RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta dissertação será disponibilizado somente a partir de 27/09/2025. UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO MULTICÊNTRICO EM CIÊNCIAS FISIOLÓGICAS DISSERTAÇÃO DE MESTRADO MARIA EDUARDA ALMEIDA TAVARES O PAPEL DA REV-ERBα COMO POSSIVEL REGULADOR CHAVE EM ALTERAÇÕES MOLECULARES PROSTÁTICAS ASSOCIADAS A SESSÕES AGUDAS DE EXERCICIO FÍSICO EM CAMUNDONGOS IDOSOS ARAÇATUBA, 2023 Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” Programa de Pós-Graduação Multicêntrico em Ciências Fisiológicas Dissertação de Mestrado Maria Eduarda Almeida Tavares O PAPEL DA REV-ERBα COMO POSSIVEL REGULADOR CHAVE EM ALTERAÇÕES MOLECULARES PROSTÁTICAS ASSOCIADAS A SESSÕES AGUDAS DE EXERCICIO FÍSICO EM CAMUNDONGOS IDOSOS Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação Multicêntrico em Ciências Fisiológicas – PPGMCF, da Universidade Estatual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” – UNESP, Faculdade de Odontologia de Araçatuba - FOA, campus de Araçatuba, regido pela Sociedade Brasileira de Fisiologia – SBFis, como requisito máximo para a obtenção do título acadêmico de Mestre (a) em Ciências Fisiológicas. Orientadora: Profª Drª Giovana Rampazzo Teixeira Araçatuba, 2023 Catalogação na Publicação (CIP) Diretoria Técnica de Biblioteca e Documentação – FOA / UNESP Tavares, Maria Eduarda de Almeida. T231p O papel da Rev-erbα como possível regulador chave em alterações moleculares prostáticas associadas a sessões agudas de exercício físico em camundongos idosos / Maria Eduarda de Almeida Tavares. - Araçatuba, 2023 120 f. il. ; tab. Dissertação (Mestrado) – Universidade Estadual Paulista, Faculdade de Odontologia, Araçatuba Orientadora: Profa. Giovana Rampazzo Teixeira 1. Envelhecimento 2. Exercício físico 3. Metabolismo energético 4. Doenças mitocondriais 5. Histopatologia I. T. CDD 612 Claudio Hideo Matsumoto CRB-8/5550 DADOS CURRICULARES MARIA EDUARDA ALMEIDA TAVARES Nascimento: 15/07/1999, Araçatuba/ SP, Brasil. Filiação: Paulo Sergio Tavares Andrea dos Santos Almeida 2017 – 2020: Graduação em Educação Física. Universidade Estatual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” – UNESP, Faculdade de Ciências e Tecnologia, campus de Presidente Prudente/ SP, Brasil. 2021 – 2023: Mestrado em Ciências Fisiologias pelo Programa de Pós-Graduação Multicêntrico em Ciências Fisiológicas. Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - UNESP, Faculdade de Odontologia de Araçatuba, campus de Araçatuba/ SP, Brasil. Nome em citações bibliográficas: TAVARES, M. E. A.; ALMEIDA TAVARES, MARIA EDUARDA; TAVARES, MARIA EDUARDA ALMEIDA; TAVARES, MARIA EDUARDA DE ALMEIDA AGRADECIMENTOS Para crescermos como ser humano e profissionais que tanto almejamos, é necessário ter gratidão pelas pessoas que te ofereceram a mão pelo caminho. Por isso, desde já gostaria de deixar expresso minha sincera gratidão a todos que de alguma maneira contribuíram para a realização desse processo. Nada é construído sozinho. Gostaria de exaltar primeiramente minha gratidão a Deus e a Nossa Senhora Aparecida, por ter me dado força e coragem principalmente, para enfrentar as dificuldades e desafios, em todos os âmbitos da minha vida e sobretudo nesse ciclo que se encerra. Aos meus familiares, agradeço por estarem sempre presente e sendo a base forte de apoio, incentivo e amor durante todos esses anos. Vocês foram e são incríveis. Agradeço em especial meus pais Paulo Sergio Tavares e Andréa dos Santos Almeida, meu querido irmão Luiz Paulo Almeida Tavares, meus avós Eleonides Aparecida dos Santos Almeida, Claudio Hermenegildo Almeida, Braz Tavares Sobrinho e Marta Morreti Tescaro Tavares. Agradeço a minha orientadora, Professora Doutora Giovana Rampazzo Teixeira, pela vivência durante todos esses anos, exercendo em muitas vezes mais que o papel de orientadora, como também o de família, obrigada pelos seus ensinamentos acadêmicos e pessoais, pela paciência, dedicação e suporte no desenvolvimento dessa dissertação de mestrado. Novamente, espero que a nossa parceria perdure por muitos anos. Em sequência, gostaria de agradecer aos meus amigos do Laboratório Experimental de Biologia do Exercício - LEBioEx, por todo apoio, ensinamentos, ajuda e parceira dentro e fora do laboratório, Allice Santos Cruz Veras, Rafael Ribeiro Correia, Victor Rogerio Garcia Batista e Wolfgang Correa Babak. Gostaria de agradecer também ao Professor Doutor Adelino Sanchez Ramos da Silva, por todo apoio, disponibilização dos animais e materiais para a realização de técnicas em seu laboratório, bem como, pela oportunidade de parceria. Agradeço também aos membros do Grupo de Pesquisa em Fisiologia Molecular e Exercício Físico da EEFERP-USP, em especial a Ana Paula Pinto, que sem dúvidas foi uma das pessoas que mais me ajudou durante o mestrado, contribuindo na realização de análises, ensinamentos de técnicas e discussões enriquecedoras para o desenvolvimento desse trabalho. Agradeço ainda a todos os professores do ensino médio, professores da graduação e pós- graduação, bem como, todos os funcionários por todo trabalho e esforço dedicados. Para finalizar, gostaria de agradecer a Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” – Unesp, nos campi de Presidente Prudente e Araçatuba, a Universidade de São Paulo, campus de Ribeirão Preto, ao Programa de Pós-Graduação Multicêntrico em Ciências Fisiológicas e a Sociedade Brasileira de Fisiologia. EPÍGRAFE “Pedras no caminho? Guardo todas, um dia vou construir um castelo...” - Atribuído a Nemo Nox. RESUMO RESUMO O avanço da idade aumenta a prevalência para o câncer prostático (CaP). A senescência causa declínio hormonal, danificações de DNA, redução da apoptose, aumento de inflamação e estresse oxidativo, culminar no desenvolvimento do CaP. O relógio circadiano coordena o ritmo comportamental e fisiológicos via CLOCK/BMAL1 heterodímero transcricional. O receptor nuclear REV-ERBα forma um loop de feedback que contribui para a função do relógio, modula a biogênese mitocondrial, ciclo celular e controle apoptótico. O exercício físico regula o processo de envelhecimento e pode modificar os genes do relógio na próstata. Contudo, pouco se sabe da expressão da REV-ERBα na próstata e o potencial efeito do exercício físico. Portanto, nosso objetivo foi caracterizar o perfil metabólico e histopatológico prostático em camundongos jovens (6 meses) e camundongos idosos (18 e 24 meses de idade) e verificar a expressão gênica de Nr1d1 e proteica da REV-ERBα e suas relações metabólicas no microambiente prostático associado ao exercício físico combinado em camundongos idosos. Para avaliar o efeito da idade no desenvolvimento de lesões prostáticas utilizamos camundongos C57BL/6J machos, com idades de 6, 18 e 24 meses. Para avaliar o efeito do ritmo circadiano e do exercício físico no metabolismo prostático durante o envelhecimento utilizamos camundongos de 18 meses sedentários e submetidos ao exercício físico combinado por 3 semanas (3 dias/semana de treinamento físico aeróbio, 40 - 50% do teste de carga incremental; e 2 dias/semana de treinamento físico de força, 40 - 50% de 1 RM). Os animais foram submetidos à eutanásia, a próstata foi coletada e processada para análises bioquímicas, Western Blotting e RT- PCR. Os resultados evidenciaram que durante o envelhecimento os animais de 18 e 24 meses apresentam maior peso prostático, bem como, maiores incidências de neoplasia intraepitelial prostática (NIP) tipo III e IV, infiltrado inflamatório e metaplasia nuclear. Com isso, observamos que animais de 18 meses eram mais suscetíveis a lesões prostáticas e apresentavam maior nível de REV-ERBα e menor expressão de Bmal1. Por outro lado, o exercício físico combinado aumentou os níveis de Bmal1 e reduziu REV- ERBα na próstata., acompanhados pela redução de AMPK/SIRT1/PGC-1α, e aumento de PI3K/AKT e p53/PTEN/caspase 3. Dessa maneira, é possível concluir que camundongos idosos apresentavam lesões NIP IV associadas a metaplasia nuclear e infiltrado inflamatório, podendo evoluir para um adenocarcinoma concomitante a mudanças nos níveis proteico de REV-ERBα prostático. Por outro lado, o exercício físico combinado pode mitigar as alterações moleculares pré-neoplásicas relacionadas à idade, restaurando Bmal1 e REV-ERBα e com isso regular o metabolismo energético e apoptose celular prostática. Palavras chaves: senescência, treinamento físico, metabolismo energético, disfunção mitocondrial, histopatologia. ABSTRACT ABSTRACT Advancing age increases the prevalence of prostate cancer (PCa). Senescence causes hormonal decline, DNA damage, reduced apoptosis, increased inflammation, and oxidative stress, culminating in the development of PCa. The circadian clock coordinates behavioral and physiological rhythm via CLOCK/BMAL1 transcriptional heterodimer. The REV-ERBα nuclear receptor forms a feedback loop that contributes to clock function, modulates mitochondrial