RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta tese será disponibilizado somente a partir de 03/03/2023. BRUNO EKAWA Estudo termoanalítico e caracterização de coamorfos e complexos de lantanídeos com valsartana Tese de doutorado apresentada ao Instituto de Química, Universidade Estadual Paulista como parte dos requisitos para obtenção do título de Doutor em Química. Orientador: Prof. Dr. Flávio Junior Caires Co-orientadora: Profa. Dra. Maria Ermelinda da Silva Eusébio Araraquara 2022 Sistema de geração automática de fichas catalográficas da Unesp. Biblioteca do Instituto de Química, Araraquara. Dados fornecidos pelo autor(a). Essa ficha não pode ser modificada. E36e Ekawa, Bruno Estudo termoanalítico e caracterização de coamorfos e complexos de lantanídeos com valsartana / Bruno Ekawa. -- Araraquara, 2022 163 f. : il. Tese (doutorado) - Universidade Estadual Paulista (Unesp), Instituto de Química, Araraquara Orientador: Flávio Junior Caires Coorientadora: Maria Ermelinda da Silva Eusébio 1. Agentes hipotensores. 2. Substâncias amorfas. 3. Metais de terras raras. 4. Análise térmica. 5. Cinética. I. Título. UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA Câmpus de Araraquara CERTIFICADO DE APROVAÇÃO TÍTULO DA TESE: *Estudo termoanalítico e caracterização de coamorfos e complexos de lantanídeos com valsartana* AUTOR: BRUNO EKAWA ORIENTADOR: FLÁVIO JUNIOR CAIRES COORIENTADORA: MARIA ERMELINDA EUSÉBIO Aprovado como parte das exigências para obtenção do Título de Doutor em QUÍMICA, pela Comissão Examinadora: Prof. Dr. FLÁVIO JUNIOR CAIRES (Participaçao Virtual) Departamento de Quimica / Faculdade de Ciencias - UNESP – Bauru Prof. Dr. CLAUDIO TEODORO DE CARVALHO (Participaçao Virtual) Química / Faculdade de Ciências Exatas e Tecnologias - UFGD – Dourados Prof. Dr. MÁRIO TÚLIO DOS SANTOS ROSADO (Participaçao Virtual) Departamento de Química / Universidade de Coimbra - UC – Coimbra Prof. Dr. CLOVIS AUGUSTO RIBEIRO (Participaçao Virtual) Departamento de Química Analítica, Físico-Química e Inorgânica / Instituto de Química - UNESP – Araraquara Prof. Dr. ÉDER TADEU GOMES CAVALHEIRO (Participaçao Virtual) Departamento de Química e Física Molecular / Instituto de Química - USP - São Carlos Araraquara, 03 de março de 2022 Instituto de Química - Câmpus de Araraquara - Rua Prof. Francisco Degni, 55, 14800060, Araraquara - São Paulo http://www.iq.unesp.br/#!/pos-graduacao/quimica-2/CNPJ: 48.031.918/0027-63. DADOS CURRICULARES IDENTIFICAÇÃO Nome: Bruno Ekawa Nome em citações bibliográficas: EKAWA, B. ENDEREÇO PROFISSIONAL Instituto de Química, Universidade Estadual Paulista Avenida Prof. Francisco Degni, 55 – Jardim Quitandinha, Araraquara – SP, 14800-900, Brasil FORMAÇÃO ACADÊMICA Mestre em Tecnologia de Processos Químicos e Bioquímicos pela Universidade Tecnológica Federal do Paraná – Campus Pato Branco Graduado em Química Industrial pela Universidade Tecnológica Federal do Paraná – Campus Pato Branco FORMAÇÃO COMPLEMENTAR Licenciatura em Química – Programa Especial de Formação Pedagógica R2 – Faculdade Mo- zarteum de São Paulo ATUAÇÃO PROFISSIONAL Estágio de Docência Supervisionada na Universidade Estadual Paulista nas disciplinas: 2019 – Química Ambiental II 2020 – Química Ambiental I e II PRODUÇÃO BIBLIOGRÁFICA Artigos completos publicados em periódicos EKAWA, B., STANFORD, V. L., VYAZOVKIN, S. "Isoconversional kinetics of vaporization of nanoconfined liquids", Journal of Molecular Liquids, 2021. FERNANDES, R. P., EKAWA, B., FERREIRA, L. T., et al. "Classification of beer by ther- mogravimetric and chemometric techniques", Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 2021. EKAWA, B., CARVALHO, A. C. S., FERNANDES, R. P., et al. "Synthesis, thermoanalytical and spectroscopic studies of trivalent lanthanides (Eu-Ho) complexes with the valsartan lig- and", Thermochimica Acta, 2020. FERNANDES, R. P., DE CARVALHO, A. C. S., EKAWA, B., et al. "Synthesis and charac- terization of meloxicam eutectics with mandelic acid and saccharin for enhanced solubility", Drug Development and Industrial Pharmacy, 2020. ALMEIDA, A. C., FERREIRA, P. O., TORQUETTI, C., EKAWA, B., CARVALHO, A. C. S., SANTOS, E. C., CAIRES, F. J. Mechanochemical synthesis, characterization and thermal study of new cocrystals of ciprofloxacin with pyrazinoic acid and p-aminobenzoic acid, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 2019. DE SOUZA, A. S., EKAWA, B., DE CARVALHO, C. T., TEIXEIRA, J. A., IONASHIRO, M., COLMAN, T. A. D. Synthesis, characterization and thermoanalytical study of aceclofenac of light lanthanides in the solid state (La, Ce, Pr and Nd). Thermochimica Acta, 2019. DO NASCIMENTO, A. L. C. S., CARVALHO, A. C. S., EKAWA, B., VALLIM, G. B., NAS- CIMENTO, L. C., MENDES, R. A., IONASHIRO, M., CAIRES, F. J. Solid-state compounds of ciprofloxacin: Thermal characterization and antimicrobial activity against S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, L. monocytogenes and C. albicans, Brazillian Journal of Thermal Analysis, 2019. ZANGARO, G. A. C., CARVALHO, A. C. S., EKAWA, B., DO NASCIMENTO, A. L. C. S., NUNES, W. D. G., FERNANDES, R. P., PARKES, G. M. B., ASHTON, G. P., IONASHIRO, M., CAIRES, F. J. Study