RESSALVA Atendendo solicitação do autor, o texto completo desta tese será disponibilizado somente a partir de 27/09/2025. UNESP - Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” Faculdade de Odontologia de Araraquara Pio Moerbeck da Costa Filho Avaliação da osseointegração de implantes de titânio com tratamento de superfície e associação com estrôncio: estudo em ratos Araraquara 2023 UNESP - Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” Faculdade de Odontologia de Araraquara Pio Moerbeck da Costa Filho Avaliação da osseointegração de implantes de titânio com tratamento de superfície e associação com estrôncio: estudo em ratos Tese apresentada à Universidade Estadual Paulista (UNESP), Faculdade de Odontologia de Araraquara para obtenção do título de Doutor em Odontologia, na Área de Implantodontia Orientador: Prof. Dr. Joni Augusto Cirelli Coorientadores: Dra. Camila Chierici Marcantonio Dr. Diego Pedreira de Oliveira Araraquara 2023 Pio Moerbeck da Costa Filho Avaliação da osseointegração de implantes de titânio com tratamento de superfície e associação com estrôncio: estudo em ratos Comissão Julgadora para obtenção do grau de Doutor em Odontologia, área de concentração em Implantodontia do Programa de Pós-graduação em Odontologia da Faculdade de Odontologia de Araraquara, Universidade Estadual Paulista (UNESP) Presidente e Orientador: Prof Dr. Joni Augusto Cirelli 2º Examinador: Profa. Dra. Daniela Leal Zandim-Barcelos 3º Examinador: Prof. Dr. Rogério Margonar 4º Examinador: Prof. Dr. Rubens Moreno de Freitas Suplente: Prof. Dr. Rafael Silveira Faeda Suplente: Profa. Dra. Morgana Rodrigues Guimarães Stabili Araraquara 27 de setembro de 2023 DADOS CURRICULARES Pio Moerbeck da Costa Filho NASCIMENTO: 14/02/1986 BELÉM-PARÁ FILIAÇÃO: Profa. Dra. Maria Conceição Oliveira Costa Prof. Dr. Pio Moerbeck da Costa (In memoriam) Graduação em Odontologia – 2006/2011: Faculdade de Ciências Agrárias e da Saúde/UNIFAS Especialização em Implantodontia – 2012/2015 Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, SSA Mestrado em Odontologia – área de Implantodontia 2016/2019 Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública/ Universidade Federal Fluminense (UFF) Especialização em Gestão em Saúde – 2019/2020 Hospital Israelita Albert Einstein, SP Master of Business Administration (MBA) em Liderança, Inovação e Gestão – 2019/2020 Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, RS Master of Business Administration (MBA) em Gestão, Inovação e Serviços de Saúde 2022/2023 Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, RS Doutorado Sanduíche em Implantodontia - 2022 Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Alemanha Agradecimentos Especiais A Deus por ter me dado a dádiva da vida e sabedoria para seguir os tropeços e vitórias da vida. Aos meus pais, exemplos de grandes professores, ícones em suas respectivas áreas, me proporcionaram além do DNA do ENSINO, fundamentos e princípios de um professor, com destaque: ao compromisso em ajudar ao próximo. Da mesma forma, possibilitaram uma formação médica e acadêmica pautada em princípios éticos. A minha princesa Louise e nossa linda história, que esteve comigo nos melhores dias de minha vida, e principalmente nos piores. Aos meus sogros, Dr. Luis e Dra. Keyla, que são como pais, seres humanos singulares. Ao meu querido orientador, Prof Dr. Joni Cirelli, pelos seus ensinamentos e oportunidades, você é um grande exemplo para mim de professor e pesquisador, espero que além de construirmos uma ótima relação profissional, possamos construir uma relação pessoal. Ao meu primeiro mestre na implantodontia Prof. Dr. Maurício Barreto, pelos ensinamentos, direcionamento profissional e oportunidades. A querida Profa Dra. Mônica Calasans, pelo grande exemplo de pesquisadora e oportunidades. A todos professores do PPG em Odontologia da UNESP-Araraquara, e em especial aos professores: Élcio, Adriana, Daniela, José Maurício, Luis Geraldo, Morgana, Paulo Cerri, José Paschoal, Mônica, José Maurício e Lígia Pinelli. Aos professores José Maurício e Lígia Pinelli pelo acolhimento e ensinamentos na disciplina de Prótese Fixa na UNESP. Aos alunos da disciplina de Implantodontia da EBMSP, pelo acolhimento e convivência desde 