AVALIAÇÃO DA RESPOSTA À QUIMIORRADIOTERAPIA
NEOADJUVANTE EM PACIENTES COM ADENOCARCINOMAS
RETAIS
PROPONENTE:
Rafael Amaral de Castro
ORIENTADOR:
Prof. Dr. Rogério Saad-Hossne
PARTICIPANTES:
Dr. Carlos Eduardo Paiva
Prof. Dr. Odair Carlito Michelin
Botucatu
2012
Rafael Amaral de Castro
AVALIAÇÃO DA RESPOSTA À QUIMIORRADIOTERAPIA NEOADJUVANTE EM
PACIENTES COM ADENOCARCINOMAS RETAIS
Tese apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Medicina da
Universidade Estadual Paulista, como
requisito parcial para obtenção do título
de Mestre em Medicina.
Botucatu
2012
RAFAEL AMARAL DE CASTRO
AVALIAÇÃO DA RESPOSTA À QUIMIORRADIOTERAPIA NEOADJUVANTE EM
PACIENTES COM ADENOCARCINOMAS RETAIS
BANCA EXAMINADORA
Orientador
Nome do Professor ________________________________ Data: _____________
De acordo: ___________________________.
Coordenador
Nome do Professor ________________________________ Data: _____________
De acordo: ___________________________.
Professor Convidado
Nome do Professor ________________________________ Data: _____________
De acordo: ___________________________.
Botucatu
2012
RESUMO
Introdução: O câncer colorretal é o segundo câncer mais comum com 2,4 milhões de
pessoas diagnosticadas. Desses casos, 27% são neoplasias retais (NR). Quimiorradioterapia
neoadjuvante (QRTN) tornou-se padrão nestes casos, mas trouxe controvérsia no
tratamento adjuvante. O objetivo foi avaliar o impacto da resposta patológica completa
(RPC). Além disso, investigamos a influência da quimioterapia adjuvante (QADJ) após QRTN,
biópsia, tempo entre QRTN e cirurgia e ausência de cirurgia após QRTN. Métodos: Entre
mar/96 e Out/2010, 84 pacientes receberam QRTN, 58 foram submetidos à ressecção retal
(RR). A QRTN consistiu de 5-FU em bolus, na primeira e na quinta semana das 25 sessões de
radioterapia (RT) no acelerador linear (total 45 - 50 Gy). A biópsia foi feita de acordo com a
opção do cirurgião após a RT. A cirurgia (excisão mesorretal total - TME), foi realizada
idealmente 8 semanas após a QRTN. Aqueles não submetidos à cirurgia, também foram
seguidos. Quando realizada, a QADJ consistiu de 5-FU no D1-D5 por 4 ciclos. Avaliação da
sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD) foi realizada com uso da curva de
Kaplan-Meier. Resultados: Dos 58 pacientes submetidos à cirurgia, 90% eram estágio II, 51%
ocorreram no reto inferior e 66% eram ECOG 1. RPC foi obtida em 25,8% (15) dos casos.
Destes, 20% (3) receberam QADJ. Pacientes sem RPC receberam QADJ em 51% dos casos
(22). O tempo médio de seguimento foi de 41 meses. Tanto o SLD (p = 0,024) e SG (p =
0,0488) foram maiores em pacientes com RPC independente do uso de QADJ. Por outro
lado, o uso de QADJ vs sem QADJ, independente da presença de RPC, não alterou
significativamente a SLD (p = 0,74) ou SG (p = 0,32). Em pacientes com RPC, QADJ não
interferiu nos desfechos (SLD, p = 0,76; SG, p = 0,73). No grupo dos pacientes sem RPC, o
subgrupo com QADJ, apresentou melhora na SG (p = 0,06), mas não na SLD (p = 0,23).
Àqueles que não receberam QADJ no grupo sem RPC obtiveram pior SLD (p = 0,011) e SG (p
= 0,028) em comparação com o grupo com RPC. Biópsia pós-QRTN (BPQRTN) teve
sensibilidade de 46%, especificidade de 84%, valor preditivo positivo (VPP) de 85% e valor
preditivo negativo (VPN) de 44% com teste Fisher significativo (p = 0,05). Em pacientes com
Resposta Clinica Completa (RCC), que não foram submetidos à cirurgia após QRTN e
realizaram o acompanhamento exclusivo, a SG (p = ns) foi semelhante àqueles submetidos à
cirurgia com RPC, mas com tendência a piora da SLD (p = 0,08 ). Atraso ocorreu em 79% (n =
46) dos casos. Quando há atraso, tanto SG (p = 0,0468) e SLD (p = 0,015) dos pacientes sem
RPC são piores comparadas àqueles com RPC, o que não aconteceu com os pacientes sem
RPC que foram submetidos à cirurgia no tempo ideal (OS e DFS - p NS). Conclusões:
Pacientes com RPC tem melhores desfechos (SG e SLD). O tratamento adjuvante após QRTN
não aumentou SG ou SLD, quando analisados sem estratificação quanto ao tipo de resposta.
Pacientes sem RPC obtiveram pior SG sem a QADJ, em comparação àqueles com RPC. RPC
melhora o SG e SLD, independentemente da QADJ. BPQRTN não serve para descartar a
cirurgia devido ao seu baixo VPN. Atraso entre QRTN e cirurgia prejudicaram os pacientes
sem RPC tanto na SG e na SLD. Palavras-chaves: câncer colorrectal, adjuvante , neoadjuvante,
quimioterapia, quimiorradioterapia, 5- Fluorouracil, 5-FU, resposta patológica completa
5
ABSTRACT
Introduction: Colorectal cancer is the second most common cancer with 2,4 million people
diagnosed. The rectal cancer (RC) is 27% of these cases. Neoadjuvant chemoradiotherapy
(NCRT) has become standard but brought controversy in the adjuvant treatment. The
objective was to assess the impact of Pathologic Complete Response (pCR). Furthermore, we
investigated the influence of adjuvant chemotherapy (ADJC) after NCRT, biopsy and time
between NCRT and surgery, and the absence of surgery after NCRT. Methods: Between
mar/96 and Oct/2010, 84 patients received NCRT, and 58 patients underwent resection of
the rectum. The NCRT consisted of 5- Fluorouracil (5-FU) and Leucovorin (LV) bolus in the 1st
and 5th week of the 25 sessions of radiotherapy (RT) in linear accelerator (total 45 - 50 Gy).
Biopsy was made according to the surgeon option after RT. Ideally surgery (Total mesorretal
excision - TME) was performed after 8 weeks NCRT ends. Those not undergoing surgery,
were followed too. When performed, Adjuvant Chemotherapy (ADJC) consisted of 5-FU and
LV bolus on D1-D5 for 4 cycles. Evaluation of Overall Survival (O.S) and Disease-Free Survival
(DFS) performed using Kaplan-Meier curve. Results: Of the 58 patients who underwent
surgery, 90% were stage II, 51% occurred in the lower rectum, 66% were ECOG 1 and pCR
was obtained in 25.8% (15) of patients (group 1). Of these, 20% (3) received ADJC. Patients
without PCR (group 2) received ADJC in 51% of the cases (22). The mean follow-up was 41
months. Both the DFS (p = 0.024) and OS (p = 0.0488) were higher in patients with pPCR
independent of the use of ADJC. Patients treated with ADJC vs without ADJC, independent of
presence of pCR, did not alter DFS (p = 0.74) or OS (p = 0.32). In pCR patients, ADJC do not
interfere in the outcome (DFS, p = 0.76; SG, p = 0.73). In group 2 (patients without pCR), the
subgroup with ADJC, there was a trend towards better OS (p = 0.06) but not in DFS (p =
0.23). Those who did not receive ADJC in group 2 had worse DFS (p = 0.011) and OS (p =
0.028) compared to group-1. Biopsy pos-NCRT (BPNCRT) sensitivity was 46%, specificity 84%,
Positive Predictive Value (PPV) 85%, Negative Predictive Value (NPV) 44% and the Fisher test
was significant (p = 0.05). In patients with Compete Clinical Response (cCR), who did not
undergo surgery after NCRT and conducted follow-up exclusive, O.S (p=ns) was similar to
pCR group, but there was tendency of worse DFS (p=0.08). Delay occurred in 79% (n = 46) of
cases. When there is delay, both O.S (p = 0.0468) and DFS (p = 0.015) of patients without
pCR are worse compared to patients with pCR, which did not happen with patients with pCR
who underwent surgery in ideal time (O.S and DFS – p NS). Conclusions: Patients with pCR
has better outcomes. Adjuvant treatment after NCRT did not increase OS or DFS. Patients
without pRC had worse results without ADJC, compared to those with pCR. PCR improves OS
and DFS regardless of ADJC. being. BPNCRT does not serve to rule out surgery due to its low
NPV. Patients who did not undergo surgery and underwent follow-up exclusive after NCRT
tended to have worse DFS than pCR group. Delay between NCRT and surgery impaired
outcomes in patients without pCR.