biogenesis, cell cycle and apoptotic control. Physical exercise regulates the aging process and can modify clock genes in the prostate. However, little is known about the expression of REV-ERBα in the prostate and the potential effect of physical exercise. Therefore, our objective was to characterize the prostatic metabolic and histopathological profile in young mice (6 months old) and old mice (18 and 24 months old) and to verify the gene expression of Nr1d1 and REV-ERBα protein and their metabolic relationships in the prostatic microenvironment associated with combined physical exercise in elderly mice. To evaluate the effect of age on the development of prostatic lesions, male C57BL/6J mice aged 6, 18 and 24 months were used. To evaluate the effect of circadian rhythm and physical exercise on prostatic metabolism during aging, we used sedentary 18-month-old mice submitted to combined physical exercise for 3 weeks (3 days/week of aerobic physical training, 40 - 50% load test incremental; and 2 days/week of physical strength training, 40 - 50% of 1 RM). The animals were euthanized, the prostate was collected and processed for biochemical analysis, Western Blotting and RT-PCR. The results showed that during aging, animals aged 18 and 24 months presented greater prostatic weight, as well as higher incidences of prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) types III and IV, inflammatory infiltrate and nuclear metaplasia. Thus, we observed that 18-month-old animals were more susceptible to prostatic lesions and had a higher level of REV-ERBα and lower expression of Bmal1. On the other hand, combined physical exercise increased levels of Bmal1 and reduced REV-ERBα in the prostate, accompanied by a reduction in AMPK/SIRT1/PGC-1α, and an increase in PI3K/AKT and p53/PTEN/caspase 3. , it is possible to conclude that elderly mice had PIN IV lesions associated with nuclear metaplasia and inflammatory infiltrate, which could progress to adenocarcinoma concomitantly with changes in prostatic REV-ERBα protein levels. On the other hand, combined physical exercise can mitigate age-related pre-neoplastic molecular alterations, restoring Bmal1 and REV-ERBα and thereby regulating energy metabolism and prostatic cell apoptosis. Keywords: senescence, physical training, energy metabolism, mitochondrial dysfunction, histopathology. LISTA DE FIGURAS REFERENCIAL TEÓRICO Figura 1. Relógio circadiano autônomo do tumor .............................Erro! Indicador não definido. Figura 2. Regulação do metabolismo proliferativo por fatores transcricionais de genes do relógio ...........................................................................................................Erro! Indicador não definido. CAPÍTULO I Figura 3. Análises antropométricas e metabólicas de camundongos durante o processo do envelhecimento .................................................................................Erro! Indicador não definido. Figura 4. Imagens representativas das análises morfológicas na próstata ventral de camundongos idosos.................................................................................................Erro! Indicador não definido. CAPÍTULO II Figura 5. Exercício físico combinado modula expressão de Bmal e REV-ERB e capacidades motoras em animais idosos ......................................................................................................... 73 Figura 6. O exercício físico modulou as vias do metabolismo energético mitocondrial na próstata ..................................................................................................................................................... 76 Figura 7. Redução do REV-ERBα em animais exercitados modifica mecanismos intracelulares prostáticos em animais idosos ..................................................................................................... 78 Figura 8. Análise bioinformática de células da próstata de camundongos C57Bl/6J jovens e velhos de um banco de dados público .................................................................................................... 80 Figura 9. O papel do exercício físico combinado durante o envelhecimento.............................. 85 LISTA DE TABELAS CAPÍTULO I Tabela 1. Ocorrência de distúrbios histopatológicos da próstata em camundongos idosos ........ 60 CAPÍTULO II Tabela 2. Características de intensidade, volume, frequência e intervalo entre as sessões de treinamento .................................................................................................................................. 68 Tabela 3. Especificações dos genes analisados ........................................................................... 70 LISTA DE ABREVIATURAS α - Alfa β – Beta γ - Gama % - Porcentagem AR - Receptor de androgênio AKT - Proteína quinase B ACC - Acetil-CoA-carboxilase AMPK - Proteína quinase ativada por AMP AMP - Adenosina monofosfato ATM - Proteína mutada na ataxia telangiectasia ATR - Proteína relacionadas a ATM e Rad3 ATP - Adenosina trifosfato BMAL1/ARNTL - do inglês Brain and muscle arnt-like BAD - Agonista da proteína de morte celular associado a BCL2 BCL-2 - Linfoma de células B 2 BAX - Proteína X associada a bcl-2 CRY - do inglês Cryptochrome CLOCK - do inglês - circadian locomotor output cycles kaput CCL - O ligante de quimiocina CDK - Quinases dependentes de ciclina CPT1 - Carnitina Palmitoil transferase CaP - Câncer de próstata DNA - Ácido desoxirribonucleico DHT - Di-hidrotestosterona EGF - Fator de crescimento epidérmico EROS - Espécies Reativas de Oxigênio ER - Receptor de estrogênio FGF - Fator de crescimento de fibroblastos FATP - Proteína de transporte de ácidos graxos de cadeia longa FASN - Ácido graxo sintase – do inglês Fatty Acid Synthase FRAP - Capacidade de redução férrica total GSK-3β - Glicogênio Sintase Quinase 3 GLUT – Transportadora de glicose HBP: Hiperplasia benigna da próstata INCA - Instituto Nacional de Câncer IL-10 - Interleucina 10 IKK - IκB quinase IFN-γ - interferón-gama IL - Interleucina IGF-1 - Fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 JAK - Janus quinase KO - do inglês Knockout KGF - Fator de crescimento de queratinócitos LPS - Lipopolissacarídeo LHRH - Hormônio hipotalâmico liberador de LH mTOR - Alvo mamífero da rapamicina MYC - Proto-oncogene myc MAPK – MAP quinase MMP - Metaloproteinases da Matriz MRE11 - Nuclease de reparo de quebra de fio duplo NBS1 - A síndrome de quebras de Nijmegen NAD - Dinucleótido de nicotinamida e adenina NF-kB - factor nuclear kappa B NCOR - co-repressor 1 do receptor nuclear OIS – do inglês Oncogene-induced senescence OPA1- Dinamina mitocondrial como GTPase PPARα - receptores ativados por proliferadores de peroxissoma alfa PSA -Antígeno prostático específico p53 - proteína 53 p21 - proteína 21 p16 - proteína 16 p27 - proteína 27 PGC1a ou Ppargc1a - O coativador 1-alfa do receptor ativado por proliferador de peroxissoma AIP - atrofia inflamatória proliferativa -PIA NIP - neoplasia intraepitelial prostática - PIN PI3K - fosfatidil-inositol 3-quinase PER - do inglês Period PVN – Núcleo paraventricular PTEN - fosfatase homóloga à tensina REV-ERBα - receptores nucleares 1 membro do grupo D 1 (Nr1d1) RAD51 - RAD51 Recombinase ROR - receptor órfão RXR - Receptor retinóide X RAS – do inglês Rat Sarcoma vírus RAF - RAF proto-oncogene ROS - do inglês reactive oxygen species SASP: O fenótipo secretor associado a senescência SAMP8 - do inglês - Senescence-accelerated mouse-prone 8 SIRT1 - sirtuina 1 SHBG - globulina ligadora de hormônios sexuais STAT - Transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição SCN – Núcleo supraquiasmático SOD - superóxido dismutase T - Testosterona TBARs - espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico TLR – Toll like receptor TNF-α - fator de necrose tumoral alfa SUMÁRIO INTRODUÇÃO GERAL ............................................................................................................ 24 EFEITOS DO ENVELHECIMENTO: ASPECTOS GERAIS ................................................ 28 ANATOMIA E FISIOLOGIA DA GLÂNDULA PROSTÁTICA ........................................ 30 RITMO CIRCADIANO .............................................................................................................. 35 EXERCÍCIO FÍSICO ENVELHECIMENTO E PRÓSTATA ................................................. 41 JUSTIFICATIVA ...................................................................................................................... 48 Objetivos Gerais .......................................................................................................................... 50 Objetivos específicos ................................................................................................................... 50 Capítulo 1 ............................................................................................................................ 