2008, afinal foram 16 turmas de participação em atividades, através do convite dos Profs. Maurício e Morbeck. Essas experiências contribuíram com o percurso profissional e acadêmico. A Profa. Dra. Andressa e ao Prof. Dr. James Deschner da Johannes Gutenberg- Universität Mainz pela recepção na universidade e oportunidade durante doutorado sanduíche na Alemanha. Aos colegas de curso e de projeto: Camila, Júlio, Letícia, Rafael Molon, Maria Eduarda, Lorena, Ricardo e Carlos. Aos professores que tive durante minha trajetória de graduação, especialização, mestrado e doutorado pelos conhecimentos compartilhados. Ao Dr. Diego Pedreira de Oliveira, responsável técnico da Empresa Extremus Smart Surface, pela parceria no desenvolvimento desta pesquisa e tratamentos das superfícies dos implantes. Aos familiares e amigos, apoio e incentivo, em especial ao meus amigo-irmãos Vinícius e Antônio Agradeço a banca por dispor do seu precioso tempo para aprimorar o presente estudo. Aos Funcionários, colaboradores da UNESP-Araraquara da graduação e da pós- graduação. Aos animais que doaram a vida em prol da ciência. Agradecimentos À Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho, Campus Araraquara, em nome do Exmo. Reitor Pasqual Barretti e do Exmo. Diretor da Faculdade de Odontologia de Araraquara, Edson Alves Campos, pela acolhida nesses anos de doutorado, onde sempre terei boas lembranças de onde vivi importantes anos da minha formação profissional. Ao PPG Odontologia da UNESP-Araraquara em nome do Exmo. Coordenador do Programa Prof. Dr. Paulo Cerri, por oportunizar a todos os alunos uma estrutura de primeira para o desenvolvimento de projetos científicos e ensino de excelência, é um privilégio ser aluno de um programa CAPES 7. A Johannes Gutenberg-Universität Mainz, onde realizei doutorado sanduíche e pude ampliar meus conhecimentos científicos. A CAPES: o presente trabalho foi realizado com o apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Código de financiamento 001. Agradeço também pelo apoio financeiro como bolsista no Doutorado (Processo 88887.497412/2020-00) e ao PROBRAL CAPES/DAAD-Alemanha (Processos 88887.687607.2022-00 e 88881.144012/2017-01) por ter oportunizado o doutorado sanduíche na Alemanha. Ao Prof. Dr. Idelmo Rangel Garcia Júnior, e à empresa Implalife Biotecnologia, Araçatuba-SP pela doação dos implantes dentários. Os rios não bebem sua própria água; as árvores não comem seus próprios frutos. O sol não brilha para si mesmo; e as flores não espalham sua fragrância para si. Até as obras de Deus da natureza possuem objetivos, não se apavore, nem desanime pois o senhor estará em todo caminho que traçar” Adaptado do Papa Francisco LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS, SÍMBOLOS E GLOSSÁRIO Ad libtum – à vontade ALPL1 – Fosfatase Alcalina BA – Bone área (Área óssea) BIC – Bone implant contact (Contato osso implante) Bglap – Osteocalcina Bsp – sialoproteína óssea BV – Volume de tecido ósseo BV/TV – Fração de volume ósseo Ca - Cálcio Ca2+ - Cálcio CaP – Fosfato de Cálcio CD36 – glicoproteína plaquetária Col1a1 – Colágeno tipo 1 GAPDH – Gliceraldeído 2 fosfato desidogrenase HA – Hidroxiapatita HF – Ácido fluorídrico IPEN – Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares MEV – Microscopia Eletrônica de Varredura MN – Micro-Nano MNSr – Micro-Nano com Estrôncio MNSr+ - Micro-Nano com Estrôncio em maior quantidade NaOH – Hidróxido de sódio OPN - Osteopontina P - Fósforo RT-qPCR – Reação de cadeia de polimerase em tempo real RUNX2- Fator de transcrição relacionado a Runt 2 Sa - Média aritmética da rugosidade da superfície medida em três dimensões sobre um plano SPP1 - Osteopontina Sr - Estrôncio Sr2+ - Estrôncio Tb.Th – Espessura das trabéculas Tb.N – Número de trabéculas Tb.Sp – Separação de trabéculas Ti - Titânio Ticp – Titânio comercialmente puro TPS - pulverização de plasma de titânio U – Usinado uL – Micro litro µm - Micrometro μA - Micro Ampére Costa Filho PM. Avaliação da osseointegração de implantes de titânio com tratamento de superfície e associação com estôncio: estudo em ratos [tese de doutorado]. Araraquara: Faculdade de Odontologia da UNESP; 2023. RESUMO A reabilitação oral com implantes dentários visa devolver a capacidade