of the thermal behavior in oxidative and pyrolysis conditions of some transition metals complexes with Lornoxicam as ligand using the techniques: TG-DSC, DSC, HSM and EGA (TG-FTIR and HSM-MS). Thermochimica Acta, 2019. CARVALHO, A. C. S., ZANGARO, G. A. C., FERNANDES, R. P., EKAWA, B., DO NAS- CIMENTO, A. L. C. S., SILVA, B. F., ASHTON, G. P., PARKES, G. M. B., IONASHIRO, M., CAIRES, F. J. Lornoxicam drug - a new study of thermal degradation under oxidative and pyrolysis conditions using the thermoanalytical techniques, DRX and LC-MS/MS. Thermo- chimica Acta, 2019. NUNES, W. D. G., TEIXEIRA, J. A., DO NASCIMENTO, A. L. C. S., EKAWA, B., IONA- SHIRO, M., CAIRES, F. J. Thermal analysis (TG-DSC, DSC-microscopy and EGA) and char- acterization of heavy trivalent lanthanides and yttrium isonicotinates. Journal of Thermal Anal- ysis and Calorimetry, 2019. EKAWA, B., NUNES, W. D. G. TEIXEIRA, J. A.; et al. New complexes of light lanthanides with the valsartan in the solid state: Thermal and spectroscopic studies. Journal of Analytical and Applied Pyrolysis, 2018. NUNES, W. D. G. TEIXEIRA, J. A. EKAWA, B.; et al. Mn(II), Fe(II), Co(II), Ni(II), Cu(II) and Zn(II) transition metals isonicotinate complexes: Thermal behavior in N2 and air atmos- pheres and spectroscopic characterization. Thermochimica Acta, v. 666, 2018. EKAWA, B. ZOREL Jr., H. E. Reciclagem de latas de alumínio e obtenção de óxido de alu- mínio. Sodebrás, 2016. APRESENTAÇÃO DE TRABALHOS EKAWA, B.; CASTRO, R.A.E.; EUSÉBIO, M.E.S.; CAIRES, F.J. Valsartan novel coamorphous systems: characterization and thermoanalytical study. 6th Central and Eastern European Conference on Thermal Analysis and Calorimetry & 15th Mediterranean Conference on Calorimetry and Thermal Analysis, 2021. Apresentação Oral. EKAWA, B.; CASTRO, R.A.E.; EUSÉBIO, M.E.S.; CAIRES, F.J. Characterization and thermoanalytical study of novel valsartan coamorphous systems. Young Multis - Multiscale Phenomena in Condensed Matter - conference for young researchers, 2021. Apresentação Oral. COSTA, G. P.; EKAWA, B.; FERREIRA, P. O.; CAIRES, F. J. Thermoanalytical study of Norfloxacin and Pyrazinoic Acid cocrystal. 6th Central and Eastern European Conference on Thermal Analysis and Calorimetry & 15th Mediterranean Conference on Calorimetry and Ther- mal Analysis, 2021. EKAWA, B.; FERNANDES, R. P.; CARVALHO, A. C. S.; CAIRES, F. J. Lanthanide com- plexes with Valsartan: the influence of the metal center on the thermal decomposition of the ligand. 14º Encontro Nacional de Química Física, 2021. EKAWA, B.; FERNANDES, R. P.; NASCIMENTO, A. L. C. S.; CARVALHO, A. C. S.; ZANGARO, G. A. C.; IONASHIRO, M.; CAIRES, F. J. Lanthanides complexes (Eu-Ho) with Valsartan: Thermal and spectroscopic studies. IX SiAT - Simpósio de Análise Térmica (Sym- posium on Thermal Analysis), 2019. EKAWA, B.; FERNANDES, R. P.; CARVALHO, A. C. S.; ZANGARO, G. A. C.; IONAS- HIRO, M.; CAIRES, F.J. Síntese, caracterização e avaliação de eutéticos de meloxicam com ácido mandélico e sacarina. IX Congresso Farmacêutico da Unesp e V Jornada de Engenharia de Bioprocessos e Biotecnologia, 2019. EKAWA, B.; FERNANDES, R. P.; NASCIMENTO, A. L. C. S.; CARVALHO, A. C. S.; ZANGARO, G. A. C.; CAIRES, F. J. Praseodymium complex with valsartan drug: Thermal and spectroscopic studies, XIX Brazilian Meeting on Inorganic Chemistry, 2018. FERNANDES, R. P.; EKAWA, B.; NASCIMENTO, A. L. C. S.; CARVALHO, A. C. S.; ZANGARO, G. A. C.; CAIRES, F. J. Synthesis and characterization of a cocrystal between meloxicam and malic acid, XIX Brazilian Meeting on Inorganic Chemistry, 2018. NASCIMENTO, A. L. C. S.; FERNANDES, R. P.; EKAWA, B.; CARVALHO, A. C. S.; ZANGARO, G. A. C.; CAIRES, F. J.; IONASHIRO, M. Thermal behavior, spectroscopic study and evolved gas analysis (EGA) of light trivalent lanthanide picolinate complexes, XIX Brazil- ian Meeting on Inorganic Chemistry, 2018. EKAWA, B.; REINERI, D.; ZOREL Jr., H. E. Característica Térmica de complexos de 8-hi- dróxiquinolina obtidos a partir de diferentes digestões de latas de alumínio, VII SiAT - Simpó- sio de Análise Térmica (Symposium on Thermal Analysis), 2015. EKAWA, B.; REINERI, D.; ZOREL Jr., H. E. Síntese e comportamento térmico dos copreci- pitados de cálcio e alumínio com 8-hidroxiquinolina, VII SiAT - Simpósio de Análise Térmica (Symposium on Thermal Analysis), 2015. PARTICIPAÇÃO EM ENVENTOS CIENTÍFICOS 6th Central and Eastern European Conference on Thermal Analysis and Calorimetry & 15th Mediterranean Conference on Calorimetry and Thermal Analysis, 2021. Young Multis - Multiscale Phenomena in Condensed Matter - conference for young research- ers, 2021. 