Key words: colorectal, adjuvant chemotherapy, neoadjuvant chemoradiotherapy, 5- Fluorouracil,
5-FU, overall survival, disease-free survival, pathologic complete response
6
SUMÁRIO
LISTA DE FIGURAS ............................................................................................................. 06
LISTA DE TABELAS ............................................................................................................ 07
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................... 08
2 OBJETIVOS ........................................................................................................................ 12
2.1 Objetivo principal ............................................................................................................... 12
2.2 Objetivos secundários ......................................................................................................... 12
3 MATERIAIS E MÉTODOS ............................................................................................... 13
3.1 Seleção dos pacientes ......................................................................................................... 14
3.2 Avaliação clínica e patológica ............................................................................................ 14
3.3 Análise estatística ............................................................................................................... 15
3.4 Aspectos éticos ................................................................................................................... 16
4 RESULTADOS .................................................................................................................... 17
4.1 Distribuição dos pacientes e características da população do estudo ................................. 17
4.2 Avaliação da Resposta Patológica Completa (RPC) nos desfechos Sobrevida Global e
Sobrevida Livre de Doença (SLD) .......................................................................................... 19
4.3 Avaliação do valor preditivo, sensibilidade e especificidade da Biópsia Pós QRTN e pré-
cirurgia ...................................................................................................................................... 21
4.4 Avaliação da Quimioterapia adjuvante após QRTN e cirurgia .......................................... 23
4.5 Avaliação dos pacientes submetidos à cirurgia vs seguimento exclusivo após QRTN...... 25
4.6 Avaliação do tempo entre final da QRTN e cirurgia .......................................................... 26
5 DISCUSSÃO ........................................................................................................................ 29
6 CONCLUSÕES .................................................................................................................... 30
7 AGRADECIMENTOS ........................................................................................................ 31
8 CONFLITOS DE INTERESSES ....................................................................................... 32
9 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .............................................................................. 34
9. ANEXOS ............................................................................................................................. 38
LISTA DE FIGURAS
Figura 1- Ilustração do tratamento padrão utilizado neste trabalho ........................................ 14
Figura 2 - Distribuição dos pacientes após realização da Quimiorradioterapia Neoadjuvante . 17
Figura 3 - Distribuição dos pacientes após Quimirradioterapia Neoadjuvante (QRTN) seguida
de cirurgia ................................................................................................................................ 19
Figura 4 - Curva de Sobrevida Livre de Doença (SLD) e Sobrevida Global (SG) conforme
resposta à Quimiorradioterapia Neoadjuvante (QRTN) ........................................................... 20
Figura 5 - Biópsias pós QRTN e prévia a cirurgia de Ressecção do Reto (RR) .................... 21
Figura 6 - Avaliação da curva de SLD e SG, respectivamente, dos pacientes submetidos à
QRTN e cirurgia conforme o uso de QADJ ............................................................................. 23
Figura 7 - Distribuição dos pacientes submetidos à QRTN e cirurgia conforme RPC e QAJ ..... 24
Figura 8 - Avaliação da curva de SLD e SG, respectivamente, dos pacientes submetidos à
QRTN e cirurgia conforme a resposta ao tratamento e ao uso de QADJ ................................. 24
Figura 9 - Curva de SLD e SG conforme realização de cirurgia ou seguimento exclusivo após
QRTN, independente da resposta ao tratamento ...................................................................... 26
Figura 10 - Curva de SLD e SG conforme realização de cirurgia ou seguimento exclusivo
após QRTN associada à resposta ao tratamento ....................................................................... 26
Figura 11 - Curva de SG e SLD conforme resposta ao tratamento QRTN seguido de cirurgia
e tempo de realização da cirurgia após QRTN ......................................................................... 28
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Estadiamento TNM ................................................................................................ 09
Tabela 2 - Características: cirurgia e resposta patológica à cirurgia ....................................... 18
Tabela 3 - Características: biópsia pós QRTN e pré-cirúrgica ................................................ 22
Tabela 4 - Biópsia pós QRTN e pré Cirúrgica ........................................................................ 22
Tabela 5 - Análise estatística entre os grupos RPC vs sem RPC conforme o uso de QADJ ... 25
Tabela 6 - Distribuição de pacientes conforme resposta ao tratamento QRTN seguido de
cirurgia e tempo de realização da cirurgia após QRTN............................................................ 27
1 INTRODUÇÃO
O câncer de colorretal (CCR) é a segunda neoplasia em prevalência no mundo, com
aproximadamente 2,4 milhões de pessoas diagnosticadas (INCA, 2011). O número de casos
novos estimados para o Brasil no ano de 2012 é de 30 mil com incidência de 15,5 casos/100
mil habitantes. (INCA, 2011) O câncer retal (CR) corresponde a 27% desses casos (SEER,
2011), com a peculiaridade de ser mais frequente em homens quando comparado às mulheres
(20 a 50%) (SEER, 2011). A taxa de sobrevida global (SG) média do CCR em 5 anos varia
entre 40 a 50%, não sendo observadas grandes diferenças em sobrevida entre países
desenvolvidos e países em desenvolvimento (INCA, 2011).
Para o estadiamento do reto é recomendado toque retal, colonoscopia, tomografia
computadorizada (TC) de abdome e pelve, exame de imagem de tórax (raio-x ou TC),
pesquisa de antígeno carcinoembrionário (CEA) e provas de função hepática (LIBUTTI, et al
2008; NCCN 2011) O estadiamento do reto é feito conforme a tabela 1 abaixo da American
Joint Committee on Cancer em sua última edição de 2010:
Tabela 1 - Estadiamento
TX: tumor primário não pode ser avaliado;
T0: sem evidência de tumor primário;
Tis: carcinoma in situ;
T1a: tumor invade a lâmina própria;
T1b: tumor invade a submucosa;
T2: tumor invade a muscular própria;
T3: tumor invade a subserosa ou o tecido perimuscular não peritonizado
(mesentério ou retroperitônio) com até 2 cm de extensão;
T4: tumor perfura o peritônio visceral ou invade outras estruturas ou órgãos
(incluindo outras alças de intestino delgado e parede abdominal), ou invade mais de
2 cm do mesentério ou retroperitônio.
NX: linfonodos regionais não podem ser avaliados;
N0: ausência de metástases em linfonodos regionais;
N1: metástase em 1 a 3 linfonodos regionais;
N2: metástase em 4 ou mais linfonodos regionais.
MX: metástases à distância não podem ser avaliadas;
M0: ausência de metástases à distância;
M1: presença de metástases à distância.
10
Agrupamento (TNM)
Estádio 0: TisN0M0; Estádio I: T1N0M0 ou T2N0M0; Estádio IIA: T3N0M0;
Estádio IIB: T4N0M0; Estádio IIIA: qqTN1M0; Estádio IIIB: qqTN2M0; Estádio
IV: qqTqqNM1.
Fonte: American Joint Committee on Cancer, 2010
O reto, anatomicamente, é a porção do intestino grosso delimitada inferiormente pela
linha pectínea estendo-se superiormente por cerca de 15 cm, quando a tênia desaparece,
compondo a musculatura longitudinal do reto. É dividido em reto baixo (até 5 cm da borda
anal), reto médio (entre 5 e 10 cm da borda anal) e reto alto (entre 10 e 15 cm da borda anal).
A distância entre o limite inferior do tumor e a borda anal é importante. A determinação dessa
distância nas lesões localizadas no reto baixo é decisiva na indicação de amputação do reto e
colostomia definitiva (BUZAID et al., 2011; NCCN 2011).
O tratamento tradicional do CCR no estádio TNM I é a cirurgia exclusiva. Nos
estádios II de alto risco de recorrência associa-se o tratamento quimioterápico adjuvante
(QADJ). Nos CCR em estádio III, após tratamento cirúrgico segue-se a QADJ. O tratamento
no estádio IV, quando há disseminação à distancia, é quimioterápico exclusivo com intenção
paliativa, na maioria das vezes. A quimioterapia padrão de primeira escolha é o 5-fluorouracil
(5-FU) ou seus congêneres (capecitabina, raltitrexed ou UFT) associados ou não à
oxaliplatina. Mais recentemente, a associação de drogas alvo-moleculares tais como
bevacizumab e o cetuximab (para aqueles sem mutação no gene kras) aumentaram as taxas de
respostas, SLD e SG. A associação de duas ou mais drogas ao tratamento do CCR é feita
somente quando a doença for localmente avançada ou metastática (LIBUTTI, et al 2008, et al
2008).