funcional de mastigação e estética do paciente. Atualmente, os avanços técnicos, científicos e industriais, tem auxiliado a ciência da bioengenharia na busca por implantes que diminuam o intervalo de osseointegração visando reabilitar perdas dentárias causadas por atrofia pós-extração dentária, neoplasias, traumas e doenças periodontais. Neste sentido, o objetivo do presente estudo foi avaliar in vivo, em tíbias de ratos, os efeitos do tratamento de superfície, associado à adição de estrônico (Sr2+), na osseointegração de implantes de titânio comercialmente puros (Ticp). Foram utilizados tíbias bilaterais de 64 ratos (Holtzman), divididos em quatro grupos experimentais: Ticp usinado – Controle (U) (n=16), (MN) tratamento micro nano (n=16), tratamento micro e nano com adição de Sr2+ (MNSr) (n=16), e tratamento micro nano com maior adição de Sr2+ (MNSr+) (n=16). Os animais foram divididos em dois períodos experimentais (n=8): 15 (quinze) e 45 (quarenta e cinco) dias, após os quais foram eutanasiados. As tíbias foram removidas e alocadas para diferentes análises: tíbia direita (análise tomográfica por Micro-CT e histométrica – sistema EXAKT) e tíbia esquerda (análise do torque de remoção e expressão gênica por RT-qPCR). Os resultados do torque de remoção evidenciaram uma maior osseointegração nos períodos tardios e nas superfícies tratadas (MN, MNSr e MNSr+). A análise óssea por Micro-CT demonstrou que, na área cortical, as superfícies tratadas com estrôncio, promoveram aumento da formação óssea e redução dos espaços entre as trabéculas. Perante a análise histométrica, no osso cortical houve maior BIC nos grupos MN (15 dias) e MNSr (45 dias) quando comparados ao controle. No entanto, a análise de expressão gênica de marcadores de atividade osteogênica não apresentou diferença estatística entre os grupos, no período de 15 dias. Em estudo complementar de 7 dias in vitro, os pré-osteoblastos de camundongos (MC3T3-E1) foram semeadas sobre discos de Ti com os mesmos tratamentos de superfície e analisadas quanto à expressão gênica e produção de marcadores de diferenciação e atividade osteoblástica, respectivamente, por RT-qPCR e ELISA. Em ambas as análises observou-se maior expressão e síntese proteica de BMP2 e osteopontina em células semeadas sobre as superfícies MNSr e MNSr+. Os resultados sugerem que as novas superfícies tratadas pelo tratamento de superfície com adição do estrôncio são promissoras e superiores à superfície usinada em algumas análises. Porém, nas condições estudadas, foram similares entre si (p> 0.05). Assim, esta pesquisa aponta a necessidade de continuidade e avanço de estudos translacionais, visando melhor esclarecer os benefícios clínicos das superfícies estudadas à implantodontia. Palavras – chave: Titânio. Implantes dentários. Propriedades de superfície. Osseointegração. Estrôncio. Costa Filho PM. Evaluation of osseointegration of titanium implants with surface treatment and association with strontium: study in rats [tese de doutorado]. Araraquara: Faculty of Dentistry, UNESP; 2023. ABSTRACT Oral rehabilitation with dental implants aims to restore the patient's functional chewing and aesthetic capacity. Currently, technical, scientific and industrial advances have helped the science of bioengineering in the search for implants that reduce the osseointegration interval in order to rehabilitate tooth loss caused by post-extraction tooth atrophy, neoplasms, trauma and periodontal diseases. In this sense, the aim of the present study was to evaluate in vivo, in rat tibias, the effects of surface treatment, associated with the addition of strontium (Sr2+), on the osseointegration of commercially pure titanium implants (Ticp). Bilateral tibias of 64 rats (Holtzman) were used, divided into four experimental groups: Machined Ticp – Control (U) (n=16), (MN) micro nano treatment (n=16), micro nano treatment with addition of Sr2+ (MNSr) (n=16), and micro nano treatment with higher addition of Sr2+ (MNSr+) (n=16). The animals were divided into two experimental periods (n=8): 15 (fifteen) and 45 (forty-five) days, after which they were euthanized. The tibiae were removed and allocated for different analyses: right tibia (tomographic analysis by Micro-CT and histometric