50 Capítulo 2 ............................................................................................................................ 50 CAPÍTULO 1 ............................................................................................................................. 52 RESUMO ................................................................................................................................... 52 INTRODUÇÃO ......................................................................................................................... 52 MATERIAIS E MÉTODOS ..................................................................................................... 54 Animais ........................................................................................................................................ 54 Teste de tolerância à insulina (ITT) ............................................................................................ 54 Teste de tolerância a glicose (GTT) ............................................................................................ 55 Teste de Carga Incremental (TCI) .............................................................................................. 55 Análises histológica e histopatológica ........................................................................................ 55 Análises estatísticas .................................................................................................................... 56 RESULTADOS .......................................................................................................................... 56 Envelhecimento reduz captação da glicose, velocidade de corrida e gordura epididimal, mas não altera peso da próstata e bexiga urinaria ............................................................................ 56 Envelhecimento não modifica glicogênio intracelular prostático, mas aumenta a deposição de colágeno ...................................................................................................................................... 58 Envelhecimento aumenta o número de ocorrência e porcentagem de alterações neoplásicas na próstata de camundongos idosos ................................................................................................ 60 DISCUSSÃO .............................................................................................................................. 60 CAPÍTULO 2 ............................................................................................................................. 64 RESUMO ................................................................................................................................... 64 INTRODUÇÃO ......................................................................................................................... 65 MATERIAL E MÉTODOS ...................................................................................................... 67 Animais ........................................................................................................................................ 67 Teste de carga incremental (TCI) e teste de força (repetição máxima - RM) ............................. 67 Protocolo de Treinamento Físico Combinado ............................................................................ 68 Análises Bioquímicas do Estado Redox Plasmático ................................................................... 69 Análise de Western Blotting (WB) ............................................................................................... 69 Reação em Cadeia da Polimerase com Transcrição Reversa (RT-qPCR) ................................. 70 Tabela 3. Especificações dos genes analisados ........................................................................... 70 Conjuntos de dados transcriptômicos publicamente disponíveis da próstata ............................ 71 Análises estatísticas .................................................................................................................... 71 RESULTADOS .......................................................................................................................... 71 O exercício físico combinado aumentou a velocidade de corrida e a força, mas reduziu os TBARS ......................................................................................................................................... 71 O exercício físico combinado aumentou os níveis de mRNA de Bmal1 e baixou o Nr1d1 na próstata ....................................................................................................................................... 74 O exercício físico regulou negativamente o REV-ERBα e modulou as vias do metabolismo energético mitocondrial na próstata ........................................................................................... 74 Redução do REV-ERBα em animais exercitados modifica mecanismos intracelulares prostáticos em animais idosos..................................................................................................... 76 Células basais e luminais da próstata mostram diferentes expressões nos genes Nr1d1 e Ppargc1α em camundongos jovens e velhos de dados públicos ................................................. 79 DISCUSSÃO .............................................................................................................................. 81 CONSIDERAÇÕES FINAIS ........................................................................................................ 86 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................................... 89 ANEXOS .................................................................................................................................... 119 24 INTRODUÇÃO GERAL 25 O câncer de próstata (CaP) é um dos cânceres com maior incidência e taxa de mortalidade no mundo [1], é previsto para o ano de 2023 cerca de 288.300 novos casos de CaP e aproximadamente 34.700 mortes apenas nos EUA [2]. No Brasil para o triênio de 2023 -2025 cerca de 71.730 novos casos de câncer de próstata foram previstos [3], sendo o tipo de câncer maligno com maior incidência e taxa de mortalidade entre os homens no Brasil [4]. De acordo com Miller et al., [5], a maior taxa de incidência de CaP está entre 50-65 anos de idade. Ainda, a hereditariedade, o uso excessivo de álcool, tabagismo, hábitos alimentares como uso de dieta hiperlipídica e a prática insuficiente de atividade física [6,7], podem potencializar o risco do CaP [8–10]. Portanto, o desenvolvimento de terapias que retardem o desenvolvimento e a progressão do câncer de próstata é de extrema importância para a população idosa. Durante o processo de envelhecimento, ocorrem modulações significativas no metabolismo energético, no sistema hormonal e na resposta imunológica na próstata. Essas alterações desencadeiam uma hiperestimulação das vias intracelulares, como é o caso da via PI3K/AKT, assim como um aumento na sinalização androgênica. Paralelamente, observa-se uma redução nos níveis de supressores tumorais, como PTEN e p53, que desempenham papéis cruciais na regulação do crescimento celular, juntamente com uma diminuição da atividade da caspase 3, uma enzima envolvida na apoptose [11]. A influência dessas modulações nas vias celulares promove um cenário propício para o aumento da proliferação celular, concomitantemente à redução dos marcadores p53, p21 e p27, os quais normalmente induzem a parada do ciclo celular e a apoptose programada [12]. Esse contexto cria um microambiente favorável ao desenvolvimento de lesões pré-neoplásicas e, em última instância, ao surgimento de carcinoma prostático [13]. O envelhecimento afeta todos os aspectos da nossa fisiologia e comportamento, incluindo o relógio circadiano. A sincronização adequada dos ritmos circadianos é crucial para a saúde e o bem-estar. O núcleo supraquiasmático (SCN) é o marca-passo central do ritmo circadiano. O SCN recebe informações sobre os ciclos de luz e escuridão por meio de fotorreceptores na retina, que são transmitidas ao SCN por meio de projeções neuronais. Essa intrincada comunicação possibilita a formação da criticidade no relógio central, e como resultado direto, promove a coordenação da produção de hormônios, regula a temperatura corporal, controla o ciclo de sono- vigília e influencia uma variedade de processos biológicos em todo o corpo [14]. A disfunção do ritmo circadiano durante o envelhecimento é um processo complexo que envolve múltiplos fatores dos sistemas biológicos. Alguns dos principais mecanismos envolvidos na disfunção do ritmo circadiano durante o envelhecimento inclui o declínio em número e eficiência dos fotorreceptores retinianos [15]. O próprio SCN sofre alterações estruturais e funcionais ao longo do envelhecimento. Outro fator associado