Contudo, nem todo paciente com CCR se beneficia com a quimioterapia. A redução
do risco relativo de morte em pacientes com estádio III estimado com 5-FU adjuvante em
estudos retrospectivos é de 30% (ADES et al. 2009). Nos pacientes idosos, com idade entre
65 e 79 anos, estima-se que este benefício diminua para 7%, sendo seu uso controverso para
os pacientes acima de 80 anos, devido à presença de comorbidades (ADES et al. 2009). No
CCR em estádio II, o benefício da quimioterapia adjuvante é de 2 a 3% com tratamento
baseada com 5-FU. Nesse estádio, a adição do quimioterápico oxaliplatina não trouxe
benefício em termos de SG, apenas acrescentando toxicidade (LIBUTTI, et al 2008, et al
2008). Assim, apenas nos pacientes com CCR em estádio II com alto risco de recidiva (CEA
pré-operatório elevado, MSI L, casos de obstrução/perfuração, deleção de 18q) está indicada a
11
quimioterapia adjuvante. (LIBUTTI, et al 2008, et al 2008; BUZAID et al., 2011; NCCN
2011)
No CR localizado, o tratamento padrão também é a cirurgia, especificamente a excisão
total do mesorreto reto (ETM). (RUO et al., 2002). Todavia, especificamente no CR, está
indicado a quimiorradioterapia neoadjuvante (QRTN) nos tumores localmente avançados (T3,
T4, TxN+) localizados no reto médio ou baixo. A finalidade é evitar a obstrução e a
amputação do esfíncter anal, além de ser uma oportunidade de avaliar a resposta à
quimioterapia in vivo. [2] A sobrevida global (SG) em 5 anos após cirurgia com intuito
curativo exclusivo, conforme estádio é de 80 a 90% para estádio I, 50 a 60% estádio II e 30 a
40% no estádio III. (WILLETT et al., 1992; RICH et al., 1983; MINSKY et al., 1988).
A radioterapia (RT) associada à cirurgia melhorou a taxa de controle local, porém seu
benefício no aumento da sobrevida livre de doença (SLD), SG e taxa de preservação do
esfíncter anal ainda é controverso (GÉRARD et al., 1988; VIKRAM et al., 1997; ALLAL et
al. 2000; STEPHENS et al., 2010). Ademais, cirurgia combinada ou não à RT está associada
às complicações tais como disfunção sexual, alteração do controle esfincteriano e ruptura de
anastomose (ALLAL et al. 2000; LELE et al., 2000; STEPHENS et al., 2010).
Acrescentar quimioterapia (QT) à RT, antes ou após a cirurgia, aumentou o controle
local e a taxa de resposta patológica completa (RPC), mas não aumentou SLD, SG ou taxa de
preservação do esfíncter (BOSSET et al., 2005; BOSSET et al., 2006; GÉRARD et al., 2006).
Ademais, a quimiorradioterapia (QRT) aumentou a toxicidade graus 3 e 4 (BOSSET et al.,
2005; BOSSET et al., 2006; GÉRARD et al., 2006).
A QRTN comparada à QRT pós-cirurgia mostrou melhora na SLD (SAUER et al.,
2004; ROH et al., 2009) e, em alguns estudos, tendência a melhora na SG (ROH et al., 2009).
Ademais, a QRTN reduziu a toxicidade e aumentou a taxa de RPC e controle local da doença
(SAUER et al., 2004; ROH et al., 2009). Dessa forma, a terapia neoadjuvante passou a ser a
modalidade terapêutica mais utilizada no tratamento do CR, contudo, com várias questões
sem resposta.
A realização de QADJ após QRTN e cirurgia continua controversa. Para exemplificar,
o National Comprehensive Cancer Network (NCCN 2011) recomenda a QADJ para todos os
pacientes e o European Society of Medical Oncology (ESMO 2011) recomenda-a para
pacientes com estádio III e II de alto risco, como é feito no CCR (GLIMELIUS, 2009).
Contudo, essas recomendações são baseadas na extrapolação dos estudos que demonstraram o
benefício da QT e RT adjuvante em CR, que era o tratamento padrão antes da QRTN.
12
Alguns estudos abordaram o uso da QADJ após QRTN. Em um estudo prospectivo
italiano, não houve benefício tanto em SLD e SG nos pacientes submetidos à QADJ após
QRTN, mesmo naqueles com diminuição da lesão avaliada pela análise patológica (CIONINI,
2010). No entanto, outros estudos retrospectivos mostram benefício naqueles pacientes em
que houve redução da lesão após QRTN (COLLETTE et al., 2007). Outros demonstraram
benefício apenas nos pacientes com linfonodos positivos na avaliação patológica (yN+)
(CHAN et al., 2005; FIETKAU et al., 2006). Todos estes estudos foram retrospectivos cuja
análise deve servir apenas como geradora de hipóteses.
Outra questão é se RPC significa melhor SG ou SLD. Em estudos retrospectivos,
pacientes com RPC obtiveram melhor SLD, mas sem evidência de aumento de SG (RUO et
al., 2002; QUAH et al., 2008). Todavia, a recidiva ocorria em apenas 8% desses pacientes e
menos de 1% de mortalidade doença específica (HABR-GAMA et al., 2004; idem, 2006).
Tais resultados levaram a proposta de realizar seguimento após QRTN em pacientes
com resposta clínica completa (RCC). Vários estudos avaliaram excisão local (EL)
conservadora (BORSCHITZ et al., 2008; SCHELL et al., 2002; CALLENDER et al., 2010;
BONNEN et al., 2004; KIM et al., 2001; RUO et al., 2002). A proporção de linfonodos
positivos na peça cirúrgica era de 3,2% nos pacientes com resposta patológica completa na
excisão mural (MIGNANELLI, 2010). A taxa de recorrência local nos pacientes submetidos à
EL foi semelhante àqueles submetidos à cirurgia de amputação retal (AR) com menos
morbidade e SG semelhantes (BONNEN et al., 2004). Contudo, nenhum estudo randomizado
avaliou cirurgia ou seguimento exclusivo após QRTN.
O reestadiamento após QRTN poderia selecionar aqueles sem necessidade de cirurgia,
mas a reavaliação após QRTN não está indicada. O exame clínico com avaliação proctológica
subestima a extensão da resposta (KAHN et al., 1997). Apenas 12% dos casos RPC foram
identificados (HUH et al., 2008). Mesmo com uso de exames de imagens, ultrassom trans-
retal (USTR) e tomografia computadorizada (TC) associados na avaliação da reposta pós
QRTN, a extensão da lesão na parede do reto foi subestimada, embora com melhora na
previsão de linfonodos comprometidos (GUILLEM et al., 2005). A taxa de RCC foi de 19%,
mas a RPC foi de 10% em análise retrospectiva do MSKCC, e em 75% dos pacientes com
RCC apresentavam neoplasia na peça cirúrgica (HIOTIS et al., 2002). Devido esta falta de
acurácia no exame pós QRTN a indicação de seguimento sem cirurgia, estratégia conhecida
como ‘watch and wait” (observe e espere), torna-se desafiadora.
13
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo principal
Avaliar se A resposta patológica completa (RPC) é fator prognóstico tanto em
Sobrevida Global (SG) quanto em Sobrevida livre de doença (SLD).
2.2 Objetivos secundários
- Avaliar acurácia da Biopsia após QRTN e pré-cirurgia em identificar os pacientes com RPC
na avaliação patológica;
- Avaliar se a QT adjuvante é benéfica para todos os pacientes submetidos à QRTN;
- Avaliar se o seguimento exclusivo após QRTN, sem cirurgia, é prejudicial aos pacientes que
optam por esta estratégia;
- Avaliar se o tempo QRTN a cirurgia influencia na taxa de RPC, na SG ou na SLD.
14
3 MATERIAIS E MÉTODOS
3.1 Seleção dos pacientes
Foram selecionados, de forma retrospectiva, 84 prontuários de pacientes com
adenocarcinomas retais encaminhados ao serviço de oncologia do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP, Botucatu-SP entre fevereiro de 2003 e junho
de 2011, com diagnóstico histopatológico de adenocarcinoma de reto, cuja proposta de
tratamento inicial era a radioterapia neoadjuvante concomitante à quimioterapia seguida de
cirurgia de amputação total ou parcial do reto, conforme decisão do cirurgião. A radioterapia
foi diária por 5 semanas consecutivas com dose acumulada de 4500 a 5000 Gy concomitante
associada à quimioterapia neoadjuvante endovenosa periférica com 5 FU 350 mg/m2/dia
infundido ambulatorialmente em bolus do primeiro ao quinto dia da primeira e quinta semana
da radioterapia ou 5 Fu 450 mg/m2/dia infundido ambulatorialmente em bolus do primeiro ao
terceiro dia da primeira e quinta semana da radioterapia, conforme decisão do oncologista
clínico. Após o tratamento neoadjuvante, os pacientes passaram por nova avaliação clínica
para avaliar possibilidade cirúrgica. Aqueles selecionados foram submetidos à amputação
retal (EMT ou não) e o material resultante foi enviado para avaliação histopatológica (figura
1). Foram incluídos pacientes com exames de estadiamento completo (toque retal, imagem de
tórax, colonoscopia e TC de abdômen e pelve). Foram excluídos pacientes que perderam
seguimento durante o tratamento neoadjuvante por qualquer motivo.