analysis – EXAKT system) and left tibia (analysis of removal torque and gene expression by RT- qPCR). The results of the removal torque showed greater osseointegration in the later periods and on the treated surfaces (MN, MNSr and MNSr+). Bone analysis by Micro- CT showed that, in the cortical area, surfaces treated with strontium promoted increased bone formation and reduced spaces between trabeculae. Before the histometric analysis, in the cortical bone there was a higher BIC in the MN (15 days) and MNSr (45 days) groups when compared to the control. However, the analysis of gene expression of markers of osteogenic activity showed no statistical difference between the groups, in the period of 15 days. In a complementary in vitro study, mouse pre-osteoblasts (MC3T3-E1) were seeded on Ti discs with the same surface treatments and analyzed for gene expression and production of differentiation markers and osteoblastic activity, respectively, by RT-qPCR and ELISA. In both analyzes, a higher expression and protein synthesis of BMP2 and osteopontin was observed in cells seeded on the MNSr and MNSr+ surfaces. The results suggest that the new surfaces treated by the surface treatment with the addition of strontium are promising and superior to the machined surface in some analyses. However, under the studied conditions, they were similar to each other (p> 0.05). Thus, this research points to the need for continuity and advancement of translational studies, aiming to better clarify the clinical benefits of the surfaces studied in implant dentistry. Keywords: Titanium. Dental implants. Surface properties. Osseointegration. Strontium. SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ................................................................................. 11 2 PROPOSIÇÃO ................................................................................. 14 2.1 Objetivos Específicos ................................................................. 14 3 REVISÃO DE LITERATURA ........................................................... 15 3.1 Tecido Ósseo e Osseointegração ............................................. 15 3.2 Superfícies dos Implantes e Osseointegração ........................15 3.3 Tratamentos de Superfície dos Implantes ................................16 3.3.1 Tratamento de superfície por métodos ácidos ..................... 18 3.3.2 Tratamento de superfície por métodos alcalinos ................. 18 3.3.3 Tratamento de superfície com metais ................................... 19 3.3.4 Tratamento de superfície com adição de estrôncio ............. 19 3.3.5 Combinação de tratamento químico e adição de estrôncio na superfície de implantes .................................... 21 4 MATERIAL E MÉTODO .................................................................. 23 4.1 Confecção dos Implantes .......................................................... 23 4.2 Grupos Experimentais ................................................................ 23 4.3 Desenho Experimental ............................................................... 24 4.4 Procedimento de Cirurgia e Eutanásia ..................................... 26 4.4.1 Instalação dos implantes.........................................................26 4.4.2 Eutanásia e obtenção das amostras.......................................28 4.5 Análises In Vivo: Processamento das Amostras e Análises.........29 4.5.1 Avaliação do torque de remoção dos implantes...................29 4.5.2 Avaliação da expressão gênica no osso alveolar (RT-qPCR)................................................. ....29 4.5.3 Análise por Micro-CT......................................................... ......30 4.5.4 Avaliação histomorfométrica através do sistema EXAKT....31 4.5.5 Análise estatística.....................................................................34 4.6 Análises In Vitro Complementar.................................................34 4.6.1 Cultura de células.....................................................................34 4.6.2 Expressão gênica de marcadores ósseos por RT-qPCR......35 4.6.3 Produção proteica de marcadores ósseos por ELISA..........35 5 RESULTADOS ............................................................................ ....37 5.2 Análise Óssea por Micro-CT.......................................................38 5.2.1 Osso cortical.............................................................................38 5.2.2 Espaço medular........................................................................40 5.3 Análise da Expressão Gênica por RT-qPCR ....................... .....43 5.4 Análise Histomorfométrica pelo Sistema EXAKT .................... 43 5.5 Análise Complementar In Vitro: Expressão Gênica e ......Produção de Proteínas – RT-qPCR e Elisa ............................... 47 6 DISCUSSÃO .................................................................................... 49 7 CONCLUSÃO .................................................................................. 52 REFERÊNCIAS ............................................................................ 53 ANEXO A ..................................................................................... 62 11 1 INTRODUÇÃO De acordo com a Academia Europeia de Periodontia, um implante dentário pode ser considerado como sucesso clínico, se não apresentar infecção persistente ou dor quando em função e/ou mobilidade, quando submetido às forças mastigatórias1. Nesse contexto, atualmente, as taxas de sucesso em reabilitações implanto- suportadas chegam acima de 95%, seguindo critérios mínimos de planejamento protético/cirúrgico do caso e dependendo de fatores como condições de saúde do paciente adequadas, técnica cirúrgica, material do implante e curva de aprendizado dos profissionais2. Implantes usinados ou apenas de titânio puros, sem um tratamento de superfície são materiais bionertes, o que pode resultar, quando em condições clínicas desfavoráveis, em osseointegração insatisfatória, tendo possibilidade de falha no implante. Sabe-se que essa superfície quando tratada poderá interagir com o meio após a inserção dos implantes, reduzindo os riscos de falhas na osseointegração. Entretanto, a ciência busca atualmente melhor entender essa interação, fato que ainda possui muitos pontos a serem elucidados; portanto, estudos sobre a modificação da superfície dos implantes continua sendo uma estratégia para reduzir essas falhas e potencializar a osseointegração3,4. Nas últimas décadas, pesquisadores da área da bioengenharia óssea têm aplicado conhecimentos científicos, interdisciplinares e multiprofissionais, para desenvolver novos materiais integrados às superfícies dos implantes metálicos com potencial de afetar positivamente a topografia, morfologia, características físico- química e favorecer a migração celular, a angiogênese, a deposição de matriz extracelular e a mineralização, visando acelerar a osseointegração e resultando em intervalos menores entre a instalação do implante e a reabilitação protética. De uma maneira abrangente, a osseointegração é definida como "uma conexão estrutural e funcional direta entre osso vivo ordenado e a superfície de um implante de suporte de carga". Contudo, os conhecimentos sobre como controlar e influenciar os processos biológicos que ocorrem na interface osso-implante, ainda não estão completamente esclarecidos5. Para melhorar a osseointegração, muitas estratégias surgiram com foco nas modificações da superfície do implante6. A literatura mostra que as respostas 12 biológicas são alteradas de acordo com as modificações da rugosidade superficial, que pode ocorrer em três dimensões: nano-rugosidade (100 nm), micro-rugosidade (100µm) e sub-micro (1µm) rugosidade, que estão relacionadas com a geometria do implante107,109. O tratamento de texturização/rugosidade busca alcançar um melhor contato osso-implante (BIC), havendo bastante divergência na literatura na escolha de parâmetros topográficos que promovam um aumento no BIC7. Estudar e analisar a arquitetura das diferentes topografias de superfícies, nos permite compreender o funcionamento da osseointegração, podendo potencializa-lá. A rugosidade da superfície do implante em escala micrométrica mostrou ter um grande impacto, e observou-se que uma superfície moderadamente rugosa demonstra resultados clínicos favoráveis8. Uma rugosidade micrométrica de superfície é relatada para aumentar a área de superfície do implante, o que pode