a desregulação do ritmo circadiano é a redução na produção de melatonina, um hormônio associado à regulação do sono e ao ritmo circadiano. Isso pode resultar em uma redução na eficiência do sistema circadiano em sincronizar file://///No 26 os processos biológicos com os ciclos diurnos e noturnos [16]. Mudanças no estilo de vida, como padrões irregulares de sono, exposição inadequada à luz durante o dia e hábitos alimentares desregulados, podem contribuir para a disfunção do ritmo circadiano em pessoas idosas [17]. Assim, todas essas alterações produzem a perda de ritimicidade e desencadeia alterações na atividade de proteínas como REV-ERBα [14]. A REV-ERBα exerce influência na regulação de genes envolvidos nas respostas metabólicas e inflamatórias [18,19]. Como resultado direto, a desregulação dessa proteína pode desencadear modificações significativas nas respostas hormonais, no funcionamento mitocondrial, no metabolismo celular e no equilíbrio energético [20]. Portanto, a disfunção do ritmo circadiano, especialmente durante o processo de envelhecimento, revela a complexidade intrínseca das interações entre os ritmos biológicos e os sistemas regulatórios do corpo. A compreensão mais profunda desses mecanismos não apenas lança luz sobre os fundamentos da regulação biológica, mas também oferece perspectivas promissoras para intervenções terapêuticas destinadas a mitigar os efeitos do envelhecimento e melhorar a saúde e o bem-estar ao longo da vida. Nessa premissa o exercício físico poderia ser utilizado como método não-farmacológico para a prevenção e tratamento das alterações prostáticas associada ao processo de envelhecimento. Em síntese, o exercício físico sistematizado é caracterizado por atividades que aumentam significativamente a demanda energética modulando positivamente o perfil metabólico, hormonal e imunológico. Pouco se sabe sobre o efeito do exercício físico na regulação do ritmo circadiano prostático durante o processo de envelhecimento [21,22]. No entanto, o exercício físico pode modular proteínas e genes CLOCK no musculo estriado esquelético, hipotálamo e fígado e parece estar envolvido nas alterações no metabolismo mitocondrial. Apesar de diversos estudos mostrarem ação circadiana no controle de vias proliferativas, ciclo celular e apoptose na tecidos prostáticos [23–26], esse é o primeiro estudo no qual mostra efeito das proteínas do ritmo circadiano com influência do exercício físico combinado em tecidos prostáticos em animais idosos. 86 CONSIDERAÇÕES FINAIS 87 As doenças prostáticas são originadas principalmente durante o envelhecimento. O qual é um processo natural e fisiológico, interfere em diversos mecanismos celulares, hormonais, metabólicos e imunológicos de maneira sistêmica. Modificações nesses processos, favorecem o desenvolvimento de alterações inicialmente intracelulares prostáticas, que evoluem para alterações teciduais e lesões pré-neoplasicas, sendo consideradas precursora de câncer prostático. Com isso, podemos dizer que o envelhecimento leva ao desenvolvimento de câncer de próstata, principalmente em idades avançadas. Inicialmente, a carcinogênese prostática pode ser identificada através de modificações morfológicas nas células prostáticas, com núcleo alterado, epitélio disfuncional, estroma ativado, e presença de infiltrado inflamatório. A fim de caracterizar o perfil histopatológico prostático durante o processo de envelhecimento em camundongos jovens e camundongos idosos, verificamos a incidência de lesões na próstata ventral, e verificamos que apesar de não haver alteração no peso prostático, os animais com idade mais avançadas, principalmente os animais de 24 meses de idade, possuem maiores incidências de lesões pré-neoplásicas, associadas a metaplasia nuclear e focos inflamatórios teciduais. Essas alterações estão relacionadas com os fenótipos associados a senescência celular que possivelmente podem estar interferindo na manutenção da resposta ao dano no DNA, bem como sinalização carcinogênica em tecidos prostáticos. Posterior a esse resultado hipotetizamos que o controle saudável das células prostáticas pudesse sofrer interferência da modulação do ritmo circadiano no envelhecimento. O que poderia ser um alvo promissor na prevenção e tratamento do alterações prostáticas que levam a carcinogênese. Com isso, verificamos que o envelhecimento promove redução nos níveis gênicos de Bmal1 e aumento dos níveis de Nr1d1 e valores proteicos de REV-ERBα. E observamos que o exercício físico combinado realizado durante o envelhecimento promove efeitos contrário ao processo do envelhecimento, como o aumento nos níveis gênicos de Bmal1 e redução dos níveis de Nr1d1 e valores proteicos de REV-ERBα. Ainda, observamos que esse mecanismo associados ao exercício físico promovem a redução de proteínas relacionados ao funcionamento e biogênese mitocondrial como AMPK/SIRT1/PGC1α, onde ambas estão reduzidas com o protocolo de treinamento físico combinado e apresentam correlação positiva com a REV-ERBα. A fim de entender como a REV-ERBα pode modular as vias intracelulares prostáticas, verificamos que a REV-ERBα tem correlação positiva com o receptor androgênio e com AKT1 e caspase 3. Ainda animais idosos treinados apresentaram maiores valores proteicos dos supressores tumorais PTEN e p53/p21, proteínas de checkpoint importantes no desenvolvimento carcinogênico prostático, pelo mecanismo de controle de progressão ou parada do ciclo celular em uma célula com alto teor mutagênico. Por outro lado, os animais idosos sedentários não apresentam esse mesmo fenótipo molecular. Dessa forma podemos dizer que o envelhecimento leva a alterações moleculares 88 circadianas, modificando todo o microambiente prostático para o desenvolvimento tumoral, e a prática de exercício físico combinado mesmo em animais já considerados idosos, é capaz de reverter os danos associados ao envelhecimento. 89 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 90 [1] G. Gandaglia, R. Leni, F. Bray, N. Fleshner, S.J. Freedland, A. Kibel, P. Stattin, H. Van Poppel, C. La Vecchia, Epidemiology and Prevention of Prostate Cancer, Eur Urol Oncol. 4 (2021) 877–892. https://doi.org/10.1016/J.EUO.2021.09.006. [2] R.L. Siegel Mph, K.D. Miller, N. Sandeep, W. Mbbs, | Ahmedin, J. Dvm, R.L. Siegel, Cancer statistics, 2023, CA Cancer J Clin. 73 (2023) 17–48. https://doi.org/10.3322/CAAC.21763. [3] INCA, Ministério da Saúde Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva Ministério da Saúde Instituto Nacional de Câncer, 2023. https://www.gov.br/inca/pt-br (accessed November 21, 2023). [4] M.B.B. Culp, I. Soerjomataram, J.A. Efstathiou, F. Bray, A. Jemal, Recent Global Patterns in Prostate Cancer Incidence and Mortality Rates, Eur Urol. 77 (2020) 38– 52. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2019.08.005. [5] K.D. Miller, L. Nogueira, T. Devasia, A.B. Mariotto, K.R. Yabroff, A. Jemal, J. Kramer, R.L. Siegel, Cancer treatment and survivorship statistics, 2022, CA Cancer J Clin. 72 (2022) 409–436. https://doi.org/10.3322/CAAC.21731. [6] N.A. Berger, Obesity and cancer pathogenesis., Ann N Y Acad Sci. 1311 (2014) 57–76. https://doi.org/10.1111/nyas.12416. [7] S.E. Ackerman, O.A. Blackburn, F. Marchildon, P. Cohen, Insights into the Link Between Obesity and Cancer, Curr Obes Rep. 6 (2017) 195–203. https://doi.org/10.1007/s13679-017-0263-x. [8] D.K. Sarkar, Fetal Alcohol Exposure Increases Susceptibility to Carcinogenesis and Promotes Tumor Progression in Prostate Gland, in: 2015: pp. 389–402. https://doi.org/10.1007/978-3-319-09614-8_23. [9] E.Z. Pytlowanciv, M.E. Pinto-Fochi, V. Reame, M.G. Gobbo, D.L. Ribeiro, S.R. Taboga, R.M. Góes, Differential ontogenetic exposure to obesogenic environment induces hyperproliferative status and nuclear receptors imbalance in the rat prostate at adulthood, Prostate. 76 (2016) 662–678. https://doi.org/10.1002/pros.23158. [10] M. Shiota, M. Ushijima, K. Imada, E. Kashiwagi, A. Takeuchi, J. Inokuchi, K. Tatsugami, S. Kajioka, M. Eto, Cigarette smoking augments androgen receptor activity and promotes resistance to antiandrogen therapy, Prostate. (2019). 1147 – 115. https://doi.org/10.1002/pros.23828. [11] M. Ueda, J. Kono, A. Sengiku, Y. Nagumo, B.J. Mathis, S. Shimba, M.M. Taketo, T. Kobayashi, O. Ogawa, H. Negoro, Bmal1 Regulates Prostate Growth via Cell- Cycle Modulation, Int J Mol Sci. 23 (2022). 11272 – 11282. https://doi.org/10.3390/IJMS231911272. [12] N. Torrealba, G. Rodríguez-Berriguete, R. Vera, B. Fraile, G. Olmedilla, P. Martínez-Onsurbe, M. Sánchez-Chapado, R. Paniagua, M. Royuela, Homeostasis: apoptosis and cell cycle in normal and pathological prostate, Aging Male. 23 (2020) 335–345. https://doi.org/10.1080/13685538.2018.1470233. [13] J.R. Packer, N.J. Maitland, The molecular and cellular origin of human prostate cancer, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1863 (2016) 1238–1260. https://doi.org/10.1016/J.BBAMCR.2016.02.016. 