vida de eliminação é de 14,38 horas (Anadón et al., 2009). Assim, embora o glifosato não seja 28 prontamente absorvido ao entrar no organismo, sua eliminação lenta sugere uma distribuição abrangente nos tecidos, o que demonstra sua potencial capacidade de causar danos. Por causa desses fatores, a exposição ao glifosato pode levar a alterações cerebrais degenerativas em organismos não alvo, causar toxicidade reprodutiva, reduzindo a contagem de espermatozoides, causar a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade, aumentar a oxidação do DNA, entre outros danos, e, todos, relacionados ao estresse oxidativo (Wang et al., 2022). Por fim, muitas publicações confirmam as relações existentes entre estresse oxidativo e inflamação, destacando a influência da deficiência antioxidante no curso da inflamação e no desenvolvimento de cânceres, como o de próstata (Beyaert e Staal, 2018; Norhaizan & Tan, 2021), pois as ROS desempenham um papel duplo no desenvolvimento de reativas malignas, podendo iniciar a oncogênese e manter a proliferação de células tumorais ou causar a morte de células cancerígenas (Hayes et al., 2020). 5. AGROQUÍMICOS E INFLAMAÇÃO A inflamação pode ser entendida como uma reação do organismo ao dano tecidual, desencadeada por fatores como lesão física, lesão isquêmica, que é causada pela falta de suprimento sanguíneo adequado a um órgão, infecção, exposição a toxinas ou outros tipos de traumas. A resposta inflamatória estimula alterações nas células e respostas do sistema imunológico, a partir de uma longa cadeia de reações moleculares e atividade celular, culminando na reparação do tecido danificado e no crescimento celular localizado na área lesionada (Singh et al., 2019). Desse jeito, um processo inflamatório em níveis celulares e teciduais envolve uma série de eventos, como a dilatação de vênulas e arteríolas, aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos e o fluxo sanguíneo com percolação de leucócitos nos tecidos (Henson et al., 1984). Somado a isso, observa-se disfunção tecidual por meio de atividade proteolítica e a regeneração de nova produção humoral para o crescimento celular e a formação de novo tecido funcional e conjuntivo, caracterizando, assim, uma resposta inflamatória típica (Schmid-Schönbein, 2006). Uma cascata inflamatória que não alcança o estado de resolução pode contribuir para a desordem dos órgãos e levar a morte. Também, a cascata inflamatória é predefinida e segue um padrão estereotipado, representando o único mecanismo identificado para a restauração tecidual pós lesão. A classificação da inflamação é feita em duas classes diferentes, as quais dependem da duração do processo, assim como de fatores imunológicos, sendo eles os processos agudos 29 e crônicos, como é evidenciado na Figura 1 (Aruselvan et al., 2016). Figura 1 - Classificação da inflamação categorizada por duração e funções imunológicas Fonte: Adaptado de Arulselvan et al (2016) Conforme é possível observar na Figura 1, a inflamação aguda é um processo curto, com duração de minutos a poucos dias, apresentando como principais características o extravasamento de proteínas plasmáticas ou de fluídos e o movimento de leucócitos para uma área extracelular, não tendo uma resposta imune específica. Essas respostas nos níveis celular e vascular são mediadas por substâncias químicas produzidas a partir de células ou plasma, sendo responsáveis pelos sintomas clínicos típicos da inflamação, como inchaço, vermelhidão, dor, calor e perda da função (Markiewski e Lambris, 2007). Embora a inflamação possa ser desencadeada por diversos estímulos lesivos, a característica distintiva desse processo é a reação do tecido conjuntivo vascularizado (Markiewski e Lambris, 2007) e, o ciclo inflamatório agudo, compreende três fases principais, começando com o aumento do fluxo sanguíneo para a área afetada, seguido de vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, resultando na saída de plasma da microcirculação e na migração de leucócitos fagocíticos para os tecidos circundantes (Schmid-Schönbein, 2006; Markiewski e Lambris, 2007; Henson et al., 1984). 30 Por outro lado, a inflamação crônica, que se trata de um processo mais longo, com resposta imune específica, sendo, dessa forma, variável, pode acarretar diversas consequências secundárias, aumentando o risco de doenças e distúrbios crônicos. A inflamação crônica nos tecidos, muitas vezes, ocorre quando as respostas inflamatórias persistem sem um estímulo real, podendo resultar de infecções não resolvidas por mecanismos de proteção endógenos ou outras formas de resistência do hospedeiro (Eaves- Pyles et al., 2008). Agentes físicos ou químicos que não podem ser decompostos, juntamente com predisposição genética, também podem resultar nesse tipo de inflamação. A persistência de corpos estranhos, exposições químicas contínuas, inflamação aguda recorrente ou a presença de patógenos específicos são fatores cruciais que contribuem para a instalação da inflamação crônica (Ferguson et al., 2010). Considerando os agroquímicos, muitas vezes por causa do manejo inadequado durante o armazenamento, o transporte, a aplicação e o descarte de resíduos, acabam atingindo organismos aquáticos, fauna doméstica e silvestre, como, também, humanos (Medzhitov, 2008), levando a um quadro de intoxicação aguda. Dessa forma, muitos estudos têm relatado que a intoxicação aguda, como no caso dos pesticidas organofosforados (PO), estimula uma resposta inflamatória intensa, instantânea e prematura, enquanto