14º Encontro Nacional de Química Física, 2021. IX SiAT - Simpósio de Análise Térmica, 2019. IX Congresso Farmacêutico da Unesp e V Jornada de Engenharia de Bioprocessos e Biotecno- logia, 2019. XIX Brazilian Meeting on Inorganic Chemistry, 2018. XXXVIII Escola de Verão em Química – UFSCar, 2018; I Escola de Verão em Química – Unesp, 2018; VIII Simpósio de Análise Térmica – PR – 2017; VII SiAT - Simpósio de Análise Térmica, 2015. DEDICATÓRIA Aos que não conseguiram, por terem suas vidas ceifadas Aos que não conseguiram, por terem suas vidas limitadas Aos que não conseguiram, por terem seus sonhos arrancados Aos que não conseguiram, por não terem escolhas Aos que não conseguiram, Por só ter uma opção Aos que não conseguiram, Genialidades estancadas Aos que não conseguiram, Reitero a vontade que arde em chama Reitero a vontade que nos clama Reitero a chama que não se apaga Pelos que não conseguiram, Semeio o ímpeto da nova geração Busco remover os entraves desta prisão Pelos que não conseguiram, Lutar não é uma opção, Enfrento a tempestade de peito aberto, Pelos que não conseguiram, minha vontade não se rompe, meu caminho não se corrompe, e do meu peito irrompe dedicação. AGRADECIMENTOS Longas e boas horas se passaram durante o doutorado, um início uma novidade, a con- tinuação e o aperfeiçoamento, até atingir o fim e a possibilidade de novos caminhos. Durante essa trajetória tenho que agradecer imensamente todas as conversas, puxões de orelha, e pala- vras que me fizeram acordar em momentos de lentidão; aos momentos de discussão sobre ci- ência, política e ambiente profissional durante os cafés, territórios livre, churrascos e idas a bares e restaurantes que me deram uma maior base crítica para o meu perfil profissional e as minhas possibilidades de futuro; a todo suporte financeiro que a CAPES, FAPESP, CNPq e o IQ me deram durante esse processo que me abriu portas para conhecer muitas cidades/estados e países durante conferências e intercâmbios, além de melhorar a minha base teórica e os meus modos de relação interpessoal. Assim, agradeço a todos que em algum momento participaram da minha trajetória mesmo que em curtos momentos, ao carinho e amizade oferecidos durante estes encontros, e também a humildade de todos que conheci e me viram como pessoa e não como doutorando, mesmo que estivessem na posição de técnicos ou professores. Os técnicos do IQ sempre foram muito compreensíveis e eficazes com nosso grupo, assim agradeço ao Rogério, Afonso e Vanderlei. Aos técnicos do laboratório multiusuário, Naira e Alberto, pelo auxílio e suporte durante as análises. Ao José Eduardo por nos auxiliar durante muitas idas e vindas da parte financeira durante os protocolos necessários para FAPESP, intercâmbio, entre outros. A Seção Técnica de Pós-graduação, Wennia, Robson, Ana Paula, Maria Isabel, Célia e Cíntia, que sempre foram muito receptivos e eficazes em todas as demandas que tive até o final do doutorado. Ao pessoal da guarita onde trocamos muitas con- versas durantes os momentos de idas e vindas. Aos técnicos das empresas durante os auxílios técnicos, cursos e conferências: Marcelo e William (TA Instruments) pela disponibilidade para tirar dúvidas sobre os equipamentos e o zelo em nos ensinar as partes técnicas dos equipamentos durante os auxílios técnicos e cursos; Sérgio pela disponibilidade de auxiliar remotamente com os problemas que o módulo de EGA deram; Nelson pela troca de informações durante auxílios técnicos e discussões sobre os pro- blemas e especificidades dos componentes no equipamento; Mauro por nos auxiliar com a linha de gás e as demandas que tínhamos em relação a isso; e ao Francisco, pela possibilidade de participarmos no evento organizado pela Netzsch. Aos parceiros, colegas e membros dos Grupos de Análise Térmica tenho muito a agra- decer principalmente devido ao exemplo de profissionais e pessoas que todos vocês me deram. Aos meus colegas de disciplinas muitos que mesmo por um curto período de tempo me ensinaram e me auxiliaram muito. Entre estes fiz amizades que me marcaram e sempre carre- garei comigo: Nath, Gabriel e Ivan. Aos meus colegas de laboratório que me ensinaram muito durantes todos esses anos: me ensinaram a trabalhar em grupo, discutir, deram apoio e todos os eventos que deixarão muitas histórias para posteridade. Mais que colegas de laboratório, criei muitas amizades, então vocês guardam um pedaço especial na minha tese: Ana, Richard, Laura, André, Zé, Wilhan, Geórgia e Guilherme. Aos nossos irmãos de laboratório em Bauru, agradeço a todas as discussões e trocas de informações que tivemos, aos momentos em congressos e churrascos, muitas histórias que guar- darei comigo: Amanda, Aniele, Patrícia, Larissa, Giovanna, Éverton, Carol, Bruno e Rafael. As minhas colegas durante o intercâmbio na UAB, Tori e Maria, por me auxiliarem e me ensinarem durante todo meu período de intercâmbio que mesmo conturbado pelo início da pandemia, ainda foram muito amigáveis comigo. Aos meus colegas durante o intercâmbio na UC, João Baptista, João Santos, Joana, Ana, Inês, Giusi, Diogo, Pedro e Filipa. Agradeço por todo apoio dado, as conversas trocadas duran- tes os cafés, almoços e saídas, me senti muito acolhido pelo grupo. Ao meu supervisor, Sergey Vyazovkin, na UAB pelo exemplo de rigor teórico e capa- cidade de explicar teoricamente eventos termicamente estimulados. Aos professores da UC que sempre discutiram cientificamente comigo: João Canotilho, Mario Túlio, Teresa e Ricardo. Agradeço o carinho, a humildade e as oportunidades me dadas para que eu pudesse experienciar a vida acadêmica da UC. Agradeço especialmente ao