Figura 1 - Ilustração do tratamento padrão utilizado neste trabalho
15
QRTN (quimiorradioterapia), RPC (Resposta Patológica Completa), QADJ (quimioterapia adjuvante), TC (tomografia Computadorizada),
EMT (Excisão Mesorreto Total)
3.2 Avaliação clínica e patológica
Antes da cirurgia os pacientes foram classificados conforme a idade, sexo, cor, estádio
clínico baseado no American Joint Committee on Cancer 2010 (já exposto) e status
performance ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group (tabela em anexo). Após a
cirurgia, o resultado anatomopatológico do material retirado foi classificado conforme
resposta à quimiorradioterapia. Avaliamos o tamanho da lesão, localização, o estádio TNM
patológico e clínico, grau histopatológico e subtipo histológico. Dessa forma, classificamos a
resposta patológica à quimiorradioterapia em: Resposta patológica completa - RPC
(desaparecimento completo de qualquer componente invasivo); Sem RPC – presença de
componente invasivo na peça cirúrgica. Nos pacientes que realizaram QRTN, mas não
realizaram cirurgia e optaram por seguimento exclusivo, fizeram exame proctológico e foram
classificados conforme: Resposta Clínica Completa (RCC) – em que não havia evidência de
doença neoplásica ativa ou sem RCC – em que havia evidência de doença neoplásica.
Os pacientes que realizaram cirurgia foram divididos em dois grupos: pacientes com
RPC (grupo 1) e pacientes que não obtiveram RPC (grupo 2). Avaliamos se tal aspecto
influenciou nos desfechos SG e SLD. Após a divisão desses dois grupos, avaliamos também
se a realização ou não de quimioterapia adjuvante influenciou nos desfechos. Ademais,
avaliamos se o atraso entre o início da QRTN e à cirurgia influenciou na SG e SLD. Para
definir atraso, consideramos como tempo ideal o intervalo de 13 semanas do início da QRTN,
baseado no fato que a QRTN idealmente dura 5 semanas e que, nos estudos iniciais, a cirurgia
geralmente era realizada até 8 semanas após o término da QRTN.
Os resultados da biópsia (qualquer tipo de biópsia) dos pacientes que realizaram após
QRTN e prévia a cirurgia e que foram submetidos à cirurgia, foram avaliadas com resultado
final da avaliação patológica da peça cirúrgica e computadas em uma tabela 4 por 4.
Avaliamos, assim, a especificidade, sensibilidade, valor preditivo positivo e valor preditivo
negativo. A decisão de realizar a biópsia foi do cirurgião.
3.3 Análise estatística
A análise estatística foi realizada através de curvas Kaplan Meyer tanto para Sobrevida
Global (SG) quanto para Sobrevida livre de doença (SLD). Para montagem da curva de SG
16
foram utilizadas a data do diagnóstico histopatológico até a data do óbito ou perda de
seguimento do paciente, sendo que o período foi computado em dias. Já para a curva de SLD
foram utilizadas a data do diagnóstico histopatológico até a data de progressão ou perda de
seguimento do paciente, sendo que o período foi computado em dias. No caso da avaliação
das biópsias, a análise da correlação com a cirurgia (padrão ouro) foi utilizado o teste de
fisher. As curvas foram calculadas nos softwares estatísticos SPSS para Windows versão 13.0
e o GraphPad Prism 3.
3.4 Aspectos éticos
Este projeto iniciou-se após aprovação do comitê de ética em pesquisa (CEP) da
Universidade Estadual Paulista (Unesp). Os materiais avaliados são dados de prontuários dos
atendimentos na oncologia clínica do Hospital das Clínicas (HC) da UNESP, ligada à
Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB) e resultados de laudos do serviço de patologia do
HC-FMB-Unesp. Foram revisados os prontuários e resgatados registros atualizados no
serviço de registro de câncer do HC-Unesp e, eventualmente, feito contato com familiares ou
com o próprio paciente via telefone para complementar alguma informação que não for
localizada no prontuário. Nesse caso, o paciente (ou o familiar), será informado de que os
dados servirão para a pesquisa proposta. A identidade dos pacientes avaliados nesta pesquisa
foi preservada e caso algum deles quisesse saber o resultado, seriam informados ao final da
análise dos dados. Não houve procedimento invasivo e nenhum medicamento foi injetado
devido a pesquisa não implicar em risco ao paciente. Todos os procedimentos realizados
(biópsias e cirurgias) foram realizados independentes da realização deste estudo. Solicitação
de termo de livre consentimento seria entregue àqueles pacientes que ainda fizessem
seguimento com a oncologia, mas todos já estavam seguindo em outros ambulatórios, pois já
havia passado mais de dois anos, em média, após do término do tratamento.
17
4 RESULTADOS
4.1 Distribuição dos pacientes e características da população do estudo
Dos 3.817 prontuários cadastrados na oncologia da UNESP até junho de 2011, 228
pacientes foram classificados com o diagnóstico de câncer retal e, desses, 89 foram
encaminhados com intenção de iniciarem quimiorradioterapia neoadjuvante (QRTN).
Todavia, 84 tiveram o início do tratamento iniciado e registrado em prontuário. Desses 84
pacientes, 58 pacientes realizaram cirurgia após QRTN e 26 não realizaram cirurgia após
QRTN (figura 2).
Figura 2 - Distribuição dos pacientes após realização da Quimiorradioterapia Neoadjuvante (QRTN)
QRTN (quimiorradioterapia), ADENO+ (adenocarcinoma presente), RPC (Resposta Patológica Completa),
Dos 58 pacientes submetidos à cirurgia após QRTN, 90% foram estádio II, 51%
ocorreram no reto baixo e 66% foram ECOG 1 (tabela 2).
18
Tabela 2 - Características: cirurgia e resposta patológica à cirurgia.
QRTN (quimiorradioterapia), ADENO+ (adenocarcinoma presente), RPC (Resposta Patológica Completa), SP (status performance do
ECOG), QADJ (quimioterapia adjuvante), NA (não se aplica), SR (sem registro), M (masculino), F (feminino), B (branco), P (negro), A
(asiático)
CIRURGIA (N= 58)- 70% QRTN (n=84)
CIRURGIA E
ADENO +
N= 43 (75%)
CIRURGIA E
RPC
N= 15 (25%)
Idade média 58.37 + 15 59.26 + 8 59,67 anos + 14,5
N % N % N %
Sexo M 27 62.8 10 66.7 50 59.5
F 16 37.2 5 33.3 34 40.5
Cor b 31 72.1 13 86.7 63 75.0
p 10 23.3 0 0.0 13 15.5
a 0 0.0 2 13.3 2 2.4
sr 2 4.7 0 0.0 2 2.4
Estádio
CLÍNICO
PRÉ QRTN
II 32 74.4 13 86.7 61 72.6
III 2 4.7 0 0.0 3 3.6
sr 9 20.9 2 13.3 20 23.8
Grau I 3 7.0 2 13.3 9 10.7
II 13 30.2 5 33.3 25 29.8
III 4 9.3 0 0.0 7 8.3
sr 23 53.5 8 53.3 43 51.2
Localização médio 21 48.8 8 53.3 36 42.9
baixo 22 51.2 6 40.0 42 50.0
sr 0 0.0 0 0.0 6 7.1
SP
(ECOG)
0 11 25.6 0.0 23 27.4
1 28 65.1 7 46.7 50 59.5
2 2 4.7 7 46.7 2 2.4
sr 0 0.0 1 6.7 9 10.7
ESTADIO
PATOLÓGICO
RESIDUAL 2 4.7 NA NA
I 8 18.6 NA NA
II 12 27.9 NA NA
III 15 34.9 NA NA
IV 4 9.3 NA NA
SR 2 4.7 NA NA
QADJ QADJ 22 51.2 3 20.0 25 29.8
SEM QADJ 21 48.8 12 80.0 33 39.3
19
4.2 Avaliação da Resposta Patológica Completa (RPC) nos desfechos Sobrevida Global (SG)
e Sobrevida Livre de Doença (SLD)
RPC foi obtida em 15 pacientes, 25,8% dos pacientes submetidos à cirurgia (figura 3).
