RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta tese será disponibilizado somente a partir de 25/02/2021. BIOSUSCEPTOMETRIA DE CORRENTE ALTERNADA PARA AVALIAÇÃO DA CONTRATILIDADE UTERINA EM RATAS PRENHES LUÍS GUSTAVO DE OLIVEIRA SIMÕES Tese apresentada ao Instituto de Biociências de Botucatu, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Campus de Botucatu para obtenção do título de Doutor em Farmacologia e Biotecnologia. Botucatu 2019 Instituto de Biociência s LUÍS GUSTAVO DE OLIVEIRA SIMÕES BIOSUSCEPTOMETRIA DE CORRENTE ALTERNADA PARA AVALIAÇÃO DA CONTRATILIDADE UTERINA EM RATAS PRENHES Tese apresentada ao Instituto de Biociências de Botucatu, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Campus de Botucatu para obtenção do título de Doutor em Farmacologia e Biotecnologia. Orientador: Prof. Dr. José Ricardo de Arruda Miranda Botucatu 2019 Palavras-chave: Biosusceptometria de Corrente Alternada; Contração Uterina; Ocitocina; Prenhez; Útero. Simões, Luís Gustavo de Oliveira. Biosusceptometria de corrente alternada para avaliação da contratilidade uterina em ratas prenhes / Luís Gustavo de Oliveira Simões. - Botucatu, 2019 Tese (doutorado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho", Instituto de Biociências de Botucatu Orientador: José Ricardo de Arruda Miranda Capes: 20900007 1. Biosusceptometria de Corrente Alternada. 2. Contração uterina. 3. Ocitocina. 4. Prenhez. 5. Útero. DIVISÃO TÉCNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CÂMPUS DE BOTUCATU - UNESP BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL: ROSANGELA APARECIDA LOBO-CRB 8/7500 FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉC. AQUIS. TRATAMENTO DA INFORM. À minha mãe, meu pai e meu irmão... Agradecimentos À Deus, pois sem ele nada disso seria possível. Aos meus pais, Sônia e Luís Otávio por toda educação, calma, paciência, tranquilidade amor e ensinamentos. Vocês me providenciaram uma base sólida, ensinaram os verdadeiros valores de uma pessoa e me acompanham e apoiam em tudo o que faço. Ao meu irmão Leonardo por todas as risadas, diversões, cumplicidade, amizade e conversas construtivas e inúteis. Você sempre se mostrou pronto a me ouvir e agradeço por sempre estar disposto a me ajudar. Você sempre será meu melhor amigo. Vocês três são meus pilares e devo tudo a vocês, agradeço a educação e dedicação sempre. À minha namorada Priscila, que sempre me acompanhou nesta vida acadêmica, pela paciência, inspiração, força e amor. Você sempre está pronta para me ouvir, me aguentar e me abrir os olhos. A toda minha família que está sempre de braços abertos a me receber, conversar e ajudar no que for preciso. Vocês tornam as festividades familiares extremamente animadas e alegres. Aos meus amigos de Marília, por nunca se esquecerem de mim e por fazerem dos meus finais de semanas e churrascos serem momentos marcantes. Aos meus companheiros de republica, Diego, Edicarlos, Marcio, Vinícius, Thassio, Leonardo e Ângelo que participaram da minha bagunça em casa, que tiveram paciência com meus instrumentos musicais, com meus jogos na madrugada e fizeram meus dias sempre animados e engraçados. Aos meus amigos de bandas, que sempre estão comigo nos eventos mais absurdos, garantindo diversão, profissionalismo e amizade. Aos meus amigos de Laboratório, que sempre me explicam o que eu não sei e pelas risadas e piadas durante o dia no laboratório, bem como churrascos e bares para descontrair. Aos meus amigos no meu local de trabalho, o Centro Universitário Eurípedes de Marília, pelos ensinamentos, cafés e conversas profissionais construtivas. Ao meu orientador José Ricardo de Arruda Miranda, que me aceitou orientar desde quando ainda estava na graduação, por me proporcionar um crescimento profissional, pelos conselhos e conversas. À Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, ao instituto de Biociências, ao Departamento de Física e Biofísica e ao Laboratório de Biomagnetismo, pela infraestrutura, docentes, e formação acadêmica. Aos apoios da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) e da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Código de Financiamento 001. Resumo A contração uterina é um processo fisiológico espontâneo com impacto direto no ciclo menstrual/estral e na gestação. Disfunções na atividade uterina estão relacionadas com infertilidade, abortos e partos prematuros, sendo este último a maior causa de mortalidade e morbidade infantil no mundo. Sendo assim, se faz necessário o desenvolvimento de metodologias in vivo para monitorar o processo mecânico uterino. O objetivo deste trabalho foi aplicar a técnica de Biosusceptometria de Corrente Alternada para avaliação in vivo da atividade mecânica uterina