Ricardo pelas discussões, sugestões e acompanhamento durante todo o projeto desenvolvido na UC. A minha co-orientadora, Maria Ermelinda, sempre muito cuidadosa, zelosa, criteriosa, e com um alto rigor teórico e com uma impecável relação interpessoal. Guardo um carinho especial quanto a forma de orientação exemplar dada durante o intercâmbio. Ao Massao, sempre engraçado, sensível e cuidadoso quanto ao nosso rigor profissional, a nossa base teórica, e principalmente o espaço que nos sempre deu para que pudéssemos ser ouvidos independente da posição que ocupamos na universidade. Sempre pensarei no legado deixado pelo Massao e espero ser tão grande quanto você caso eu prossiga na academia. Ao meu orientador, Flávio, que sempre me acompanhou e me fez acordar pra vida em momentos em que eu me demonstrava lento, ao zelo em pensar em nossos currículos e sempre dar um empurrão quando for necessário (prazos, artigos, proficiência, organização do laborató- rio, entre outros). Sempre acreditei na sinceridade dessas atitudes não como forma de pressão, mas sim como forma de extrair o máximo de nossa capacidade. Aprendi que pessoas e posições não são indissociáveis, a seriedade profissional deve andar em consonância com o respeito pes- soal e devem ser exercidas em seus momentos específicos. Aprendi muito com você em termos profissionais e interpessoais (a minha flexibilidade e capacidade de aprender, me organizar); o respeito e abertura para que essas ideias floresçam são características que ganhei sob sua super- visão e isso tenho a agradecer muito. Aprendi que para além do que faço consigo fazer quais- quer atribuições que eu coloque empenho. Mais que um orientador vi em você um amigo e um exemplo. Agradeço a todos os meus familiares por me apoiarem o possível, mesmo sabendo o quão conturbado é esse caminho que escolhi. Agradeço aos meus pais e meu irmão que mesmo longe, ainda me dão suporte e ficam felizes pelas minhas realizações. Finalmente, agradeço minha esposa por ter me apoiado nas decisões mesmo que estas fizessem com que ficássemos distantes por muitos meses do nosso relacionamento: seis meses no EUA e quase um ano em Portugal. Sem a compreensão e o companheirismo não poderíamos suportar a distância e mesmo assim permanecermos tão próximos. Agradeço o carinho e o amor me dado durante todo esse período conturbado, mas que sempre significarão pra mim o seu companheirismo. Sem você essa tese não teria o empurrão final para que fosse finalizada. Como resumo, eu agradeço a todos por terem me mostrado a sorte que tenho por ver a parte humana da acadêmica que para além de profissionais, professores, técnicos, mestrandos ou doutorandos, somos todos pessoas. Assim, sinto que me liguei a pessoas e não a posições. Meu imenso agradecimento a todos que contribuíram para quem sou hoje e com os resultados da minha tese. EPÍGRAFE “If I have seen further it is by standing on the shoulders of giants” (Isaac Newton) “A flower you plant may not necessarily bloom; but the seed of a tree you happen to drop may grow into a forest.” (Provérbio Chinês) "Ser radical é agarrar as coisas pela raiz, e a raiz para o homem é o próprio homem." (Karl Marx) RESUMO Técnicas termoanalíticas foram aplicadas como análise principal para a determinação das mu- danças nas propriedades de sistemas multicomponentes (coamorfos) e complexos de lantaní- deos com valsartana. As mudanças foram avaliadas em termos da principal propriedade carac- terizável por Análise térmica para os sistemas: coamorfos e transição vítrea; complexos de lan- tanídeos e decomposição térmica. As mudanças na transição vítrea para os coamorfos fornece- ram mudanças na energia de ativação efetiva: maior energia de ativação necessária para o sis- tema de menor transição vítrea (Val-Bipy) e energia de ativação aproximadamente similares para a valsartana e o sistema Val-Tri. Nos complexos de lantanídeos trivalentes (La-Ho), a estabilidade térmica variou seguindo a deslocalização eletrônica da valsartana (força entre as ligações nos átomos constituintes) e as propriedades dos lantanídeos (basicidade e diferença entre os orbitais HOMO-LUMO), sendo que: (1) a menor basicidade dos lantanídeos fornece maior estabilidade ao complexo; e (2) maiores diferenças entre os orbitais HOMO-LUMO for- necem maior estabilidade térmica. Desta forma, pode-se demonstrar as capacidades da Análise Térmica para determinação e previsão de propriedades em diferentes sistemas (componentes orgânico-orgânico e inorgânico-orgânico) centrados nas mudanças de um componente princi- pal: valsartana. Palavras-chave: valsartana, coamorfos, complexos de lantanídeos, Análise Térmica, Cinética. ABSTRACT Thermal Analysis was applied as the main analysis to determine the changes in the properties of multicomponent systems (coamorphous) and lanthanide complexes with valsartan. The changes were evaluated in terms of the main propriety detected through Thermal Analysis for the systems: coamorphous and glass transition; lanthanide complexes and thermal decomposi- tion. The changes in the coamorphous’ glass transition provided changes in the effective acti- vation energy: higher activation