Tanto a SLD (HR: 2.594, IC 95%: 1.134-5.938, p = 0,024) e a SG (HR:2.615, IC-95%: 1.005-
6.807, p=0,0488) foram maior no grupo com RPC (figura 4). Ademais, 33 pacientes (59%)
amputaram o esfíncter anal. A amputação ocorreu em 6 pacientes com RPC(41%).
Figura 3 - Distribuição dos pacientes após Quimirradioterapia Neoadjuvante (QRTN) seguida de
cirurgia. Grupo 1: Reposta Patológica Completa (RPC). Grupo 2: Sem RPC. Evento (morte).
Sobrevida Global (SG) e Sobrevida Livre de Doença (SLD), PCT (pacientes)
20
Figura 4 - Curva de Sobrevida Livre de Doença (SLD) e Sobrevida Global (SG) em dias conforme
resposta à QRTN. Linha azul (1) – pacientes sem Reposta Patológica Completa (RPC) e linha verde
(2) – pacientes com RPC
21
4.3 Avaliação do valor preditivo, sensibilidade e especificidade da Biópsia Pós QRTN e pré-
cirurgia
A biopsia prévia à ressecção do reto (RR) foi feita em 39 (67%) pacientes. Dos 39
com biopsia pós QRTN (BPQRTN) e RR, 13 (33%) tinham RPC e 26 (67%) sem RPC (figura
5). A distribuição quanto às características idade, sexo, cor, localização, estádio e estatus
performance foram igualmente distribuídas entre o sub-grupo que realizou biópsia e o grupo
que foi submetido à QRTN (tabela 3).
Figura 5 - Biópsias pós QRTN e prévia a cirurgia de Ressecção do Reto (EMT excisão total do
mesorreto)
22
Tabela 3 - Características: biópsia pós QRTN e pré-cirúrgica
QRTN (quimiorradioterapia), SP (status performance do ECOG), SR (sem registro), M (masculino), F (feminino), B (branco), P (negro), A
(asiático)
Biopsia (n 39) QRTN (n=84)
Idade Média 61 anos +12 59,67 anos +14,5
N % N %
Sexo M 25 64.1 50 59.5
F 14 35.9 34 40.5
Cor B 27 69.2 63 75.0
P 9 23.1 13 15.5
A 2 5.1 2 2.4
Sr 0 0.0 2 2.4
Estádio II 32 82.1 61 72.6
III 1 2.6 3 3.6
Sr 6 15.4 20 23.8
Grau I 2 5.1 9 10.7
II 11 28.2 25 29.8
III 3 7.7 7 8.3
Sr 23 59.0 43 51.2
Localização Médio 20 51.3 36 42.9
Baixo 18 46.2 42 50.0
Sr 1 2.6 6 7.1
SP
ECOG
0 15 38.5 23 27.4
1 22 56.4 50 59.5
2 1 2.6 2 2.4
Sr 1 2.6 9 10.7
A BPQRTN foi positiva para neoplasia em 14 (36%) pacientes e negativa em 25
(64%). Ao cruzarmos os dados com as respectivas cirurgias (tabela 4), 12 BPQRTN foram
verdadeiros positivos, 11 verdadeiros negativos e 14 pacientes com falso negativo. A
sensibilidade da BPQRTN foi de 46%, especificidade 84%, Valor Preditivo Positivo (VPP)
85% e Valor Preditiva Negativo (VPN) 44%. O teste de Fisher foi significativo (Fisher test
p=0.05).
Tabela 4 - Biópsia pós QRTN e pré-cirúrgica
BIOP+ (biopsia positiva para adenocarcinoma), BIOP Neg (biopsia negativa), VPP (valor Preditivo Positivo), VPN (valor Preditivo
Negativo)
cir pos cir neg total sensibilidade 46.15
biop + 12 2 14 especificidade 84.62
biop neg 14 11 25 Vpp 85.71
total 26 13 39 Vpn 44
23
4.4 Avaliação da Quimioterapia adjuvante após QRTN e cirurgia
Dos 15 pacientes com RPC, 3 pacientes (20%) receberam Quimioterapia adjuvante
(QADJ). Dos pacientes sem RPC (n =43), 51% receberam QADJ (n=22) conforme figura 6. O
período médio de seguimento foi de 41 meses. RPC vs sem RPC (com/sem QADJ) alcançou
significância para SLD (p=0.024) e SG (p=0.048) conforme figura 5 e 6 acima. QADJ vs Sem
QADJ (com/sem RPC) não alterou SLD (p=0,74 ) ou SG (p:0,32), conforme figura 7. No
grupo RPC, realizar QADJ não interferiu nos desfechos (SLD, p=0,76; SG, p=0.73). No
grupo sem RPC, o subgrupo com QADJ, não houve melhora na SLD (p=0.22), mas houve
melhora na SG (p= 0,06). Os que não receberam QADJ no grupo sem RPC apresentaram pior
SLD (p=0.011) e SG (p=0.028) comparados ao grupo com RPC, conforme figura 8.
Figura 6 - Avaliação da curva de SLD e SG, respectivamente, dos pacientes submetidos à QRTN e
cirurgia conforme o uso de QADJ. Grupo 1 (azul) - pacientes com QADJ; grupo 2 (verde) – pacientes
sem QADJ.
24
Figura 7 - Distribuição dos pacientes submetidos à QRTN e cirurgia conforme RPC e QAJ.
Figura 8 - Avaliação da curva de SLD e SG, respectivamente, dos pacientes submetidos à QRTN e
cirurgia conforme a resposta ao tratamento e ao uso de QADJ. Grupo 1 (azul) - pacientes sem RPC
com QADJ; grupo 2 (verde) – pacientes sem RPC e sem QADJ; grupo 3 (marrom) – pacientes com
RPC (com e sem QADJ).
Tabela 5 - Análise estatística entre os grupos RPC vs sem RPC conforme o uso de QADJ
QRTN (quimiorradioterapia), RPC (Resposta Patológica Completa), SP (status performance do ECOG), QADJ (quimioterapia adjuvante),
HR (Hazard Ratio), IC (Intervalo de Confiança), NS (Não Significativo)
Desfechos Grupos Valor p Hazard Ratio
(Intervalo de
Confiança 95%)
Conclusão
SLD 2x3
RPC x Sem RPC
e sem QADJ
p = 0.0110 HR: 0.2653
IC 95% : 0.09540
- 0.7380
Significante
25
SG 2x3
RPC x Sem RPC
e sem QADJ
p = 0.0285 HR: 0.2928
IC 95% :
0.09756 - 0.8788
Significante
SLD 1x3
RPC x Sem RPC
e com QADJ
p = 0.0754 HR: 0.3826
IC 95% : 0.1327
- 1.103
Tendência
SG 1x3
RPC x Sem RPC
e com QADJ
p = 0.3521 HR: 0.5648
IC 95% : 0.1696
- 1.881
NS
SLD 1x2
Sem RPC com
QADJ x Sem
RPC e sem
QADJ
p = 0.2369 HR: 0.6192
IC 95% : 0.2799
- 1.370
NS
SG 1x2
Sem RPC com
QADJ x Sem
RPC e sem
QADJ
p = 0.0664 HR: 0.4275
IC 95% : 0.1725
- 1.059
Tendência
4.5 Avaliação dos pacientes submetidos à cirurgia vs seguimento exclusivo após QRTN
Dos 84 pacientes submetidos à QRTN, 9 não sabemos se foi ou não realizado cirurgia,
restando 75 pacientes. Desses 75 pacientes, 58 realizaram cirurgia e 17 iniciaram seguimento
sem cirurgia (figura 9). Ao avaliarmos àqueles submetidos à cirurgia vs seguimento exclusivo
(figura 9) observamos não haver diferença tanto em SLD quanto em SLD. Todavia, ao
discriminarmos por tipo de resposta a QRTN, seja patológica ou clínica, observamos não
haver diferenças, tanto em SLD e SG, entre os pacientes submetidos à cirurgia sem RPC
(grupo 1- azul) comparados àqueles com seguimento exclusivo e resposta clínica completa
(grupo 4 - roxo), conforme figura 10. Todavia, houve tendência a melhora da SG dos
pacientes do seguimento exclusivo e resposta clínica completa comparados aos pacientes
submetidos à cirurgia sem RPC. Pacientes submetidos à cirurgia e com RPC (grupo 2- verde)
obtiveram melhor SLD comparados aos demais grupos. Contudo, na SG, não houve diferença
estatística entre este grupo (grupo 2 - verde) comparados àqueles do seguimento exclusivo e
com RCC (grupo 4 - roxo).
26
Figura 9 - Curva de SLD e SG conforme realização de cirurgia ou seguimento exclusivo após QRTN,
independente da resposta ao tratamento. Grupo 1-azul, cirurgia e Grupo 2-verde, seguimento
exclusivo.