91 [14] A. Montaruli, L. Castelli, A. Mulè, R. Scurati, F. Esposito, L. Galasso, E. Roveda, Biological Rhythm and Chronotype: New Perspectives in Health, Biomolecules. 11 (2021). 487- 507. https://doi.org/10.3390/BIOM11040487. [15] V.A. Acosta-Rodríguez, F. Rijo-Ferreira, C.B. Green, J.S. Takahashi, Importance of circadian timing for aging and longevity, Nat Commun. 12 (2021). 2862 – 2874. https://doi.org/10.1038/S41467-021-22922-6. [16] J. Mattis, A. Sehgal, Circadian Rhythms, Sleep, and Disorders of Aging, Trends Endocrinol Metab. 27 (2016) 192 – 203. https://doi.org/10.1016/J.TEM.2016.02.003. [17] R.W. Logan, C.A. McClung, Rhythms of life: circadian disruption and brain disorders across the lifespan, Nat Rev Neurosci. 20 (2019) 49–65. https://doi.org/10.1038/S41583-018-0088-Y. [18] H. Duez, B. Staels, Rev-erb-α: an integrator of circadian rhythms and metabolism, J Appl Physiol. 107 (2009) 1972 – 1980. https://doi.org/10.1152/JAPPLPHYSIOL.00570.2009. [19] J.E. Gibbs, J. Blaikley, S. Beesley, L. Matthews, K.D. Simpson, S.H. Boyce, S.N. Farrow, K.J. Else, D. Singh, D.W. Ray, A.S.I. Loudon, The nuclear receptor REV- ERBα mediates circadian regulation of innate immunity through selective regulation of inflammatory cytokines, Proc Natl Acad Sci U S A. 109 (2012) 582– 587. https://doi.org/10.1073/pnas.1106750109. [20] P. Bebas, C.P. Goodall, M. Majewska, A. Neumann, J.M. Giebultowicz, P.E. Chappell, Circadian clock and output genes are rhythmically expressed in extratesticular ducts and accessory organs of mice, FASEB J. 23 (2009) 523–533. https://doi.org/10.1096/FJ.08-113191. [21] A.P. Pinto, V.R. Muñoz, M.E.A. Tavares, J.R. dos Santos, M.A. Rebelo, L.C. Alberici, F.M. Simabuco, G.R. Teixeira, J.R. Pauli, L.P. de Moura, D.E. Cintra, E.R. Ropelle, E.C. Freitas, D.A. Rivas, A.S.R. da Silva, Combined physical exercise reverses the reduced expression of Bmal1 in the liver of aged mice, Life Sci. 312 (2022). 121175 – 121189. https://doi.org/10.1016/J.LFS.2022.121175. [22] A.L. da Rocha, A.P. Pinto, B.L.S. Bedo, G.P. Morais, L.C. Oliveira, R.O.G. Carolino, J.R. Pauli, F.M. Simabuco, L.P. de Moura, E.R. Ropelle, D.E. Cintra, D.A. Rivas, A.S.R. da Silva, Exercise alters the circadian rhythm of REV-ERB-α and downregulates autophagy-related genes in peripheral and central tissues, Sci Rep. 12 (2022). 20006 – 20019. https://doi.org/10.1038/S41598-022-24277-4. [23] C. Qi, S. Gery, A. Dashti, Y. Dong, Z. Yan, G. Jiang, H.P. Koeffler, A role for the clock gene per1 in prostate cancer, Cancer Res. 69 (2009) 7619–7625. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-4199. [24] M.G. Wendeu-Foyet, Y. Koudou, S. Cénée, B. Trétarre, X. Rébillard, G. Cancel- Tassin, O. Cussenot, A. Boland, D. Bacq, J.F. Deleuze, P.J. Lamy, C. Mulot, P. Laurent-Puig, T. Truong, F. Menegaux, Circadian genes and risk of prostate cancer: Findings from the EPICAP study, Int J Cancer. 145 (2019) 1745–1753. https://doi.org/10.1002/IJC.32149. [25] J. Wang, J.X. Zou, X. Xue, D. Cai, Y. Zhang, Z. Duan, Q. Xiang, J.C. Yang, M.C. Louie, A.D. Borowsky, A.C. Gao, C.P. Evans, K.S. Lam, J. Xu, H.J. Kung, R.M. 92 Evans, Y. Xu, H.W. Chen, ROR-γ drives androgen receptor expression and represents a therapeutic target in castration-resistant prostate cancer, Nat Med. 22 (2016) 488–496. https://doi.org/10.1038/NM.4070. [26] W.Z. Zhu, Q.Y. He, D.C. Feng, Q. Wei, L. Yang, Circadian rhythm in prostate cancer: time to take notice of the clock, Asian J Androl. 25 (2023) 184–191. https://doi.org/10.4103/AJA202255. [27] P. Kemoun, I. Ader, V. Planat-Benard, C. Dray, N. Fazilleau, P. Monsarrat, B. Cousin, J. Paupert, M. Ousset, A. Lorsignol, I. Raymond-Letron, B. Vellas, P. Valet, T. Kirkwood, J. Beard, L. Pénicaud, L. Casteilla, A gerophysiology perspective on healthy ageing, Ageing Res Rev. 73 (2022) 101537 - 101540. https://doi.org/10.1016/J.ARR.2021.101537. [28] L.K. Chen, Urbanization and population aging: Converging trends of demographic transitions in modern world, Arch Gerontol Geriatr. 101 (2022). 104709 – 104712. https://doi.org/10.1016/J.ARCHGER.2022.104709. [29] IBGE | Portal do IBGE | IBGE, (n.d.). https://www.ibge.gov.br/ (accessed August 22, 2023). [30] Population Pyramids of the World from 1950 to 2100 - PopulationPyramid.net, (n.d.). https://www.populationpyramid.net/ (accessed July 27, 2023). [31] S.I. tsuko Ciosak, E. Braz, M.F. ernanda B.N. eves A. Costa, N.G. onçalves R. Nakano, J. Rodrigues, R.A. guiar Alencar, A.C. arolina A.L. da Rocha, Senescence and senility: the new paradigm in primary health care, Rev Esc Enferm USP. 45 Spec No 2 (2011) 1763–1768. https://doi.org/10.1590/S0080- 62342011000800022. [32] S.M. Friedman, Lifestyle (Medicine) and Healthy Aging, Clin Geriatr Med. 36 (2020) 645–653. https://doi.org/10.1016/J.CGER.2020.06.007. [33] L. Demetrius, Aging in Mouse and Human Systems, Ann N Y Acad Sci. 1067 (2006) 66–82. https://doi.org/10.1196/ANNALS.1354.010. [34] S. Dutta, P. Sengupta, Men and mice: Relating their ages, Life Sci. 152 (2016) 244–248. https://doi.org/10.1016/J.LFS.2015.10.025. [35] A. Calcinotto, J. Kohli, E. Zagato, L. Pellegrini, M. Demaria, A. Alimonti, Cellular Senescence: Aging, Cancer, and Injury, Physiol Rev. 99 (2019) 1047–1078. https://doi.org/10.1152/PHYSREV.00020.2018. [36] L. Hayflick, P.S. Moorhead, The serial cultivation of human diploid cell strains, Exp Cell Res. 25 (1961) 585–621. https://doi.org/10.1016/0014-4827(61)90192-6. [37] C.P. Chiu, C.B. Harley, Replicative senescence and cell immortality: the role of telomeres and telomerase, Proc Soc Exp Biol Med. 214 (1997) 99–106. https://doi.org/10.3181/00379727-214-44075. [38] C.E. Helt, W.A. Cliby, P.C. Keng, R.A. Bambara, M.A. O’Reilly, Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) and ATM and Rad3-related Protein Exhibit Selective Target Specificities in Response to Different Forms of DNA Damage, Journal of Biological Chemistry. 280 (2005) 1186–1192. https://doi.org/10.1074/JBC.M410873200. 93 [39] A. Maréchal, L. Zou, DNA Damage Sensing by the ATM and ATR Kinases, Cold Spring Harb Perspect Biol. 5 (2013). 12716 – 12730. https://doi.org/10.1101/CSHPERSPECT.A012716. [40] P. Wang, L. Han, H. Shen, P. Wang, C. Lv, G. Zhao, J. Niu, L. Xue, Q.J. Wang, T. Tong, J. Chen, Protein kinase D1 is essential for Ras-induced senescence and tumor suppression by regulating senescence-associated inflammation, Proc Natl Acad Sci U S A. 111 (2014) 7683–7688. https://doi.org/10.1073/PNAS.1310972111. [41] R. Horbay, R. Bilyy, Mitochondrial dynamics during cell cycling, Apoptosis. 21 (2016) 1327–1335. https://doi.org/10.1007/S10495-016-1295-5. [42] N.S. Gasek, G.A. Kuchel, J.L. Kirkland, M. Xu, Strategies for Targeting Senescent Cells in Human Disease, Nat Aging. 1 (2021) 870–879. https://doi.org/10.1038/S43587-021-00121-8. [43] R. Shmulevich, V. Krizhanovsky, Cell Senescence, DNA Damage, and Metabolism, Antioxid Redox Signal. 34 (2021) 324–334. https://doi.org/10.1089/ARS.2020.8043. [44] Z. Weng, Y. Wang, T. Ouchi, H. Liu, X. Qiao, C. Wu, Z. Zhao, L. Li, B. Li, Mesenchymal Stem/Stromal Cell Senescence: Hallmarks, Mechanisms, and Combating Strategies, Stem Cells Transl Med. 11 (2022) 356–371. https://doi.org/10.1093/STCLTM/SZAC004. [45] T. Ahmad, I.K. Sundar, C.A. Lerner, J. Gerloff, A.M. Tormos, H. Yao, I. Rahman, Impaired mitophagy leads to cigarette smoke stress-induced cellular senescence: implications for chronic obstructive pulmonary disease, FASEB J. 29 (2015) 2912– 2929. https://doi.org/10.1096/FJ.14-268276. [46] W.H. Chappell, L.S. Steelman, J.M. Long, R.C. Kempf, S.L. Abrams, R.A. Franklin, J. Bäsecke, F. Stivala, M. Donia, P. Fagone, G. Malaponte, M.C. Mazzarino, F. Nicoletti, M. Libra, D. Maksimovic-Ivanic, S. Mijatovic, G. Montalto, M. Cervello, P. Laidler, M. Milella, A. Tafuri, A. Bonati, C. Evangelisti, L. Cocco, A.M. Martelli, J.A. McCubrey, Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR inhibitors: rationale and importance to inhibiting these pathways in human health, Oncotarget. 2 (2011) 135–164. https://doi.org/10.18632/ONCOTARGET.240. [47] P. Davalli, T. Mitic, A. Caporali, A. Lauriola, D. D’Arca, ROS, Cell Senescence, and Novel Molecular Mechanisms in Aging and Age-Related Diseases, Oxid Med Cell Longev. 2016 (2016). 10 – 25. https://doi.org/10.1155/2016/3565127. [48] B.E. Engel, W.D. Cress, P.G. Santiago-Cardona, THE RETINOBLASTOMA PROTEIN: A MASTER TUMOR SUPPRESSOR ACTS AS A LINK BETWEEN CELL CYCLE AND CELL ADHESION, Cell Health Cytoskelet. 7 (2015) 1 – 10. https://doi.org/10.2147/CHC.S28079. [49] A. Hernandez-Segura, J. Nehme, M. Demaria, Hallmarks of Cellular Senescence, Trends Cell Biol. 28 (2018) 436–453. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2018.02.001. [50] R. Kumari, P. Jat, Mechanisms of Cellular Senescence: Cell Cycle Arrest and Senescence Associated Secretory Phenotype, Front Cell Dev Biol. 9 (2021). 9 – 29. https://doi.org/10.3389/FCELL.2021.645593. 