energy necessary for systems with lower glass transition tem- perature (Val-Bipy) and similar activation energies for valsartan and Val-Tri. In the complexes with trivalente lanthanides, the thermal stability changed following the charge delocalization of valsartan (strength of each atomic bond of valsartan) and lanthanide properties (basicity and the difference between the HOMO-LUMO orbitals). Higher basicity provides higher stabilities for the complexes and higher differences in the HOMO-LUMO orbitals provides higher thermal stability. Therefore, the capabilities of Thermal Analysis to determine and predict the properties of different systems (organic-organic and inorganic organic components) centered in the changes in a single main component: valsartan. Keywords: valsartan, coamorphous, lanthanide complexes; Thermal Analysis, kinetics. LISTA DE FIGURAS Figura 1 - Fórmula estrutural plana da valsartana .................................................................... 22 Figura 2 - Full Interaction Map da valsartana .......................................................................... 23 Figura 3 - Transição vítrea: variação de volume e entalpia em função da temperatura, a pressão constante. Figura adaptada [48,49], onde Tm é a temperatura de fusão ................................... 25 Figura 4 - Diagrama TTT (time-temperature-transformation). Adaptado de Hilfiker & von Raumer [61] .............................................................................................................................. 30 Figura 5 - Transição vítrea e capacidade calorífica extrapolada para o estado vítreo e líquido .................................................................................................................................................. 39 Figura 6 - Intervalo de confiança .............................................................................................. 45 Figura 7 - Fórmula estrutural plana dos coformadores (trimetoprim, 4,4'-bipiridina e L-prolina) .................................................................................................................................................. 62 Figura 8 - Valsartana cristalizada em etanol: a, curva DSC; b, Difratograma de raios-X de pó; c e d, microscopia de luz polarizada ........................................................................................ 63 Figura 9 - Valsartana cristalizada em n-heptano:éter etílico (1:1 v/v): a, curva DSC; b, Difratograma de raios-X de pó; c e d, microscopia de luz polarizada ..................................... 64 Figura 10 - Curvas de solubilidade e de metaestabilidade da valsartana comercial e de valsartana cristalizada em diferentes solventes, etanol e n-heptano:éter etílico (1:1 V/V). Símbolos abertos e fechados indicam pontos coletados em dias diferentes. ........................................................ 65 Figura 11 – Difratograma de raios-X de pó dos cristais da valsatana com hábito de fios obtidos por cristalização em acetonitrilo à temperatura ambiente. a, curva DSC da valsartana com hábito de placa e fios; b, Difratograma de raios-X de pó da valsartana com hábito de placa e fios; c, curva DSC da valsartana com hábito de placa; d, Difratograma de raios-X de pó da valsartana com hábito de placa; e e f, microscopia de luz polarizada ...................................... 66 Figura 12 - Termomicroscopia dos cristais de valsartana com hábito de fios e placas a 59 e 110 °C .............................................................................................................................................. 67 Figura 13 - Curva de solubilidade e metaestabilidade da 4,4'-bipiridina em acetonitrila ........ 68 Figura 14 - Separação de fases em uma mistura de 163,85 mg de valsartana e 50,88 mg de nicotinamida em acetonitrila .................................................................................................... 69 Figura 15 - Espectros no infravermelho dos compostos puros (valsartana e 4,4'-bipiridina) e do sistema na proporção 1:1, obtido por mecanoquímica. ............................................................ 71 Figura 16 - Espectros de infravermelho com transformada de Fourier dos compostos puros (valsartana e trimetoprim) e do sistema na proporção 1:1, obtido por mecanoquímica. .......... 71 Figura 17 - Difratograma de raios-X do pó das misturas de valsartana e L-prolina................. 73 LISTA DE TABELAS Tabela 1 - Equações baseadas na equação de Couchman-Karasz (adaptado de Pomposo et al.[69]) ...................................................................................................................................... 33 Tabela 2 - Equações com dois parâmetros ajustáveis [69] ....................................................... 33 Tabela 3 - Modelo de reação na forma diferencial e integral [80,85] ...................................... 39 Tabela 4 - Métodos isoconversionais com equações lineares .................................................. 40 Tabela 5 - Clear Point das misturas de valsartana + 4,4'-bipiridina em acetonitrila, saturadas em ambos os componentes, em diferentes temperaturas, Ts. .................................................... 