Figura 10 - Curva de SLD e SG conforme realização de cirurgia ou seguimento exclusivo após QRTN
associada à resposta ao tratamento. Grupo 1 - azul, cirurgia sem RPC; Grupo 2 - verde, cirurgia com
RPC; Grupo 3 - laranja, seguimento exclusivo sem RCC (resposta clínica completa) e Grupo 4 - roxo,
seguimento exclusivo com RCC.
27
4.6 Avaliação do tempo entre final da QRTN e cirurgia
A média de tempo do tratamento foi de 27 semanas. Atraso ocorreu em 79% (n = 46)
dos casos (tabela 6). Tanto SG ( p=0.35) quanto SLD (p= 0.35) não foram diferentes entre os
pacientes com RPC vs sem RPC que realizaram RR no tempo ideal. Ambos os desfechos
foram semelhantes nos subgrupos com vs sem atraso dos pacientes com RPC. Quando há
atraso, tanto a SG (p=0.0468) e SLD (p=0,015) dos pacientes sem RPC são piores
comparados aos pacientes com RPC (figura 11).
Tabela 6 - Distribuição de pacientes conforme resposta ao tratamento QRTN seguido de cirurgia e
tempo de realização da cirurgia após QRTN. Grupo 1 - azul, cirurgia com RPC e tempo ideal; Grupo 2
- verde, cirurgia com RPC e atraso; Grupo 3 - laranja, cirurgia sem RPC e tempo ideal; Grupo 4 -
roxo, cirurgia sem RPC e
atraso
28
Figura 11 - Curva de SG e SLD conforme resposta ao tratamento QRTN seguido de cirurgia e tempo
de realização da cirurgia após QRTN. Grupo 1 - azul, cirurgia com RPC e tempo ideal; Grupo 2 -
verde, cirurgia com RPC e atraso; Grupo 3 - laranja, cirurgia sem RPC e tempo ideal; Grupo 4 - roxo,
cirurgia sem RPC e atraso
29
5 DISCUSSÃO
A taxa de RPC foi maior que nos estudos iniciais de QRT e semelhantes aos
encontrados com os tratamentos atuais. Pacientes com RPC após QRTN obtiveram maior
SLD e SG comparados àqueles sem RPC. Houve amputação em 41% dos pacientes com RPC.
Esses dados reforçam dados da literatura de que obter RPC é almejado, pois está relacionado
a maior SG e SLD. Ademais, poderíamos evitar a amputação em uma parcela significativa.
Mas para tal, precisaríamos de uma ferramenta para predizer se houve ou não RPC antes da
realização da cirurgia.
A Biópsia após Quimiorradioterapia Neoadjuvante tem alta especificidade com
elevado VPP. Ou seja, em caso de positividade, a RR está bem indicada. Todavia, este
método tem baixa sensibilidade e baixo VPN. Assim, não podemos contra-indicar cirurgia
baseada na BPQRTN. Talvez a associação de marcadores biológicos possa melhorar o VPN
desse método, evitando amputações desnecessárias. Todavia, cabe ressaltar que as biopsias
desse trabalho foram feitas conforme a escolha do cirurgião, muitas delas apenas amostrais
(não com intuito excisional), o que pode ter diminuído o VPN (44%) e aumentado a taxa de
RCC (64%). Contudo, tal dado não deve ser desprezado, pois ilustra o que é feito na realidade
do cotidiano de um serviço com vários profissionais.
A QADJ após QRTN não aumentou SG ou SLD. Pacientes sem RPC tiveram piores
resultado sem QADJ, comparados àqueles com RPC, e maior benefício com QADJ. RPC
melhora SG e SLD independente de QADJ, sendo, talvez, o grupo que não mereça QADJ.
Desta forma a estratégia de realizar QADJ para todos os pacientes após QRTN, conforme
advogam alguns, não é a melhor estratégia, e deixar de fazê-la por falta de evidência também
não é correto. Selecionar melhor os pacientes candidatos a continuar o tratamento parece ser
uma estratégia a ser investigada.
Nos pacientes com RCC que não realizaram cirurgia após QRTN e realizaram
seguimento exclusivo a SG foi semelhante àqueles submetidos à cirurgia e com RPC, mas
com tendência à piora na SLD. Baseado neste dado e corroborado com a falha da biopsia pós
QRTN, descrita acima, não indicamos a opção de biopsia e seguimento com resgate cirúrgico
se necessário, estratégia “watch and wait”. Do nosso ponto de vista esta estratégia deve ser
adotada com ressalvas naqueles pacientes que declinam à cirurgia apesar do conselho médico
em realizá-la.
Atraso no tempo de tratamento piora SLD e SG dos pacientes sem RPC, mas não
afetou os desfechos nos pacientes RPC. Quando realizado no tempo ideal, os resultados são
30
semelhantes entre os pacientes com e sem RPC. Desta forma, este dado reforça a necessidade
de se realizar a radioterapia no tempo ideal. Tal dado, apesar de elementar, serve como
evidência da necessidade de o médico oncologista insistir em realizar a radioterapia neste
tempo ideal. Sabemos que atrasos são comuns no dia-a-dia da prática clínica, principalmente
em serviços ligados ao SUS, haja vista ao grande volume desses serviços.
Estas conclusões são de um estudo retrospectivo, de um único centro e com número
pequeno de pacientes. Serve como gerador de hipóteses. Estudos maiores, multicêntricos e
prospectivos devem ser realizados.
31
6 CONCLUSÕES
RPC altera SLD, como visto na literatura, mas neste estudo também alterou SG. A
amputação do reto ocorreu em 41% dos pacientes com RPC.
A Biopsia Pós QRTN, prévia a cirurgia, tem alto VPP, mas baixo VPN. Assim, não
há serventia como teste para descartar a necessidade de cirurgia.
A QADJ para todos os pacientes não parece ser uma boa estratégia (conduta atual). A
QADJ para pacientes com RPC não alterou SG e nem SLD. Ademais, pacientes com
persistência de neoplasia após QRTN que realizaram QADJ não tiveram diferença em SLD e
SG comparados àqueles com RPC. Todavia, aqueles sem RPC após QRTN sem QADJ
tiveram piores desfechos comparados àqueles com RPC.
Pacientes que não realizaram cirurgia após QRTN e realizaram seguimento exclusivo
tiveram tendência a pior SLD comparados àqueles submetidos à cirurgia e com RPC, mas a
SG foi semelhante.
Atraso entre a QRTN e cirurgia prejudicou os pacientes sem RPC, tanto em SG quanto
SLD.
32
7) AGRADECIMENTOS
Ao meu Pai:
Carlos Alberto Campos de Castro, falecido recentemente a quem sempre serei grato e
minha eterna referência
À minha Mãe:
Maria Stela Amaral de Castro, pela força e ajuda prestada a mim mesmo em tempos
difíceis
À minha esposa:
Ana Carolina Marques dos Santos, companheira e sempre amável
Aos colegas de trabalho e mestrado da UNESP
Prof Dr Odair Carlito Michelin
Prof Dr Carlos Eduardo Paiva
Dr Julio Donato Prestes
Dr Cristiano de Pádua Souza
Equipe da Oncologia Clinica da Unesp (secrtárias, enfermeiros e farmacêuticos)
À Equipe da Pós Graduação
Prof Dr Rogério Saad-Hossne
Nathanael Pinheiro Salles
Demais da equipe
33
8 CONFLITOS DE INTERESSES
Os autores deste trabalho declaram não ter qualquer conflito de interesse que
possam afetar a credibilidade dos resultados encontrados nesta monografia de Tese de
mestrado.
34
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ADES, Steven. Adjuvant chemotherapy for colon cancer in the elderly: moving from
evidence to practice. (Your Older Patient) (Clinical report). Oncology. Fev. 2009; (23.2):162.
ALLAL, A. S.; BIERI, S.; PELLONI, A.; SPATARO, V.; ANCHISI, S.; AMBROSETTI, P.;
SPRANGERS, M. A.; KURTZ, J. M.; GERTSCH, P. Sphincter-sparing surgery after
preoperative radiotherapy for low rectal cancers: feasibility, oncologic results and quality of
life outcomes. Br. J. Cancer. 2000; 82(6):1131.
AJCC - American Joint Committee on Cancer, 2010. Disponível em:
.
BONNEN, M.; CRANE, C.; VAUTHEY, J. N.; SKIBBER, J.; DELCLOS, M. E.;
RODRIGUEZ-BIGAS, M.; HOFF, P. M.; LIN, E.; ENG, C.; WONG, A.; JANJAN, N. A.;
FEIG, B. W. Long-term results using local excision after preoperative chemoradiation among
selected T3 rectal cancer patients. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004; 60(4):1098.
BORSCHITZ, T.; WACHTLIN, D.; MÖHLER, M.; SCHMIDBERGER, H. JUNGINGER, T.