94 [51] C. Franceschi, P. Garagnani, P. Parini, C. Giuliani, A. Santoro, Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases, Nat Rev Endocrinol. 14 (2018) 576–590. https://doi.org/10.1038/S41574-018-0059-4. [52] A.C. Da Cruz, F. Petronilho, C.C.V. Heluany, F. Vuolo, S.P. Miguel, J. Quevedo, M.A. Romano-Silva, F. Dal-Pizzol, Oxidative stress and aging: correlation with clinical parameters, Aging Clin Exp Res. 26 (2014) 7–12. https://doi.org/10.1007/S40520-013-0176-9. [53] J.P. de Magalhães, J.F. Passos, Stress, cell senescence and organismal ageing, Mech Ageing Dev. 170 (2018) 2–9. https://doi.org/10.1016/J.MAD.2017.07.001. [54] J. Beck, I. Horikawa, C. Harris, Cellular Senescence: Mechanisms, Morphology, and Mouse Models, Vet Pathol. 57 (2020) 747–757. https://doi.org/10.1177/0300985820943841. [55] C.L. Chen, C.Y. Lin, H.J. Kung, Targeting Mitochondrial OXPHOS and Their Regulatory Signals in Prostate Cancers, Int J Mol Sci. 22 (2021). 13435 – 13451. https://doi.org/10.3390/IJMS222413435. [56] P. Verze, T. Cai, S. Lorenzetti, The role of the prostate in male fertility, health and disease, Nat Rev Urol. 13 (2016) 379–386. https://doi.org/10.1038/NRUROL.2016.89. [57] C.H. Lee, O. Akin-Olugbade, A. Kirschenbaum, Overview of Prostate Anatomy, Histology, and Pathology, Endocrinol Metab Clin North Am. 40 (2011) 565–575. https://doi.org/10.1016/j.ecl.2011.05.012. [58] J.E. McNeal, The zonal anatomy of the prostate, Prostate. 2 (1981) 35–49. https://doi.org/10.1002/PROS.2990020105. [59] D.S.M. Oliveira, S. Dzinic, A.I. Bonfil, A.D. Saliganan, S. Sheng, R.D. Bonfil, The mouse prostate: A basic anatomical and histological guideline, Bosn J Basic Med Sci. 16 (2016) 8–13. https://doi.org/10.17305/bjbms.2016.917. [60] A.H. Wilson, The Prostate Gland: A Review of its Anatomy, Pathology, and Treatment, JAMA. 312 (2014) 13435 – 13451. https://doi.org/10.1001/jama.2013.279650. [61] M. Ittmann, Anatomy and Histology of the Human and Murine Prostate, Cold Spring Harb Perspect Med. 8 (2018). 5 – 9. https://doi.org/10.1101/CSHPERSPECT.A030346. [62] J. Szczyrba, A. Niesen, M. Wagner, P.M. Wandernoth, G. Aumüller, G. Wennemuth, Neuroendocrine Cells of the Prostate Derive from the Neural Crest, Journal of Biological Chemistry. 292 (2017) 2021–2031. https://doi.org/10.1074/jbc.M116.755082. [63] L.T. Aaron, O.E. Franco, S.W. Hayward, Review of Prostate Anatomy and Embryology and the Etiology of Benign Prostatic Hyperplasia, Urologic Clinics of North America. 43 (2016) 279–288. https://doi.org/10.1016/j.ucl.2016.04.012. [64] G. Wang, D. Zhao, D.J. Spring, R.A. Depinho, Genetics and biology of prostate cancer, Genes Dev. 32 (2018) 1105–1140. https://doi.org/10.1101/GAD.315739.118. 95 [65] O. V Korshak, E.N. Sushilova, M.A. Voskresenskii, R. V Grozov, B.K. Komyakov, A.Y. Zarytskey, B. V Popov, [Basal-luminal epithelial cell differentiation in prostate cancer is associated with epithelial-mesenchymal transition and epithelium migration in the mesenchyme]., Urology. (2016) 85–91. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28248026 (accessed May 12, 2019). [66] G.R. Cunha, C.M. Vezina, D. Isaacson, W.A. Ricke, B.G. Timms, M. Cao, O. Franco, L.S. Baskin, Development of the human prostate, Differentiation. (2018). 24 – 45. https://doi.org/10.1016/J.DIFF.2018.08.005. [67] F. Pederzoli, M. Raffo, H. Pakula, F. Ravera, P.V. Nuzzo, M. Loda, “Stromal cells in prostate cancer pathobiology: friends or foes?,” Br J Cancer. 128 (2023) 930– 939. https://doi.org/10.1038/S41416-022-02085-X. [68] I. Leav, K.M. Lau, J.Y. Adams, J.E. McNeal, M.E. Taplin, J. Wang, H. Singh, S.M. Ho, Comparative studies of the estrogen receptors beta and alpha and the androgen receptor in normal human prostate glands, dysplasia, and in primary and metastatic carcinoma, Am J Pathol. 159 (2001) 79–92. https://doi.org/10.1016/S0002- 9440(10)61676-8. [69] G.R. Cunha, S.W. Hayward, Y.Z. Wang, Role of stroma in carcinogenesis of the prostate, Differentiation. 70 (2002) 473–485. https://doi.org/10.1046/J.1432- 0436.2002.700902.X. [70] O. Imamov, G.J. Shim, M. Warner, J.Å. Gustafsson, Estrogen receptor beta in health and disease, Biol Reprod. 73 (2005) 866–871. https://doi.org/10.1095/BIOLREPROD.105.043497. [71] M.A. Liss, I.M. Thompson, Prostate cancer prevention with 5-alpha reductase inhibitors: concepts and controversies, Curr Opin Urol. 28 (2018) 42–45. https://doi.org/10.1097/MOU.0000000000000464. [72] B.G. Keevil, J. Adaway, Assessment of free testosterone concentration, J Steroid Biochem Mol Biol. 190 (2019) 207–211. https://doi.org/10.1016/J.JSBMB.2019.04.008. [73] Z. Weihua, M. Warner, J.Å. Gustafsson, Estrogen receptor beta in the prostate, Mol Cell Endocrinol. 193 (2002) 1–5. https://doi.org/10.1016/S0303-7207(02)00089- 8. [74] T.M. Nicholson, W.A. Ricke, Androgens and estrogens in benign prostatic hyperplasia: past, present and future., Differentiation. 82 (2011) 184–99. https://doi.org/10.1016/j.diff.2011.04.006. [75] L. Vignozzi, G. Rastrelli, G. Corona, M. Gacci, G. Forti, M. Maggi, Benign prostatic hyperplasia: a new metabolic disease?, J Endocrinol Invest. 37 (2014) 313–322. https://doi.org/10.1007/s40618-014-0051-3. [76] D.-L. Yang, J.-W. Xu, J.-G. Zhu, Y.-L. Zhang, J.-B. Xu, Q. Sun, X.-N. Cao, W.- L. Zuo, R.-S. Xu, J.-H. Huang, F.-N. Jiang, Y.-J. Zhuo, B.-Q. Xiao, Y.-Z. Liu, D.- B. Yuan, Z.-L. Sun, H.-C. He, Z.-R. Lun, W.-D. Zhong, W.-L. Zhou, Role of GPR30 in estrogen-induced prostate epithelial apoptosis and benign prostatic hyperplasia, Biochem Biophys Res Commun. 487 (2017) 517–524. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.04.047. 96 [77] A.A. Sinha, F.E. Pomroy, M.J. Wilson, Concurrent Androgen and Estrogen Ablation and Inhibition of Steroid Biosynthetic Enzyme Treatment for Castration- resistant Prostate Cancer., Anticancer Res. 36 (2016) 3847–54. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27466486 (accessed May 12, 2019). [78] L. Tang, M.E. Platek, S. Yao, C. Till, P.J. Goodman, C.M. Tangen, Y. Wu, E.A. Platz, M.L. Neuhouser, F.Z. Stanczyk, J.K. V Reichardt, R.M. Santella, A. Hsing, W.D. Figg, S.M. Lippman, I.M. Thompson, C.B. Ambrosone, Associations between polymorphisms in genes related to estrogen metabolism and function and prostate cancer risk: results from the Prostate Cancer Prevention Trial, Carcinogenesis. 39 (2018) 125–133. https://doi.org/10.1093/carcin/bgx144. [79] H. Bonkhoff, Estrogen receptor signaling in prostate cancer: Implications for carcinogenesis and tumor progression, Prostate. 78 (2018) 2–10. https://doi.org/10.1002/PROS.23446. [80] D. Tong, Selective estrogen receptor modulators contribute to prostate cancer treatment by regulating the tumor immune microenvironment, J Immunother Cancer. 10 (2022). 29 – 44. https://doi.org/10.1136/JITC-2021-002944. [81] P. Mak, J. Li, S. Samanta, C. Chang, D.J. Jerry, R.J. Davis, I. Leav, A.M. Mercurio, Prostate tumorigenesis induced by PTEN deletion involves estrogen receptor β repression, Cell Rep. 10 (2015) 1982–1991. https://doi.org/10.1016/J.CELREP.2015.02.063. [82] A.M. De Marzo, A.K. Meeker, S. Zha, J. Luo, M. Nakayama, E.A. Platz, W.B. Isaacs, W.G. Nelson, Human prostate cancer precursors and pathobiology, Urology. 62 (2003) 55–62. https://doi.org/10.1016/j.urology.2003.09.053. [83] H.Y. Wong, Q. Sheng, A.B. Hesterberg, S. Croessmann, B.L. Rios, K. Giri, J. Jackson, A.X. Miranda, E. Watkins, K.R. Schaffer, M. Donahue, E. Winkler, D.F. Penson, J.A. Smith, S.D. Herrell, A.N. Luckenbaugh, D.A. Barocas, Y.J. Kim, D. Graves, G.A. Giannico, J.C. Rathmell, B.H. Park, J.B. Gordetsky, P.J. Hurley, Single cell analysis of cribriform prostate cancer reveals cell intrinsic and tumor microenvironmental pathways of aggressive disease, Nat Commun. 13 (2022). 6036 –6057 https://doi.org/10.1038/S41467-022-33780-1. [84] V.M. Carrero-López, J.M. Cózar-Olmo, B. Miñana-López, Hiperplasia prostática benigna y síntomas del tracto urinario inferior. Revisión de las evidencias actuales, Actas Urol Esp. 40 (2016) 288–294. https://doi.org/10.1016/J.ACURO.2015.12.008. [85] C.M. Devlin, M.S. Simms, N.J. Maitland, Benign prostatic hyperplasia – what do we know?, BJU Int. 127 (2021) 389–399. https://doi.org/10.1111/BJU.15229. [86] Z. Wang, A.F. Olumi, Diabetes, growth hormone-insulin-like growth factor pathways and association to benign prostatic hyperplasia, Differentiation. 82 (2011) 261–271. https://doi.org/10.1016/J.DIFF.2011.04.004. [87] M. Cariello, S. Ducheix, S. Maqdasy, S. Baron, A. Moschetta, J.M.A. Lobaccaro, LXRs, SHP, and FXR in Prostate Cancer: Enemies or Ménage à Quatre With AR?, Nucl Recept Signal. 15 (2018). 1 – 10. https://doi.org/10.1177/1550762918801070. 97 [88] X. Li, Y.-T. Chen, P. Hu, W.-C. Huang, Fatostatin displays high antitumor activity in prostate cancer by blocking SREBP-regulated metabolic pathways and androgen receptor signaling., Mol Cancer Ther. 13 (2014) 855–66. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-13-0797. [89] S. Wang, P.A.G. Clarke, R. Davis, S. Mumuni, B. Kwabi-Addo, Sex steroid- induced DNA methylation changes and inflammation response in prostate cancer, Cytokine. 86 (2016) 110–118. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2016.07.006. [90] C.-Y. Kim, K.-S. Chung, S.-Y. Cheon, J.-H. Lee, Y.-B. Park, H.-J. An, Rice Hull Extract Suppresses Benign Prostate Hyperplasia by Decreasing Inflammation and Regulating Cell Proliferation in Rats, J Med Food. 19 (2016) 746–754. https://doi.org/10.1089/jmf.2016.3686. [91] J.R. Packer, N.J. Maitland, The molecular and cellular origin of human prostate cancer, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1863 (2016) 1238–1260. https://doi.org/10.1016/J.BBAMCR.2016.02.016. [92] J.H. Park, J.E. Walls, J.J. Galvez, M. Kim, C. Abate-Shen, M.M. Shen, R.D. Cardiff, Prostatic Intraepithelial Neoplasia in Genetically Engineered Mice, Am J Pathol. 161 (2002) 727 - 735. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)64228-9. [93] P.K. Majumder, C. Grisanzio, F. O’Connell, M. Barry, J.M. Brito, Q. Xu, I. Guney, R. Berger, P. Herman, R. Bikoff, G. Fedele, W.K. Baek, S. Wang, K. Ellwood- Yen, H. Wu, C.L. Sawyers, S. Signoretti, W.C. Hahn, M. Loda, W.R. Sellers, A prostatic intraepithelial neoplasia-dependent p27 Kip1 checkpoint induces senescence and inhibits cell proliferation and cancer progression, Cancer Cell. 14 (2008) 146–155. https://doi.org/10.1016/J.CCR.2008.06.002. [94] M.J. Droller, Medical approaches in the management of prostatic disease, Br J Urol. 79 Suppl 2 (1997) 42–52. https://doi.org/10.1111/J.1464- 410X.1997.TB16920.X. [95] P. Davies, C.L. Eaton, Regulation of prostate growth, J Endocrinol. 131 (1991) 5– 17. https://doi.org/10.1677/JOE.0.1310005. [96] J.M. Kaufman, B. Lapauw, A. Mahmoud, G. T’Sjoen, I.T. Huhtaniemi, Aging and the Male Reproductive System, Endocr Rev. 40 (2019) 906–972. https://doi.org/10.1210/er.2018-00178. [97] J. Bain, Testosterone and the aging male: To treat or not to treat?, Maturitas. 66 (2010) 16–22. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2010.01.009. [98] F.B. Calmasini, C.G. McCarthy, C.F. Wenceslau, F.B.M. Priviero, E. Antunes, R.C. Webb, Toll-like receptor 9 regulates metabolic profile and contributes to obesity-induced benign prostatic hyperplasia in mice, Pharmacological Reports. 72 (2020) 179–187. https://doi.org/10.1007/s43440-019-00010-3. [99] A.M. De Marzo, Y. Nakai, W.G. Nelson, Inflammation, atrophy, and prostate carcinogenesis, Urol Oncol. 25 (2007) 398–400. https://doi.org/10.1016/J.UROLONC.2007.05.007. [100] A.M. De Marzo, V.L. Marchi, J.I. Epstein, W.G. Nelson, Proliferative inflammatory atrophy of the prostate: implications for prostatic carcinogenesis, Am J Pathol. 155 (1999) 1985–1992. https://doi.org/10.1016/S0002- 9440(10)65517-4. 98 [101] M.J. Putzi, A.M. De Marzo, Morphologic transitions between proliferative inflammatory atrophy and high-grade prostatic intraepithelial neoplasia, Urology. 56 (2000) 828–832. https://doi.org/10.1016/S0090-4295(00)00776-7. [102] A. Vikram, G. Jena, P. Ramarao, Insulin-resistance and benign prostatic hyperplasia: The connection, Eur J Pharmacol. 641 (2010) 75–81. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2010.05.042. [103] D.P. Nguyen, J. Li, A.K. Tewari, Inflammation and prostate cancer: the role of interleukin 6 (IL-6)., BJU Int. 113 (2014) 986–92. https://doi.org/10.1111/bju.12452. [104] L.M. Aaron‐Brooks, T. Sasaki, R.E. Vickman, L. Wei, O.E. Franco, Y. Ji, S.E. Crawford, S.W. Hayward, Hyperglycemia and T Cell infiltration are associated with stromal and epithelial prostatic hyperplasia in the nonobese diabetic mouse, Prostate. (2019) 980 – 993. https://doi.org/10.1002/pros.23809. [105] M. Sellami, M. Gasmi, J. Denham, L.D. Hayes, D. Stratton, J. Padulo, N. Bragazzi, Effects of Acute and Chronic Exercise on Immunological Parameters in the Elderly Aged: Can Physical Activity Counteract the Effects of Aging?, Front Immunol. 9 (2018). 2187 – 2204. https://doi.org/10.3389/FIMMU.2018.02187. [106] V. Srinivasan, S. R. Pandi-Perumal, A. Brzezinski, K. P. Bhatnagar, D. P. Cardinali, Melatonin, immune function and cancer, Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov. 5 (2011) 109–123. https://doi.org/10.2174/187221411799015408. [107] S.H. Abidi, F. Bilwani, K. Ghias, F. Abbas, Viral etiology of prostate cancer: Genetic alterations and immune response. A literature review, Int J Surg. 52 (2018) 136–140. https://doi.org/10.1016/J.IJSU.2018.02.050. [108] G. Taverna, M. Seveso, G. Giusti, R. Hurle, P. Graziotti, S. Štifter, M. Chiriva- Internati, F. Grizzi, Senescent remodeling of the innate and adaptive immune system in the elderly men with prostate cancer, Curr Gerontol Geriatr Res. 2014 (2014). 478126 – 478137. https://doi.org/10.1155/2014/478126. [109] G. Fiard, V. Stavrinides, E.S. Chambers, S. Heavey, A. Freeman, R. Ball, A.N. Akbar, M. Emberton, Cellular senescence as a possible link between prostate diseases of the ageing male, Nature Reviews Urology 2021 18:10. 18 (2021) 597– 610. https://doi.org/10.1038/s41585-021-00496-8. [110] J.P. Coppé, C.K. Patil, F. Rodier, Y. Sun, D.P. Muñoz, J. Goldstein, P.S. Nelson, P.Y. Desprez, J. Campisi, Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell- nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor, PLoS Biol. 6 (2008). 2855 – 2868. https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PBIO.0060301. [111] Z. Cao, L. Wei, W. Zhu, X. Yao, Meta-analysis of CDKN2A methylation to find its role in prostate cancer development and progression, and also to find the effect of CDKN2A expression on disease-free survival (PRISMA), Medicine. 97 (2018). 182 – 193. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000010182. [112] S. Parrinello, J.P. Coppe, A. Krtolica, J. Campisi, Stromal-epithelial interactions in aging and cancer: senescent fibroblasts alter epithelial cell differentiation, J Cell Sci. 118 (2005) 485–496. https://doi.org/10.1242/JCS.01635. 99 [113] C. Bavik, I. Coleman, J.P. Dean, B. Knudsen, S. Plymate, P.S. Nelson, The gene expression program of prostate fibroblast senescence modulates neoplastic epithelial cell proliferation through paracrine mechanisms, Cancer Res. 66 (2006) 794–802. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-05-1716. [114] A.A. Sadighi Akha, Aging and the immune system: An overview, J Immunol Methods. 463 (2018) 21–26. https://doi.org/10.1016/J.JIM.2018.08.005. [115] H. Cho, X. Zhao, M. Hatori, R.T. Yu, G.D. Barish, M.T. Lam, L.W. Chong, L. Ditacchio, A.R. Atkins, C.K. Glass, C. Liddle, J. Auwerx, M. Downes, S. Panda, R.M. Evans, Regulation of circadian behaviour and metabolism by REV-ERB-α and REV-ERB-β, Nature. 485 (2012) 123–127. https://doi.org/10.1038/nature11048. [116] A.M. Rosenwasser, F.W. Turek, Neurobiology of Circadian Rhythm Regulation, Sleep Med Clin. 10 (2015) 403–412. https://doi.org/10.1016/J.JSMC.2015.08.003. [117] C. Benna, C. Helfrich-Förster, S. Rajendran, H. Monticelli, P. Pilati, D. Nitti, S. Mocellin, Genetic variation of clock genes and cancer risk: A field synopsis and meta-analysis, Oncotarget. 8 (2017) 23978–23995. https://doi.org/10.18632/oncotarget.15074. [118] E. Woldt, Y. Sebti, L.A. Solt, C. Duhem, S. Lancel, J. Eeckhoute, M.K.C. Hesselink, C. Paquet, S. Delhaye, Y. Shin, T.M. Kamenecka, G. Schaart, P. Lefebvre, R. Nevière, T.P. Burris, P. Schrauwen, B. Staels, H. Duez, Rev-erb-α modulates skeletal muscle oxidative capacity by regulating mitochondrial biogenesis and autophagy, Nat Med. 19 (2013) 1039–1046. https://doi.org/10.1038/nm.3213. [119] L. Yin, M.A. Lazar, The Orphan Nuclear Receptor Rev-erbα Recruits the N- CoR/Histone Deacetylase 3 Corepressor to Regulate the Circadian Bmal1 Gene, Molecular Endocrinology. 19 (2005) 1452–1459. https://doi.org/10.1210/me.2005-0057. [120] J.E. Gibbs, J. Blaikley, S. Beesley, L. Matthews, K.D. Simpson, S.H. Boyce, S.N. Farrow, K.J. Else, D. Singh, D.W. Ray, A.S.I. Loudon, The nuclear receptor REV- ERBα mediates circadian regulation of innate immunity through selective regulation of inflammatory cytokines, Proc Natl Acad Sci U S A. 109 (2012) 582– 587. https://doi.org/10.1073/pnas.1106750109. [121] B. Tokat, D. Kanca-Demirci, N. Gul, I. Satman, O. Ozturk, A. Ozder, O. Kucukhuseyin, H. Yilmaz-Aydogan, Determination of genetic changes of Rev-erb beta and Rev-erb alpha genes in Type 2 diabetes mellitus by next-generation sequencing, Gene. 763 (2020) 145058 – 145072. https://doi.org/10.1016/j.gene.2020.145058. [122] E. Gonzalez-Sanchez, D. Firrincieli, C. Housset, N. Chignard, Nuclear Receptors in Acute and Chronic Cholestasis, Digestive Diseases. 33 (2015) 357–366. https://doi.org/10.1159/000371688. [123] N. Meyer, A.G. Harvey, S.W. Lockley, D.J. Dijk, Circadian rhythms and disorders of the timing of sleep, Lancet. 400 (2022) 1061–1078. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00877-7. 