aumentar o contato osso- implante9, e resultar em um melhor intertravamento biomecânico dos implantes no osso, sendo esta uma explicação para os melhores resultados clínicos observados10. Atualmente a indústria focaliza a fabricação de implantes com textura de superfície em escala nanométrica (quando analisada em magnitude de 100nm ou menos), uma vez que essas modificações podem alterar as interações da superfície com biomoléculas e células, influenciando a diferenciação, a adesão e a proliferação celular, aumentando ainda mais as chances de potencializar a osseointegração11-14. Os métodos atualmente empregados de tratamento de superfície são por adição ou subtração: a adição é adicionado ou integrado um revestimento ao titânio. Na subtração, a camada superficial do metal é removida, produzindo uma superfície final ou preparando a mesma para posterior adição de outro material, tendo como principal foco, em ambos os casos, induzir a molhabilidade e/ou energia de superfície15. Dentre os materiais adicionados a superfícies para otimizá-la, o estrôncio vem ganhando destaque, por fazer parte da composição óssea e pela sua semelhança com o cálcio (Ca2+)16,17. Existem diversos estudos utilizando o estrôncio em tratamento de osteoporose, dores ósseas e tratamento de câncer no osso, podendo exercer efeitos duplos de estimulação da diferenciação dos osteoblastos e inibição da atividade dos osteoclastos e reabsorção óssea18,19. Os mecanismos pelos quais o estrôncio afeta a remodelação óssea com duplo impacto sobre os osteoblastos e osteoclastos, permanece desconhecido. Resultados 13 in vitro demonstram que o ranelato de estrôncio age sobre a diferenciação osteogênica de células mesenquimais. Além disso, ele reduz a adesão dos osteoclastos ao osso, aumentando a atividade de fosfatase alcalina e a síntese de colágeno20. Marie105, demonstrou a importância da dosagem correta de Sr2+ para produzir uma resposta efetiva no osso in vivo, altas doses de Sr2+ podem levar a um efeito negativo na mineralização óssea, pela menor absorção de Ca2+ que atua nas propriedades minerais do osso. Já as baixas doses, estimulam a formação do tecido ósseo. Baseado no potencial do estrôncio, o nosso grupo tem estudado um novo tratamento de superfície, seguido de adição de estrôncio. Estudos in vitro foram realizados previamente sugerindo efeitos promissores e propondo a realização de estudos in vivo, apresentado no presente trabalho. 52 7 CONCLUSÃO De acordo com os resultados obtidos, pode-se sugerir que os tratamentos de superfície estudados e adição de estrôncio são promissores e superiores à superfície usinada em algumas análises. Porém, nas condições estudadas, foram similares entre si. Assim, esta pesquisa aponta a necessidade de continuidade e avanço de estudos translacionais, visando melhor esclarecer os benefícios clínicos das superfícies estudadas à implantodontia. 53 REFERÊNCIAS 1 Adell R, Lekholm U, Rockler B, Brånemark PI. A 15-year study of osseointegrated implants in the treatment of the edentulous jaw. Int J Oral Surg. 1981; 10(6): 387-416. 2 Silva BCS, Carvalho PSP, Vedovato E. Bassi APF, Conforte JJ, Ponzoni D. 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Roughness induced dynamic changes of wettability of acid etched titanium implant modifications. Biomaterials. 2004; 25(7-8): 1429-38. 8 Niesche R, Haase M. Emotions and ethics: a foucauldian framework for becoming an ethical educator. Educ Philos Theory. 2012; 44(3): 276-88. 9 Sartoretto SC, Alves AT, Resende RF, Calasans-Maia J, Granjeiro JM, Calasans-Maia MD. Early osseointegration driven by the surface chemistry and wettability of dental implants. J Appl Oral Sci. 2015; 23(3): 279-87. 10 Vercaigne S, Wolke JG, Naert I, Jansen JA. The effect of titanium plasma- sprayed implants on trabecular bone healing in the goat. Biomaterials. 1998; 19(11-12): 1093-9. 11 Berglundh T, Gotfredsen K, Zitzmann NU, Lang NP, Lindhe J. Spontaneous progression of ligature induced peri-implantitis at implants with different surface roughness: an experimental study in dogs. Clin Oral Implants Res 2007; 18(5): 655-61 12 Christenson E, Anseth KS, van den Beucken JJ, Chan CK, Batur Ercan, Jansen JA, et al. 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