Neoadjuvant chemoradiation and local excision for T2-3 rectal cancer. Ann Surg Oncol.
2008; 15(3):712.
BOSSET, J. F.; CALAIS, G.; MINEUR, L.; MAINGON, P.; RADOSEVIC-JELIC, L.;
DABAN, A.; BARDET, E.; BENY, A.; BRIFFAUX, A.; COLLETTE, L. Enhanced
tumorocidal effect of chemotherapy with preoperative radiotherapy for rectal cancer:
preliminary results-EORTC 22921. J. Clin. Oncol. 2005; 23(24):5620.
BOSSET, J. F.; COLLETTE, L.; CALAIS, G.; MINEUR, L.; MAINGON, P.; RADOSEVIC-
JELIC, L.; DABAN, A.; BARDET, E.; BENY, A.; OLLIER, J. C. EORTC Radiotherapy
Group Trial 22921. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N. Engl. J.
Med. 2006; 355(11):1114.
BUZAID, A. C.; MALUF, F. C.; LIMA, C. R. MOC - Manual de Oncologia Clínica do
Brasil, 2011. Editora Dendrix, capítulo 10.
CALLENDER, G. G.; DAS, P.; RODRIGUEZ-BIGAS, M. A.; SKIBBER, J. M.; CRANE, C.
H.; KRISHNAN, S.; DELCLOS, M. E.; FEIG, B. W. Local excision after preoperative
chemoradiation results in an equivalent outcome to total mesorectal excision in selected
patients with T3 rectal cancer. Ann Surg Oncol. 2010; 17(2):441.
CAMMÀ, C.; GIUNTA, M.; FIORICA, F.; PAGLIARO, L.; CRAXÌ, A.; COTTONE, M.
Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer: A meta-analysis; JAMA: 2000. Aug
23-30; 284(8):1008-15.
CAMPOS-LOBATO, L. F. de; GEISLER, D. P.; LUZ, M. A. da; STOCCHI, L.; DIETZ, D.;
KALADY, M. F. Neoadjuvant therapy for rectal cancer: the impact of longer interval between
chemoradiation and surgery. J. Gastrointest. Surg. 2011 Mar; 15(3):444-50. Epub 2010 Dec 8.
35
CHAN, A. K.; WONG, A.; JENKEN, D.; HEINE, J.; BUIE, D.; JOHNSON, D. Posttreatment
TNM staging is a prognostic indicator of survival and recurrence in tethered or fixed rectal
carcinoma after preoperative chemotherapy and radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol.
Phys. 2005; 61(3):665.
CIONINI, L.; SAINATO, A. A.; DE PAOLI et al. FINAL Results of randomized trial on
adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiation in rectal cancer Radiother Oncol.
2010; 96 (1 suppl); S113.
COLLETTE, L.; BOSSET, J. F.; DEN, D. M.; NGUYEN, F.; MINEUR, L.; MAINGON, P.;
RADOSEVIC-JELIC, L.; PIÉRART, M.; CALAIS, G. European Organization for Research
and Treatment of Cancer Radiation Oncology Group. Patients with curative resection of cT3-
4 rectal cancer after preoperative radiotherapy or radiochemotherapy: does anybody benefit
from adjuvant fluorouracil-based chemotherapy? A trial of the European Organization for
Research and Treatment of Cancer Radiation Oncology Group. J. Clin. Oncol. 2007;
25(28):4379.
ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group. Disponível em: .
FIETKAU, R.; BARTEN, M.; KLAUTKE, G.; KLAR, E.; LUDWIG, K.; THOMAS, H.;
BRINCKMANN, W.; FRIEDRICH, A.; PRALL, F.; HARTUNG, G.; KÜCHENMEISTER,
U.; KUNDT, G. Postoperative chemotherapy may not be necessary for patients with ypN0-
category after neoadjuvant chemoradiotherapy of rectal cancer. Dis. Colon. Rectum. 2006;
49(9):1284.
GARCIA-AGUILAR, J.; SMITH, D. D.; AVILA, K.; BERGSLAND, E. K.; CHU, P.;
KRIEG, R. M. Timing of Rectal Cancer Response to Chemoradiation Consortium. Optimal
timing of surgery after chemoradiation for advanced rectal cancer: preliminary results of a
multicenter, nonrandomized phase II prospective trial. Ann Surg. 2011 Jul; 254(1):97-102.
pmid PMID: 21494121.
GÉRARD, A.; BUYSE, M.; NORDLINGER, B.; LOYGUE, J.; PÈNE, F.; KEMPF, P.;
BOSSET, J. F.; GIGNOUX, M.; ARNAUD, J. P.; DESAIVE, C. Preoperative radiotherapy as
adjuvant treatment in rectal cancer. Final results of a randomized study of the European
Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Ann Surg. 1988; 208(5):606.
GÉRARD, J. P.; CONROY, T.; BONNETAIN, F.; BOUCHÉ, O.; CHAPET, O.; CLOSON-
DEJARDIN, M. T.; UNTEREINER, M.; LEDUC, B.; FRANCOIS, E.; MAUREL, J.; SEITZ,
J. F.; BUECHER, B.; MACKIEWICZ, R.; DUCREUX, M.; BEDENNE, L. Preoperative
radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers:
results of FFCD 9203. J. Clin. Oncol. 2006; 24(28):4620.
GLIMELIUS, B.; OLIVEIRA, J. ESMO Guidelines Working Group. Rectal cancer: ESMO
clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2009; 20
Suppl. 4:54.
GUILLEM, J. G.; CHESSIN, D. B.; SHIA, J.; MOORE, H. G.; MAZUMDAR, M.;
BERNARD, B.; PATY, P. B.; SALTZ, L.; MINSKY, B. D.; WEISER, M. R.; TEMPLE, L.
K.; COHEN, A. M.; WONG, W. D. Clinical examination following preoperative
36
chemoradiation for rectal cancer is not a reliable surrogate end point. J. Clin. Oncol. 2005;
23(15):3475.
HABR-GAMA, A.; PEREZ, R. O.; NADALIN, W.; SABBAGA, J.; RIBEIRO, U. Jr.; SILVA
E SOUSA, A. H. Jr.; CAMPOS, F. G.; KISS, D. R.; GAMA-RODRIGUES, J. Operative
versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation
therapy: long-term results. Ann Surg. 2004; 240(4):711.
HABR-GAMA, A. Assessment and management of the complete clinical response of rectal
cancer to chemoradiotherapy. Colorectal Dis. 2006; 8 Suppl. 3:21.
HIOTIS, S. P.; WEBER, S. M.; COHEN, A. M.; MINSKY, B. D.; PATY, P. B.; GUILLEM,
J. G.; WAGMAN, R.; SALTZ, L. B.; WONG, W. D. Assessing the predictive value of
clinical complete response to neoadjuvant therapy for rectal cancer: an analysis of 488
patients. J. Am. Coll.; Surg. 2002; 194(2):131.
HUH, J. W.; PARK, Y. A.; JUNG, E. J.; LEE, K. Y.; SOHN, S. K. Accuracy of endorectal
ultrasonography and computed tomography for restaging rectal cancer after preoperative
chemoradiation. J. Am. Coll. Surg. 2008; 207(1):7.
INCA - Instituto Nacional do Câncer, Rio de janeiro. Câncer colorretal, 2008. Disponível em:
.
KAHN, H.; ALEXANDER, A.; RAKINIC, J.; NAGLE, D.; FRY, R. Preoperative staging of
irradiated rectal cancers using digital rectal examination, computed tomography, endorectal
ultrasound, and magnetic resonance imaging does not accurately predict T0,N0 pathology.
Dis. Colon. Rectum. 1997; 40(2):140.
KAPITEIJN, E; SURG, B. J. Impact of the introductin and training of TME on recurrence and
survival in rectal cancer in the Netherlands, 2002, Sep 89 (9): 1142-9.
KIM, C. J.; YEATMAN, T. J.; COPPOLA, D.; TROTTI, A.; WILLIAMS, B.; BARTHEL, J.
S.; DINWOODIE, W.; KARL, R .C.; MARCET, J. Local excision of T2 and T3 rectal
cancers after downstaging chemoradiation. Ann Surg. 2001; 234(3):352.
LELE, S.; RADSTONE, D.; EREMIN, J.; KENDAL, R.; HOSIE, K. B. Prospective audit
following the introduction of short-course preoperative radiotherapy for rectal cancer. Br. J.
Surg. 2000; 87(1):97.
LIBUTTI, S. K.; TEPPER, J. E.; SALTZ, L. B. Section 13: rectal cancer. In: Devita VT,
Lawrence TS, Rosenberg AS. Cancer: principles & practice of oncology. 8º edition.
Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins; 2008. p 1285-301.