em ratas prenhes. Foram utilizadas 40 ratas fêmeas Wistar prenhes com idade entre 10 e 15 semanas e com peso médio de 250 g. Através da Biosusceptometria de Corrente Alternada, 18 animais foram utilizados para avaliação da contratilidade uterina durante a prenhez e 8 foram usadas para avaliação da atividade uterina frente à ação da ocitocina. Na primeira etapa foi realizada uma cirurgia de fixação do marcador magnético em três posições da serosa uterina: próximo ao ovário; na região média entre o ovário e a cérvice; e próximo à cérvice. A atividade uterina foi monitorada nos dias 0, 7, 14, 20 e 21 de prenhez para cada posição do marcador. Na segunda etapa, foi realizado o implante do marcador magnético somente próximo à cérvice, e a atividade foi avaliada antes e depois da administração de ocitocina no dia 20 de prenhez. Os resultados obtidos foram perfis de contração para cada situação proposta, os quais apresentaram contrações basais de alta e baixa frequência e contrações intensas. Durante a evolução da prenhez, foi observado uma atividade discreta e irregular no primeiro terço, quiescência no segundo terço, transição no dia 20 e atividade intensa regular pré-parto. A ocitocina provocou a excitação da atividade uterina por meio da indução de contrações intensas e regulares, revelando um perfil similar ao obtido no dia 21 de prenhez. A análise dos resultados mostrou que o útero exibe perfis de contração distintos em cada etapa da prenhez, bem como uma evolução da atividade contrátil visando o desenvolvimento e expulsão do feto. Este trabalho fornece uma nova ferramenta para contribuir com novos estudos de patologias, hormônios e medicamentos que alterem a contratilidade normal uterina durante a gestação. Palavras-chave: contração uterina; útero; prenhez; ocitocina; biosusceptometria de corrente alternada; ratas. 3 Abstract Uterine contraction is a spontaneous physiologic process with direct impact on menstrual/estrous cycle and pregnancy. Uterine activity dysfunction are related with infertility, abortion and premature birth, in which the last is the major cause of childish mortality and morbidity in the world. Therefore, in vivo methods to assess the mechanical process of the uterus under real physiologic condition remains necessary to be developed. The aim of this study was to apply Alternate Current Biosusceptometry to assess in vivo mechanical uterine activity of pregnant rats. Forty Wistar female pregnant rats with 10 to 15 weeks age and weighing 250 g were used. Through Alternate Current Biosusceptometry, 30 animals were used for uterine contraction analysis during pregnancy and 10 were used to evaluate uterine contractility due to oxytocin action. On the first part, an implant surgery was performed to fix the magnetic marker on uterus serous at three different position: near ovary; middle distance between ovary and cervix, and near cervix. Uterine peristalsis were measured at days 0, 7, 14, 20 and 21 of pregnancy. On the second part, magnetic marker was implanted only on near cervix and uterine activity was evaluated before and after the oxytocin administration on day 20 of pregnancy. Contraction profiles were obtained as results to each proposed analysis, in which presented high frequency and low frequency basal contraction and intense contractions. During pregnancy evolution, was observed a discreet and irregular activity on the first third, quiescence on the second third, transition on day 20 and intense and regular activity right before parturition. The oxytocin provoked uterine activity excitation by regular and intense contractions induction, revealing a similar profile obtained on day 21 of pregnancy. Results analysis demonstrated that uterus exhibits distinct contraction profile on each stage of pregnancy, as well as an evolution of contractile peristalsis aiming the development and fetus expelling. This work supply a new tool to contribute with new pathologies, hormones and drugs studies that modifies normal uterine contractility during gestation. Key words: uterine contraction; uterus; pregnancy; oxytocin; alternate current biosusceptometry; rats. 4 Lista de Abreviatura BAC – Biosusceptometria de Corrente Alternada Ca-CAM – Complexo cálcio-calmodulina CI – Contrações intensas Cpm – Contrações por minuto EHG – Eletrohisterografia EMG – Eletromiografia Fem – Força eletromotriz FFT – Transformada rápida de Fourier (Fast Fourier Transform) HSSG – Histerossalpingocintilografia (Hysterosalpingo-radionoclide scintigraphy) ICC – Células intersticiais de Cajal (Cajal intersticial cells) ICLC – Células semelhantes às células intersticiais de Cajal (Intersticial Cajal-like cells) IUPC – Cateter de pressão intrauterino (Intrauterine Pressure Catheter) MLC – Miosina quinase leve (Myosine light chain) MMG – Magnetomiografia MRI – Ressonância magnética (Magnetic Ressonance Imaging) OB – Oscilações basais OAF – Oscilações basais de alta frequência OBF – Oscilações basais de baixa frequência PA – Potenciais elétricos RSA – Running Spectrum Analysis SNA – Sistema Nervoso Autônomo SNAP – Sistema Nervoso Autônomo Parassimpático SNAS – Sistema Nervoso Autônomo Simpático 5 TOCO – Tocodinamometria TVUS - Ultrassonografia transvaginal (Transvaginal ultrasound) 6 Lista de Figuras Figura 1: Ilustração das camadas uterinas. .................................................................... 