68 Tabela 6 - Previsão para a formação de coamorfos com valsartana ......................................... 72 LISTA DE SÍMBOLOS Tg – transição vítrea τ – tempo de relaxação ρ – fração de empacotamento Sexcesso – entropia de excesso Sconf. – entropia configuracional Slíquido – entropia do líquido Scristal – entropia do cristal �̅�(𝑇) – probabilidade média de transição 𝑆𝑐(𝑇𝑠) – entropia configuracional na temperatura em que há uma quebra na curva volume-temperatura 𝑠𝑐 ∗ – entropia configuracional crítica 𝑧∗ – tamanho crítico das zonas de relaxação cooperativa -∆𝜇 – variação do potencial químico z – quantidade de moléculas presentes nas zonas cooperativas k – constante Boltzmann Wc – número de configurações 𝜂 – viscosidade E – energia de ativação R – constante ideal dos gases Δlog P – coeficiente de partição octanol/água ΔHmix – entalpia de mistura AV. MW – massa molecular média ΔHhb – entalpia de excesso da ligação de hidrogênio ΔTPSA – área superficial topológica polar média Δ(δd) – parâmetro de Hansen para dispersão Δ(δp) – parâmetro de Hansen para interação de dipolo-dipolo Δ(δh) – parâmetro de Hansen para ligação de hidrogênio 𝛴𝐻𝐵𝐶𝑠𝑒𝑙𝑓 – soma da diferença dos sítios aceptores e doadores de hidrogênio 𝑥 – fração mássica ρi – densidade 𝑓(𝛼) – modelo de reação na forma derivada 𝑔(𝛼) – modelo de reação na forma integral k(T) – a razão do processo dependente da temperatura h(P) – razão do processo dependente da pressão α – conversão 𝐸𝛼 – energia de ativação em conversões específicas Φ(𝐸𝛼) – minimização da energia de ativação Ts – temperatura de saturação �̅� – parâmetro nefelauxélico b1/2 – parâmetro de ligação δ% - porcentagem de covalência SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO .............................................................................................................. 20 2. REVISÃO DA LITERATURA ..................................................................................... 22 2.1. Valsartana ................................................................................................................. 22 2.2. Coamorfos ................................................................................................................. 23 2.2.1. Transição vítrea .................................................................................................. 24 2.2.2. Capacidade de formar amorfos ........................................................................... 29 2.2.3. Miscibilidade e métodos de previsão da formação de coamorfos ...................... 31 2.2.4. Previsão da temperatura de transição vítrea de misturas .................................... 32 2.3. Complexos de lantanídeos ....................................................................................... 34 2.4. Cinética isoconversional de processos termicamente estimulados ...................... 35 2.4.1. Aquisição de dados ............................................................................................. 35 2.4.2. Métodos isoconversionais .................................................................................. 36 2.4.2.1. Conversão e modelo de reação .................................................................... 38 2.4.2.2. Métodos diferenciais e integrais .................................................................. 40 2.4.2.3. Método isoconversional avançado e intervalo de confiança ....................... 42 2.4.3. Determinação do fator pré-exponencial e modelo de reação ............................. 45 3. Objetivos .......................................................................................................................... 59 3.1. Objetivos gerais ........................................................................................................ 59 3.2. Objetivos específicos ................................................................................................ 59 Capítulo 1: ............................................................................................................................... 60 Prospecção de condições (coformadores e metodologias) para pesquisa de sistemas farmacêuticos multicomponente de valsartana ................................................................... 60 Capítulo 2: ............................................................................................................................... 75 Coamorfos de valsartana ....................................................................................................... 75 Capítulo 3 ................................................................................................................................ 95 Complexos de valsartana com lantanídeos trivalentes (La-Sm) ........................................ 95 Capítulo 4 .............................................................................................................................. 128 Complexos de valsartana com lantanídeos trivalentes (Eu-Ho) ...................................... 128 Discussão ................................................................................................................................ 