MIGNANELLI, E. D.; CAMPOS-LOBATO, L. F. de; STOCCHI, L.; LAVERY, I. C.;
DIETZ, D. W. Downstaging after chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: is
there more (tumor) than meets the eye? Dis. Colon. Rectum. 2010 Jun; 53(6):960.
MINSKI, B. D.; MIES, C.; RECHT, A.; RICH, T. A.; CHAFFREY, J. T. Resectable
adenocarcinoma of the rectosigmoid and rectum. I. Patterns of failure and survival
Cancer. 1988; 61(7):1408.
37
NCCN - National Comprehensive Cancer Network. Disponível em: . Acesso
em: 04 fev. 2011.
QUAH, H. M.; CHOU, J. F.; GONEN, M.; SHIA, J.; SCHRAG, D.; SALTZ, L. B.;
GOODMAN, K. A.; MINSKY, B. D.; WONG, W. D.; WEISER, M. R. Pathologic stage is
most prognostic of disease-free survival in locally advanced rectal cancer patients after
preoperative chemoradiation. Cancer. 2008; 113(1):57.
RICH, T.; GUNDERSON, L. L.; LEW, R.; GALDIBINI, J. J.; COHEN, A. M.;
DONALDSON, G. Patterns of recurrence of rectal cancer after potentially curative surgery
Cancer. 1983; 52(7):1317.
ROH, M. S.; COLANGELO, L. H.; O’CONNELL, M. J.; YOTHERS, G.; DEUTSCH, M.;
ALLEGRA, C. J.; KAHLENBERG, M. S.; BAEZ-DIAZ, L.; URSINY, C. S.; PETRELLI, N.
J.; WOLMARK, N. Preoperative multimodality therapy improves disease-free survival in
patients with carcinoma of the rectum: NSABP R-03. J. Clin. Oncol. 2009; 27(31):5124.
RUO, L.; TICKOO, S.; KLIMSTRA, D. S.; MINSKY, B. D.; SALTZ, L.; MAZUMDAR, M.;
PATY, P. B.; WONG, W. D.; LARSON, S. M.; COHEN, A. M.; GUILLEM, J. G. Long-term
prognostic significance of extent of rectal cancer response to preoperative radiation and
chemotherapy. Ann Surg. 2002; 236(1):75.
RUO, L.; GUILLEM, J. G.; MINSKY, B. D.; QUAN, S. H.; PATY, P. B.; COHEN, A. M.
Preoperative radiation with or without chemotherapy and full-thickness transanal excision for
selected T2 and T3 distal rectal cancers. Int. J. Colorectal Dis. 2002; 17(1):54.
SAUER, R.; BECKER, H.; HOHENBERGER, W.; RODEL, C.; WITTEKIND, C.;
FIETKAU, R.; MARTUS, P. Preoperative versus Postoperative Chemoradiotherapy for
Rectal Cancer .N. Engl. J. Med. 2004; (351): 1731-40.
SCHELL, S. R.; ZLOTECKI, R. A.; MENDENHALL, W. M.; MARSH, R. W.; VAUTHEY,
J. N.; COPELAND, E. M. 3rd. Transanal excision of locally advanced rectal cancers
downstaged using neoadjuvant chemoradiotherapy. J. Am. Coll. Surg. 2002; 194(5):584.
SEER - Surveillance, Epidemiology and End Results. Disponível em:
.
STEPHENS, R. J.; THOMPSON, L. C.; QUIRKE, P.; STEELE, R.; GRIEVE, R.;
COUTURE, J.; GRIFFITHS, G. O.; SEBAG-MONTEFIORE, D. Impact of short-course
preoperative radiotherapy for rectal cancer on patients' quality of life: data from the Medical
Research Council CR07/National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group C016
randomized clinical trial. J. Clin. Oncol. 2010; 28(27):4233.
VIKRAM, B. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer.
Swedish Rectal Cancer Trial N. Engl. J. Med. 1997; 336(14):980.
WILLETT, C. G.; LEWANDROWSKI, K.; DONNELLY, S.; SHELLITO, P. C.;
CONVERY, K.; ELISEO, R.; COMPTON, C. C. Are there patients with stage I rectal
carcinoma at risk for failure after abdominoperineal resection? Cancer. 1992; 69(7):1651.
38
9) Anexos
39
FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉC. AQUIS. TRATAMENTO DA INFORM.
DIVISÃO DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CAMPUS DE BOTUCATU - UNESP
BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL: ROSEMEIRE APARECIDA VICENTE
Castro, Rafael Amaral de.
Avaliação da resposta à quimiorradioterapia neodjuvante em pacientes com
adenocarcinomas retais / Rafael Amaral de Castro. – Botucatu : [s.n.], 2012
Dissertação (mestrado) – Universidade Estadual Paulista, Faculdade de
Medicina de Botucatu
Orientador: Rogério Saad-Hossne
Capes: 40101045
1. Quimioterapia. 2. Radioterapia. 3. Reto – Câncer. 3. Intestino grosso –
Câncer. 4. Adenocarcinoma.
Palavras-chave: Adjuvante; Câncer colorrectal; 5- Fluorouracil; 5-FU;
Neoadjuvante; Quimiorradioterapia; Quimioterapia; Resposta patológica
completa.
40
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
TÍTULO DO ESTUDO: Avaliação da resposta à quimiorradioterapia neoadjuvante em
pacientes com adenocarcinomas retais
Venho, por meio deste, convidar ao(à) senhor(a), para participar de uma pesquisa que tem
como objetivo avaliar a resposta ao seu tratamento (quimiorradioterapia neoadjuvante), utilizado em
pacientes com adenocarcinomas retais.
Os resultados deste estudo poderão ajudar a prever se o paciente terá ou não boa resposta à
quimioterapia. Com isso, poderemos selecionar melhor a necessidade ou não de realizar quimioterapia
antes e após a cirurgia, além de aumentar o nosso entendimento sobre o câncer colorretal.
Para isto, gostaria de contar com a sua colaboração para autorizar a revisão do seu prontuário
que encontra-se arquivado neste hospital. Informamos que NÃO SERÁ REALIZADO NEMHUM
TESTE INVASIVO PARA A REALIZAÇÃO DESTA PESQUISA. ASSIM, NÃO SERÁ
NECESSÁRIA A REALIZAÇÃO DE UMA NOVA BIÓPSIA OU RETIRADA DE SANGUE PARA
A REALIZAÇÃO DESTA PESQUISA.
O(A) senhor(a) tem a liberdade de fazer as perguntas que julgar necessárias durante todo o
processo da pesquisa, com a garantia de que serão fornecidos os esclarecimentos solicitados. O(A)
senhor(a) pode, a qualquer momento, se recusar ou se retirar da pesquisa sem qualquer forma de
prejuízo. Fica também assegurado que a sua identidade será mantida como informação confidencial.
Eu, __________________________________________________________, fui informado(a) em
detalhes sobre o estudo acima referido e compreendi seus objetivos. Tive a oportunidade de fazer
perguntas e todas as minhas dúvidas foram respondidas a contento. Recebo uma cópia deste
documento. Este formulário está sendo assinado voluntariamente por mim, o que indica meu
consentimento para participar deste estudo.
Botucatu ___/____/____
___________________________________________
Assinatura da paciente
Assinatura do pesquisador 1, 2
1RAFAEL AMARAL DE CASTRO
Endereço: Centro de Tratamento Oncológico, Distrito de Rubião Jr, s/n – Botucatu
Cep: 18618-970 – telefone: 14-38116038 – email: racaralpes@hotmail.com
2 Rogério Saad Hossne
Rua Tenente Silvio Besteti 366, Vl Padovan CEP 18607-690 tel: 3814 6170 e mail: saad@fmb.unesp.br
CAPA
FOLHA DE ROSTO
FICHA CATALOGRÁFICA
AGRADECIMENTOS
RESUMO
ABSTRACT
SUMÁRIO
LISTA DE FIGURAS
LISTA DE TABELAS
1 INTRODUÇÃO
2 OBJETIVOS
3 MATERIAIS E MÉTODOS
4 RESULTADOS
4.1 Distribuição dos pacientes e características da população do estudo
4.2 Avaliação da Resposta Patológica Completa (RPC) nos desfechos Sobrevida Global (SG) e Sobrevida Livre de Doença (SLD)
4.3 Avaliação do valor preditivo, sensibilidade e especificidade da Biópsia Pós QRTN e pré-cirurgia
4.4 Avaliação da Quimioterapia adjuvante após QRTN e cirurgia
4.5 Avaliação dos pacientes submetidos à cirurgia vs seguimento exclusivo após QRTN
4.6 Avaliação do tempo entre final da QRTN e cirurgia
5 DISCUSSÃO
CONCLUSÕES
REFERÊNCIAS
ANEXO