14 Figura 2: Ilustração das camadas musculares do miométrio. ........................................ 15 Figura 3: Anatomia do útero de roedores e humano. .................................................... 15 Figura 4: Ilustração do sistema BAC. ........................................................................... 22 Figura 5: Características do marcador magnético. Diâmetro externo (D) de 4,20 mm e diâmetro interno (d) de 1,15 mm. ................................................................................... 25 Figura 6: Posição dos marcadores nos grupos experimentais. ...................................... 25 Figura 7: Ilustração do lavado vaginal (A) e da visualização microscópica para identificação do cio (B). As setas em B indicam as células cornificadas que caracterizam a fase estro. Adaptado de Marcondes et al. (2002). ........................................................ 26 Figura 8: Posicionamento do sensor durante a realização das medidas. O sensor era posicionado externamente sobre o marcador sem pressioná-lo contra o animal. ........... 27 Figura 9: Cronograma de medidas durante a prenhez. Cirurgia de implante do marcador magnético (CI); lavado vaginal para identificação do cio (LV1); lavado vaginal para confirmação do acasalamento (LV2); medidas com duração de 30 minutos (M1, M2, M3, M4 e M5). ....................................................................................................................... 28 Figura 10: Cronograma de medidas com administração de ocitocina. Cirurgia de implante do marcador magnético (CI); lavado vaginal para identificação do cio (LV1); lavado vaginal para confirmação do acasalamento (LV2); medida com duração de 45 minutos (M). ................................................................................................................... 28 Figura 11: Exemplo de sinal de atividade contrátil uterina. Fragmento de sinal (A) contendo oscilações basais (OB) e contrações intensas (CI). Exemplo de transformada rápida de Fourier (FFT) para eventos de alta frequência (B) e eventos de baixa frequência (C). .................................................................................................................................. 31 Figura 12: Ilustração do formato das contrações intensas tipo aberta (A) e tipo spike (B). Δt – intervalo de tempo. ................................................................................................. 31 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284211 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284212 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284213 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284214 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284215 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284215 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284216 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284217 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284217 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284217 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284218 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284218 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284219 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284219 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284219 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284219 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284220 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284220 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284220 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284220 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284221 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284221 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284221 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284221 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284222 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284222 7 Figura 13: Ilustração do perfil de atividade uterina nos dias 0 (A), 7 (B), 14 (C), 20 (D) e 21 (E) de prenhez. ........................................................................................................ 