a exposição crônica a baixas concentrações de agroquímicos aumentam os mediadores inflamatórios de forma lenta, mas sustentada (Arulselvan et al., 2012), ou que podem estar associadas ao desenvolvimento de doenças inflamatórias, como neuropatia tardia induzida por organofosforados (Iwaisako; Brenner; Kisseleva, 2012), artrite reumatoide (Huang et al., 2013, Arulselvan et al., 2014) e neuroinflamação (Sellamuthu et al., 2014). Em situações de intoxicação aguda, o PO leva a uma superestimulação dos receptores colinérgicos, que são essenciais na transmissão do impulso nervoso nas sinapses colinérgicas. Isso ocorre devido ao acúmulo de acetilcolina (ACh) na sinapse, a junção entre os neurônios e os órgãos efetores. Desse jeito, o excesso de ACh desencadeia sinalizações celulares, incluindo o aumento de íons de cálcio intracelulares (Ca2+), regulação ascendente da expressão do gene c-fos e ativação da transdução de sinal mediada pela Interleucina-2 (IL-2) em células T e células B, ambas células do sistema imunológico que são importantes para a coordenação e execução de respostas imunológicas específicas e para a resposta imune adaptativa, respectivamente. Além disso, esse evento provoca respostas inflamatórias em macrófagos (Arulselvan, 2012; Jiang e Wang, 2015; Lee et al., 2014). 31 Em contrapartida, a intoxicação crônica por PO leva à regulação negativa dos receptores colinérgicos, podendo desencadear vias anti-inflamatórias colinérgicas e resultar na supressão da atividade das células T. Dessa maneira, a supresão imunológica prolongada pode predispor o organismo a condições como câncer e infecções específicas (Banks e Lein, 2012; Mitra et al., 2019; Tarkowski et al., 2004; Görlach et al., 2015). Portanto, a interação entre agroquímicos e o sistema inflamatório não apenas evidencia a diversidade de respostas, mas também destaca a importância de abordagens preventivas na utilização desses produtos, visto que a inflamação, desencadeada pela exposição a pesticidas, pode criar um ambiente favorável a carcinogênese, contribuindo ao processo de transformação maligna das células. 6. CONSIDERAÇÕES FINAIS Desde a Primeira Revolução Industrial houve um aumento na emissão de poluentes na atmosfera, o que evidencia que, a industrialização e desenvolvimento econômico dos países, gerou consequências negativas ao meio ambiente e aos seres vivos que nele residem. Entretanto, foi após a Segunda Guerra Mundial que o uso generalizado de pesticidas, desenvolvidos com a promessa de acabar com a fome no mundo, começou a ganhar impulso, pois, antes desse período, substâncias químicas eram utilizadas na agricultura, mas não em larga escala. Dessa maneira, estudos sobre toxicologia ambiental também progrediram, abrangendo, assim, poluentes de origem antrópica, como os agroquímicos, descrevendo os seus impactos nos ecossistemas, tanto na vida selvagem, como na saúde humana, já que impactam diretamente na vida dos organismos, bioacumulando-se, biomagnificando-se, gerando anormalidades morfológicas e desencadeando distúrbios e doenças. Também, os agrotóxicos podem se comportar como desreguladores endócrinos, alterando funções no sistema endócrino e interferindo no mecanismo de ação dos hormônios, o que resulta no desequilíbrio da homeostase hormonal de humanos e de outros animais após exposição direta, consumo de alimentos, inalação ou absorção dérmica. Tendo isso em vista, desreguladores endócrinos podem influenciar no desenvolvimento e na progressão do câncer de próstata, o segundo mais incidente no Brasil, já que podem intervir na sinalização e na influência do metabolismo de estrógeno, através do efeito antiandrogênico de diversos pesticidas, como o DDT, que agem no bloqueio dos receptores de andrógeno nos machos que, após alguns processos, acabam contribuindo para o desenvolvimento do câncer. 32 Portanto, considerando esses fatores, somados, também, ao envolvimento desses compostos no estresse oxidativo e na inflamação, faz-se necessário a regulamentação rigorosa dos agrotóxicos, banindo aqueles já confirmados cientificamente como tendo alto potencial carcinogênico, como, por exemplo, os que não são mais utilizados na União Europeia, mas que ainda são comercializados no Brasil, como, também, incentivos a práticas agrícolas mais sustentáveis, reduzindo a exposição a essas substâncias tóxicas que afetam não apenas as espécies alvo, como organismos não alvo, evitando, assim, uma maior contaminação ambiental. Juntamente a isso, mais pesquisas precisam ser realizadas para entender os efeitos a longo prazo da exposição aos agroquímicos na saúde da próstata. 33 7. REFERÊNCIAS AARON, L.; FRANCO, O. E.; HAYWARD, S. 2016. Review of prostate anatomy and embryology and the etiology of benign prostatic hyperplasia. Urologic Clinics of North America, 43(3), 279–288. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.ucl.2016.04.012. Acesso em: 18 nov. 2023. ABATE-SHEN, C. 2010. Molecular genetics of prostate cancer: new prospects for old challenges. Genes Dev 24: 1967–2000. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20844012/. Acesso em: 27 out. 2023. AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA). Ministério da Saúde. Publicada reclassificação toxicológica de agrotóxicos. 2022. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/noticias-anvisa/2019/publicada-reclassificacao- toxicologica-de-agrotoxicos. Acesso em: 20 out. 2023. AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA). 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