160 Conclusão ............................................................................................................................... 162 20 1. INTRODUÇÃO Valsartana (H2Val) é um fármaco anti-hipertensivo que atua no receptor angiotensina II, para o qual múltiplas formas sólidas polimorficas e uma forma amorfa estão descritas na literatura [1–4]. A valsartana é classificada como Classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutico (BCS, do inglês Biopharmaceutical Classification System) devido à baixa solubilidade aquosa e alta permeabilidade membranar [5]. A solubilidade aquosa da valsartana pode ser aumentada sintetizando sistemas multicomponente farmacêuticos, como o cocristal Entresto® (valsartana:sacubitril) [6]. Uma outra abordagem, que tem vindo a ser explorada na literatura recente para aumentar a solubilidade de ativos farmacêuticos BCS classe II, é a formação de coamorfos, ou seja, sistemas multicomponente miscíveis, constituídos pelo ativo e por um composto de baixa massa molecular, em que todos os componentes estão no estado amorfo [7–10]. A vantagem dos coamorfos é a maior solubilidade se comparado às formas cristalinas, devido ao maior potencial químico na fase amorfa, mas também estabilidade cinética acrescida o que proporciona uma inibição da cristalização dos componentes, quando comparados com sistemas amorfos de um só componente. Recentemente, foram reportados alguns sistemas coamorfos de valsartana com cilnidipine, nilfidipina, amino ácidos e nicotinamida [11–14], porém o processo de desvitrificação (transição vítrea) destes coamorfos foi pouco estudado em termos da energia de ativação envolvida neste processo. Para qualquer ativo farmacêutico, é também de todo o interesse alargar o âmbito da sua bioatividade ou incrementá-la. Neste contexto, a síntese de complexos com íons metálicos reveste-se de grande relevância. Complexos de metais apresentam um papel importante em aplicações farmacológicas, sendo uma estratégia útil para a mudança e melhoria da bioatividade, estando descritos casos dessa aplicação para os NSAIDS (Anti- inflamatórios não-esteroides) [15]. Consequentemente, há um grande interesse na pesquisa da química de complexos de metais com fármacos [16,17]. Como uma ampla variedade de fármacos pode ser ligado a centros metálicos e diversas geometrias podem ser obtidas para os complexos, estes complexos podem ser aplicados em diversas áreas como antibióticos, cosméticos, teranósticos, anticancerígenos, ou mesmo em outras funções [16,18]. Complexos de metais em que haja a possibilidade de ocorrência do efeito antena podem ser aplicados como materiais luminescentes [19,20]. Exemplos desta aplicação incluem complexos com lantanídeos, que apresentam orbitais f que possibilitam transições f-f. O európio pode ser utilizado para uma vasta região de emissão (do vermelho ao azul) 21 dependendo do ligante e da simetria do composto [21], ou o gadolínio e o neodímio que apresentam uma excitação/emissão na região do infravermelho próximo [17]. Exceções como o lantânio e o cério estão inclusas nesse grupo, já que o primeiro quando na forma de íon trivalente apresenta os orbitais totalmente ocupados, e o segundo tem um elétron, 4f1, pode apresentar a transição característica 4f-5d [22]. Porém, a aplicabilidade de complexos de lantanídeos não é restrita somente a materiais luminescentes, pois aplicações como teranósticos [17,23,24] e compostos catalíticos [25] também são encontradas na literatura. Mais especificamente, em termos das características dos lantanídeos, importantes características relativas aos orbitais f (diferença entre os orbitais HOMO e LUMO) e a contração lantanídica devem ser considerados ao sintetizar e explicar o comportamento/estabilidade dos compostos que contém estes metais. Na série lantanídica, a basicidade diminui com o aumento do número atômico, e consequentemente com a diminuição do raio iônico [26]. Outra propriedade que afeta a estabilidade dos complexos de lantanídeos, está diretamente relacionada com os orbitais f. Maior diferença entre os orbitais HOMO e LUMO possibilita maior estabilidade aos complexos, considerando o princípio de dureza absoluta de Pearson e Parr. Desta forma, o lantânio (que apresenta orbitais f vazios), o gadolínio (que apresenta orbitais f parcialmente ocupados) e o lutécio (que apresenta os orbitais f totalmente ocupados) [27], teoricamente podem apresentar maior estabilidade. As duas características descritas anteriormente podem afetar outra propriedade importante na estabilidade da molécula, esta propriedade é a força das ligações da molécula. Com a mudança na estrutura eletrônica e molecular ao se ligar o lantanídeo à um composto específico, a força das ligações pode ser alterada e consequentemente reações em locais específicos da molécula podem ser facilitadas [28–30]. Em termos de compostos inorgânicos utilizando a valsartana [31], os complexos de Cu2+, Zn2+ e Cd2+ e os sais de Na+ e K+ são encontrados na literatura [31–33]. Os complexos de cobre foram aplicados como anti-hipertensivos e na inibição de