33 Figura 14: Frequência oscilatória (A) e intensidade (B) das contrações basais em cada dia de prenhez. Todos os dias apresentaram diferença estatística significante em comparação com o dia 21. .............................................................................................. 34 Figura 15: Frequência (A), intensidade (B) e duração (C) das contrações intensas em cada dia de prenhez......................................................................................................... 35 Figura 16: Ilustração do perfil de atividade uterina antes de depois da administração de ocitocina. A seta vermelha indica o instante exato em que a droga foi aplicada. .......... 36 Figura 17: Frequência (A), intensidade (B) e duração (C) das contrações intensas dos grupos controles (dias 20 e 21) e pós ocitocina (ocitocina). .......................................... 36 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284223 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284223 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284224 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284224 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284224 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284225 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284225 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284226 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284226 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284227 file:///D:/Unesp/Doutorado/Tese/Introdução,%20Fundamentos%20Teóricos%20e%20Metodologia%20-%20tese%2012.docx%23_Toc284227 8 Sumário Introdução ......................................................................................................................... 9 Objetivo .......................................................................................................................... 13 Fundamentos Teóricos .................................................................................................... 14 I. O Útero .................................................................................................................. 14 II. A Contração Uterina ............................................................................................ 16 III. Ocitocina ............................................................................................................. 18 IV. Monitoramento da contração uterina .................................................................. 19 V. Biosusceptometria de Corrente Alternada (BAC) ............................................... 22 Metodologia .................................................................................................................... 24 I. Modelo Experimental Animal ............................................................................... 24 II. Implante Cirúrgico do Marcador Magnético ......................................................... 24 III. Grupos experimentais ......................................................................................... 25 IV. Indução e Identificação da Prenhez .................................................................... 26 V. Realização das Medidas ......................................................................................... 27 VI. Medidas da Contratilidade Uterina Durante a Prenhez ...................................... 28 VII. Medidas das Contrações Uterinas Induzidas por Ocitocina.............................. 28 VIII. Análise dos Dados ........................................................................................... 29 IX. Análise estatística ............................................................................................... 29 Resultados ....................................................................................................................... 30 Discussão ........................................................................................................................ 37 Conclusão ....................................................................................................................... 41 Referências Bibliográficas .............................................................................................. 42 Apêndice A - Validação da Biosusceptometria de Corrente Alternada para análise da atividade mecânica uterina ............................................................................................. 54 Apêndice B – Características do sensor BAC e parâmetros da instrumentação ............ 61 9 Introdução A contração uterina é um processo fisiológico espontâneo que ocorre durante toda a vida uterina (NEWMAN, 2005). De modo geral, ela pode ser caracterizada como o movimento rítmico das paredes do útero resultante do processo da interação entres os filamentos de actina e miosina presentes nas células musculares do órgão (MYERS; ELAD, 2017). Assim, o útero fica sujeito à uma tensão física e, por consequência, à uma força que provoca sua alteração de forma e volume. Apesar da motilidade uterina ocorrer durante toda a vida do órgão, ela tem funções características em cada estágio que o sistema reprodutor feminino se encontra. Em se tratando do ciclo menstrual, sua importância se resume à assistência do processo de fecundação (IJLAND et al., 1996; PETRONELLA et al., 2017), enquanto na gestação é responsável por criar o ambiente adequado para o desenvolvimento sadio do feto (BLANKS; SHMYGOL; THORNTON, 2007; RABOTTI, 2010). Para a realização destas tarefas, a atividade contrátil uterina se altera por diversas vezes durante destas etapas. Em humanos, durante o ciclo ovulatório, as contrações seguem na direção do fundo para a cérvice até a metade da fase folicular, porém na fase final e pré ovulatória elas mudam de direção, seguindo da cérvice para o fundo (IJLAND et al., 1996, 1999). Esta rápida inversão é acompanhada de uma maior frequência de incidência (BULLETTI et al., 2000; CSAPO; PINTO-DANTAS, 1966; HENDRICKS, 1966; SHAFIK, 1997), e está relacionada com o auxílio no transporte rápido de espermatozoides em direção ao folículo dominante (IJLAND et al., 1996; KUNZ et al., 1996). Após a ovulação, contrações opostas ocorrem no fundo e na cérvice, visando a maturação do embrião (BULLETTI et al., 2000; IJLAND et al., 1996). Por fim, na fase lútea as contrações diminuem e o útero apresenta uma quiescência para a promover a nidação adequada (BULLETTI et al., 1997; FANCHIN et al., 1998). Durante a gestação, o útero mantém esta quiescência durante os dois primeiros trimestres da gestação (DANFORTH, 1947; GILLESPIE, 1950; MYERS; ELAD, 2017; RABOTTI; MISCHI, 2015). Sua atividade mais expressiva se dá no terceiro trimestre, geralmente após à vigésima oitava semana. Estudos realizados com pacientes saudáveis mostrara um aumento da atividade uterina a partir da trigésima quarta semana (MOORE et al., 1994; REYNOLDS; HARRY; KAISER, 1954). Nesta etapa, as contrações demonstraram um aumento progressivo na frequência e na intensidade seguindo a direção 10 do fundo para a cérvice, formando um gradiente de pressão adequado para a expulsão do feto no momento do parto (MOORE et al., 1994; REYNOLDS; HARRY; KAISER, 1954). Diversos fatores podem alterar a contratilidade espontânea natural do útero. Disfunções de hormônios sexuais, anomalias congênitas, idade materna avançada, contraceptivos internos e patologias podem provocar desordens no peristaltismo uterino. Os hormônios sexuais, por exemplo, são importantes reguladores da atividade uterina (PETRONELLA et al., 2017). Uma vez que seus níveis apresentam irregularidades, eles causam impacto direto no transporte de espermatozoide (BULLETTI et al., 2000) e na posterior quiescência na fase de implantação (BULLETTI; DE ZIEGLER, 2005; FANCHIN et al., 1998). Os contraceptivos contendo cobre, por sua vez, possuem influência sobre a atividade elétrica (SEER; MANNOR; ZAKUT, 1970) e sobre a coordenação das contrações (BEYER; BEHRMAN, 1970). Patologias como endometriose acomete cerca de 176 milhões de mulheres todos os anos (DAVID ADAMSON; KENNEDY; HUMMELSHOJ, 2010; EISENBERG et al., 2018; JOHNSON; HUMMELSHOJ, 2013). Estudos mostraram que mulheres com endometriose possuem uma maior atividade contrátil e um maior tônus basal muscular comparado à mulheres saudáveis (BULLETTI et al., 1997). Isto reflete em hipercontratilidade e pode resultar em abortos e nascimentos prematuros (BULLETTI et al., 1997). Bruns e colaboradores (1957), assim como outros pesquisadores, demonstraram que mulheres que possuem excesso de atividade uterina nos dois primeiros terços da gestação acabam tendo abortos e partos prematuros (AUBRY; PENNINGTON, 1973; BELL, 1983; BRUNS et al., 1957). Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), o parto prematuro é aquele que ocorre antes da trigésima sétima semana de gestação e é considerado a principal causa de mortalidade e morbidade infantil (MARCH OF DIMES, PMNCH; WHO, 2012). Atualmente, em uma recente publicação da OMS, os principais casos ocorrem na África e sul da Ásia, onde a Índia ocupa o primeiro lugar (3.519.100 casos) seguida de China (1.172.300 casos) e Nigéria (773.600 casos). O Brasil ocupa a décima posição com 279.300 casos (BLENCOWE et al., 2012; LAWN; KINNEY, 2014). . 