proliferação celular [31], já os compostos de zinco e cádmio foram aplicados em estudos como antibacterianos e antifúngicos [32]. Considerando, a aplicabilidade de lantanídeos, a possibilidade de mudança das propriedades do ligante ocasionadas pela complexação, e o interesse pela síntese de complexos de lantanídeos para fins tecnológicos ou medicinais, a determinação da influência do metal central na decomposição térmica da valsartana pode servir de base para uma sugestão das propriedades que afetam a decomposição térmica do complexo. Além dos fatores mencionados anteriormente como aplicação final: complexação como modo de 22 modificar as propriedades farmacológicas da valsartana e a utilização das ligações conjugadas da valsartana como provável sítio para ocorrência do efeito antena (consequentemente a luminescência do complexo). Desta forma, as modificações nas propriedades térmicas da valsartana foram definidas a partir das abordagens: síntese de coamorfos e síntese de complexos de lantanídeos trivalentes (La-Ho), exceto promécio. A abordagem de coamorfos visou a identificação das mudanças nas barreiras energéticas associadas a transição vítrea através da formação de interação intermoleculares (4,4’-bipiridina: ligação de hidrogênio; trimetoprim: ligação iônica). A abordagem da complexação com lantanídeos trivalentes visou determinar o efeito do metal central na decomposição térmica da valsartana através das temperaturas de decomposição e as características dos componentes do complexo (valsartana: força das ligações e deslocalização eletrônica; lantanídeos: diferença entre os orbitais HOMO-LUMO e a basicidade). Demonstrando assim, como diferentes abordagens para um composto central (valsartana) podem ser avaliadas por Análise Térmica (TG-DSC-EGA ou DSC) e os parâmetros associados às mudanças nas propriedades térmicas podem ser identificados. 162 Conclusão A aplicação de diferentes interações intermoleculares forneceu informações sobre as modificações no perfil térmico da valsartana: valsartana e compostos orgânicos (4,4’-bipiridina: ligação de hidrogênio; trimetoprim: ligação iônica); e valsartana com sítios no grupo carboxílico e anel tetrazol ionizados e lantanídeos trivalentes. Em coamorfos, as diferenças foram analisadas em relação as mudanças na transição vítrea dos sistemas e na determinação da energia de ativação efetiva do processo. A interação com a 4,4’-bipiridina forneceu uma menor temperatura de transição vítrea e uma maior barreira energética, sendo que a menor temperatura de transição vítrea está relacionada tanto com menores massa molecular e a transição vítrea da 4,4’-bipiridina além da contribuição da interação de hidrogênio. Já a interação com o trimethoprim forneceu uma maior temperatura de transição vítrea ao sistema devido a maior massa molecular e transição vítrea teórica do trimethoprim, sendo que houve um desvio maior em relação a equação de Gordon-Taylor devido a ligação iônica presente no sistema. As diferenças de energia de ativação efetiva dos sistemas podem ser relacionadas a maior energia necessária para a relaxação cooperativa do sistema com menor transição vítrea. Em complexos de valsartana com lantanídeos trivalentes, as análises e conclusões foram centradas nas mudanças do perfil de decomposição térmica, determinação dos gases liberados durante a decomposição, e a sugestão dos fatores que podem afetar o perfil de decomposição térmica em complexos de lantanídeos: basicidade e diferença entre os orbitais HOMO-LUMO dos lantanídeos. Estes fatores afetam a deslocalização eletrônica do ligante (valsartana), conferindo assim maior estabilidade aos complexos em comparação a valsartana pura. Desta forma, demonstrou-se por técnicas termoanalíticas diferentes abordagens para determinação das características e propriedades de sistemas multicomponente (coamorfos) e complexos de lantanídeos. 47 Referências 1] F. Ardiana, G. Indrayanto, Valsartan, Profiles of Drug Substances, Excipients, and Related Methodology. 40 (2015) 431–493. [2] Y. Liu, J. Wang, X. Wang, Paobo, F. 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Acknowledgments The authors thank FAPESP (Proc. n° 2013/09022-7, 2017/14936-9, 2018/12463-9 and 2018/24378-6), CNPq (Proc. n° 143246/2017-8 and 421469/2016-1), and CAPES (001), for financial support. 6. References [1] L. Zapała, M. Kosińska, E. Woźnicka, Ł. Byczyński, W. Zapała, Synthesis, spectral and thermal study of La(III), Nd(III), Sm(III), Eu(III), Gd(III) and Tb(III) complexes with mefenamic acid, J. Therm. Anal. Calorim. 124 (2016) 363–374. doi:10.1007/s10973-015-5120- 0. [2] A.A. Warra, Transition metal complexes and their application in drugs and cosmetics – A Review, J. Chem. Pharm. Res. 3 (2011) 951–958. www.jocpr.com. [3] S.A. Cotton, J.M. Harrowfield, Lanthanides: Biological Activity and Medical Applica- tions, in: Encycl. Inorg. Bioinorg. Chem., John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, UK, 2012. doi:10.1002/9781119951438.eibc2091. [4] N. Farrell, Transition Metal Complexes as Drugs and Chemotherapeutic Agents, Met. Complexes as Drugs Chemother. 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