11 Apesar dos esforços para prevenir o parto prematuro, ainda não é possível prever com exatidão a ocorrência deste fenômeno (GOLDENBERG et al., 2008; RABOTTI; MISCHI, 2015). Neste sentido, o monitoramento da atividade uterina é importante para uma maior compreensão dos processos de contração, suas possíveis disfunções, bem como as possíveis consequências do comportamento anormal do útero. No homem, as técnicas empregando cateter de pressão intrauterina, ultrassonografia transvaginal e tocodinamometria aparecem entre as mais aplicadas na investigação do processo mecânico de contração. Todavia, estas apresentam desvantagens como risco gestacional e invasividade; subjetividade e baixa sensibilidade; além de imprecisão e desconforto (EULIANO et al., 2013; PETRONELLA et al., 2017). Em animais, as técnicas ex vivo são as mais utilizadas, destacando o banho de órgãos associado à transdutores de força e eletromiografia (CHKEIR et al., 2013; HURD et al., 1998; WONG; O; TANG, 2013). Estes estudos já contribuíram muito para a compreensão da farmacologia e fisiologia das contrações, porém promovem uma análise fora do ambiente fisiológico real. Diante disto, o desenvolvimento de metodologias eficientes é necessário, e a busca por monitoramentos in vivo de baixa invasividade se mostra ser um campo promissor a ser explorado tanto para humanos quanto para animais. A Biosusceptometria de Corrente Alternada (BAC), é uma técnica biomagnética de análise de sistemas biológicos. Aprimorada por Miranda e colaboradores, a BAC foi inicialmente aplicada a estudos in vivo do trato gastrintestinal (TGI), buscando a compreensão de parâmetros como esvaziamento gástrico, transito orocecal e contração gástrica em roedores (AGOSTINHO et al., 2010; QUINI et al., 2012), cães (AMÉRICO et al., 2010; MORAES et al., 2003) e humanos (BAFFA et al., 1995; MIRANDA et al., 1992, 1997). Também, a BAC já foi aplicada em estudos de processos farmacêuticos in vitro (CORÁ et al., 2005a, 2008) e humanos (CORÁ et al., 2003, 2005b, 2006), e mais recentemente, em estudos de biodistribuição de nanopartículas magnéticas (PRÓSPERO et al., 2017). Por meio da interação entre um campo magnético externo e um marcador magnético acoplado ao órgão, a BAC monitora a movimentação do marcador magnético, e consequentemente, a atividade mecânica produzida pelo órgão de interesse (AMÉRICO et al., 2009; MIRANDA et al., 1992). 12 Dentre os diversos modelos experimentais existentes, o modelo animal proporciona a realização de experimentos em uma espécie visando a comparação e a compreensão dos fenômenos em outra espécie (ANDREATINI, 2002). Neste sentido, a fácil obtenção de um espaço amostral eficiente e a possibilidade de se controlar as variáveis indesejáveis em experimentos específicos torna este método extremamente vantajoso para estudos do corpo humano. Com a finalidade de se contribuir com a escassez de metodologias in vivo de experimentação animal e resgatar estudos acerca da atividade espontânea uterina, esta pesquisa apresenta uma alternativa capaz de detalhar o processo mecânico da contratilidade uterina durante a prenhez de roedores. Por conseguinte, este trabalho investigou a capacidade, sensibilidade e efetividade da BAC para análise das contrações do útero durante este período. 41 Conclusão Este trabalho teve como objetivo principal aplicar a BAC para avaliação da atividade mecânica uterina em ratas prenhes. Neste sentido, os resultados mostraram que a técnica foi capaz de monitorar a atividade uterina ao longo da prenhez, bem como monitorar alterações da atividade frente à ação da ocitocina. Os perfis de contração uterina, bem como os parâmetros de contração, mostraram que a contratilidade uterina apresenta um longo período de quiescência e intensa atividade pré-parto. A ocitocina, por sua vez, promoveu a alteração do perfil normal de atividade uterina por meio da indução e coordenação de CI, revelando sua ação excitatória sobre o útero e sua eficácia em preparar o órgão para a condição de parto. Este estudo fornece uma nova metodologia para o estudo in vivo da atividade mecânica uterina durante a prenhez. Em comparação com as outras técnicas possui as vantagens de ser menos invasiva, versátil, ter baixo custo de implementação e permitir a análise da prenhez completa em um mesmo animal. Este trabalho é pioneiro na análise da motilidade uterina durante a prenhez de ratas e apresenta perfis de atividade mecânica em vários estágios da prenhez, que por sua vez, poderão servir como base para novos estudos do comportamento uterino durante a gestação frente a alterações patológicas, hormonais e medicamentosas. 42 Referências Bibliográficas AGOSTINHO, M. et al. 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