100 [124] M. Gilat, A. Coeytaux Jackson, N.S. Marshall, D. Hammond, A.E. Mullins, J.M. Hall, B.A.M. Fang, B.J. Yee, K.K.H. Wong, R.R. Grunstein, S.J.G. Lewis, Melatonin for rapid eye movement sleep behavior disorder in Parkinson’s disease: A randomised controlled trial, Mov Disord. 35 (2020) 344–349. https://doi.org/10.1002/MDS.27886. [125] B. Claustrat, J. Leston, Melatonin: Physiological effects in humans, Neurochirurgie. 61 (2015) 77–84. https://doi.org/10.1016/J.NEUCHI.2015.03.002. [126] J. Liu, S.J. Clough, A.J. Hutchinson, E.B. Adamah-Biassi, M. Popovska-Gorevski, M.L. Dubocovich, MT1 and MT2 Melatonin Receptors: A Therapeutic Perspective, Annu Rev Pharmacol Toxicol. 56 (2016) 361–383. https://doi.org/10.1146/ANNUREV-PHARMTOX-010814-124742. [127] L. Liang, T. Zeng, Y. Zhao, R. Lu, B. Guo, R. Xie, W. Tang, L. Zhang, Z. Mao, X. Yang, S. Wu, Y. Wang, H. Zhang, Melatonin pretreatment alleviates the long-term synaptic toxicity and dysmyelination induced by neonatal Sevoflurane exposure via MT1 receptor-mediated Wnt signaling modulation, J Pineal Res. 71 (2021). 12771 – 12797.https://doi.org/10.1111/JPI.12771. [128] N. Zisapel, New perspectives on the role of melatonin in human sleep, circadian rhythms and their regulation, Br J Pharmacol. 175 (2018) 3190–3199. https://doi.org/10.1111/bph.14116. [129] G.M. Mason, S. Lokhandwala, T. Riggins, R.M.C. Spencer, Sleep and human cognitive development, Sleep Med Rev. 57 (2021). 101472 – 101498. https://doi.org/10.1016/J.SMRV.2021.101472. [130] C. Vasey, J. McBride, K. Penta, Circadian Rhythm Dysregulation and Restoration: The Role of Melatonin, Nutrients. 13 (2021). 3480 – 3501. https://doi.org/10.3390/NU13103480. [131] B.A. Matenchuk, P.J. Mandhane, A.L. Kozyrskyj, Sleep, circadian rhythm, and gut microbiota, Sleep Med Rev. 53 (2020). 101340 – 101363. https://doi.org/10.1016/J.SMRV.2020.101340. [132] R.J. Reiter, J.C. Mayo, D.X. Tan, R.M. Sainz, M. Alatorre-Jimenez, L. Qin, Melatonin as an antioxidant: under promises but over delivers, J Pineal Res. 61 (2016) 253–278. https://doi.org/10.1111/JPI.12360. [133] C. Morén, R.M. deSouza, D.M. Giraldo, C. Uff, Antioxidant Therapeutic Strategies in Neurodegenerative Diseases, Int J Mol Sci. 23 (2022). 9328 – 9346. https://doi.org/10.3390/IJMS23169328. [134] D.X. Tan, L.C. Manchester, E. Esteban-Zubero, Z. Zhou, R.J. Reiter, Melatonin as a Potent and Inducible Endogenous Antioxidant: Synthesis and Metabolism, Molecules. 20 (2015) 18886–18906. https://doi.org/10.3390/MOLECULES201018886. [135] T. Lange, S. Dimitrov, J. Born, Effects of sleep and circadian rhythm on the human immune system, Ann N Y Acad Sci. 1193 (2010) 48–59. https://doi.org/10.1111/J.1749-6632.2009.05300.X. [136] B. González-Fernández, D.I. Sánchez, I. Crespo, B. San-Miguel, J.O. de Urbina, J. González-Gallego, M.J. Tuñón, Melatonin attenuates dysregulation of the 101 circadian clock pathway in mice with CCl4-induced fibrosis and human hepatic stellate cells, Front Pharmacol. 9 (2018) 556 – 572. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.00556. [137] S.F. Pang, C.W. Tsang, G.X. Hong, P.C.Y. Yip, P.L. Tang, G.M. Brown, Fluctuation of blood melatonin concentrations with age: result of changes in pineal melatonin secretion, body growth, and aging, J Pineal Res. 8 (1990) 179–192. https://doi.org/10.1111/J.1600-079X.1990.TB00678.X. [138] M. Sanchez-Hidalgo, C.A. de la Lastra, M.P. Carrascosa-Salmoral, M.C. Naranjo, A. Gomez-Corvera, B. Caballero, J.M. Guerrero, Age-related changes in melatonin synthesis in rat extrapineal tissues, Exp Gerontol. 44 (2009) 328–334. https://doi.org/10.1016/J.EXGER.2009.02.002. [139] R. Hardeland, Aging, Melatonin, and the Pro- and Anti-Inflammatory Networks, Int J Mol Sci. 20 (2019). 1223 – 1256. https://doi.org/10.3390/IJMS20051223. [140] P.J. Murphy, B.L. Myers, P. Badia, Nonsteroidal anti-inflammatory drugs alter body temperature and suppress melatonin in humans, Physiol Behav. 59 (1996) 133–139. https://doi.org/10.1016/0031-9384(95)02036-5. [141] G. Öztürk, K.G. Akbulut, Ş. Güney, Melatonin, aging, and COVID-19: Could melatonin be beneficial for COVID-19 treatment in the elderly?, Turk J Med Sci. 50 (2020) 1504–1512. https://doi.org/10.3906/SAG-2005-356. [142] B. Jung-Hynes, R.J. Reiter, N. Ahmad, Sirtuins, melatonin and circadian rhythms: building a bridge between aging and cancer, J Pineal Res. 48 (2010) 9–19. https://doi.org/10.1111/J.1600-079X.2009.00729.X. [143] M.G. Wendeu-Foyet, Y. Koudou, S. Cénée, B. Trétarre, X. Rébillard, G. Cancel- Tassin, O. Cussenot, A. Boland, D. Bacq, J.F. Deleuze, P.J. Lamy, C. Mulot, P. Laurent-Puig, T. Truong, F. Menegaux, Circadian genes and risk of prostate cancer: Findings from the EPICAP study, Int J Cancer. 145 (2019) 1745–1753. https://doi.org/10.1002/ijc.32149. [144] M.G. Wendeu-Foyet, S. Cénée, Y. Koudou, B. Trétarre, X. Rébillard, G. Cancel- Tassin, O. Cussenot, A. Boland, R. Olaso, J.F. Deleuze, H. Blanché, P.J. Lamy, C. Mulot, P. Laurent-Puig, T. Truong, F. Menegaux, Circadian genes polymorphisms, night work and prostate cancer risk: Findings from the EPICAP study, Int J Cancer. 147 (2020) 3119–3129. https://doi.org/10.1002/ijc.33139. [145] L. Ercolani, A. Ferrari, C. De Mei, C. Parodi, M. Wade, B. Grimaldi, Circadian clock: Time for novel anticancer strategies?, Pharmacol Res. 100 (2015) 288–295. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2015.08.008. [146] Z. Kiss, P.M. Ghosh, Circadian rhythmicity and the influence of “clock” genes on prostate cancer, Endocr Relat Cancer. 23 (2016) T123–T134. https://doi.org/10.1530/ERC-16-0366. [147] N.M. Kettner, C.A. Katchy, L. Fu, Circadian gene variants in cancer, Ann Med. 46 (2014) 208–220. https://doi.org/10.3109/07853890.2014.914808. [148] B. Jung-Hynes, W. Huang, R.J. Reiter, N. Ahmad, Melatonin resynchronizes dysregulated circadian rhythm circuitry in human prostate cancer cells, J Pineal Res. 49 (2010) 60–68. https://doi.org/10.1111/J.1600-079X.2010.00767.X. 102 [149] G. Li, M. Fan, Z. Zheng, Y. Zhang, Z. Zhang, Z. Huang, W. Luo, W. Zhao, X. Lai, H. Chen, F. Zeng, F. Deng, Osteoblastic protein kinase D1 contributes to the prostate cancer cells dormancy via GAS6-circadian clock signaling, Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1869 (2022). 119296 – 119303. https://doi.org/10.1016/J.BBAMCR.2022.119296. [150] S. Rana, S. Mahmood, Circadian rhythm and its role in malignancy, J Circadian Rhythms. 8 (2010). 3 -16. https://doi.org/10.1186/1740-3391-8-3. [151] Chen, Choo, Hou, Shuyuan, Kuo, Chang, Deregulated expression of the PER1, PER2 and PER3 genes in breast cancers, Carcinogenesis. 26 (2005) 1241–1246. https://doi.org/10.1093/CARCIN/BGI075. [152] Hua, Wang, Wan, Liu, Zhu, Yang, Wang, Wang, Cornelissen-Guillaume, Halberg, Circadian gene mPer2 overexpression induces cancer cell apoptosis, Cancer Sci. 97 (2006) 589–596. https://doi.org/10.1111/J.1349-7006.2006.00225.X. [153] Chen-Goodspeed, Lee, Tumor suppression and circadian function, J Biol Rhythms. 22 (2007) 291–298. https://doi.org/10.1177/0748730407303387. [154] M. Kogevinas, A. Espinosa, A. Castelló, I. Gómez-Acebo, M. Guevara, V. Martin, P. Amiano, J. Alguacil, R. Peiro, V. Moreno, L. Costas, G. Fernández-Tardón, J.J. Jimenez, R. Marcos-Gragera, B. Perez-Gomez, J. Llorca, C. Moreno-Iribas, T. Fernández-Villa, M. Oribe, N. Aragones, K. Papantoniou, M. Pollán, G. Castano- Vinyals, D. Romaguera, Effect of mistimed eating patterns on breast and prostate cancer risk (MCC-Spain Study ), Int J Cancer. 143 (2018) 2380–2389. https://doi.org/10.1002/ijc.31649. [155] Kinouchi, Sassone-Corsi, Metabolic rivalry: circadian homeostasis and tumorigenesis, Nat Rev Cancer. 20 (2020) 645–661. https://doi.org/10.1038/S41568-020-0291-9. [156] A.J. Trott, J.S. Menet, Regulation of circadian clock transcriptional output by CLOCK:BMAL1, PLoS Genet. 14 (2018). 1007156 – 1007190. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1007156. [157] A. Uriz-Huarte, A. Date, H. Ang, S. Ali, H.J.M. Brady, M.J. Fuchter, The transcriptional repressor REV-ERB as a novel target for disease, Bioorg Med Chem Lett. 30 (2020). 127395 – 127403. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2020.127395. [158] H. Duez, B. Staels, Rev-erb-α: An integrator of circadian rhythms and metabolism, J Appl Physiol. 107 (2009) 1972–1980. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00570.2009. [159] A. Uriz-Huarte, A. Date, H. Ang, S. Ali, H.J.M. Brady, M.J. Fuchter, The transcriptional repressor REV-ERB as a novel target for disease, Bioorg Med Chem Lett. 30 (2020) 127395 – 127403. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2020.127395. [160] C.A. Piantadosi, H.B. Suliman, Redox regulation of mitochondrial biogenesis, Free Radic Biol Med. 53 (2012) 2043–2053. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2012.09.014. 103 [161] J.W. Hwang, H. Yao, S. Caito, I.K. Sundar, I. Rahman, Redox regulation of SIRT1 in inflammation and cellular senescence, Free Radic Biol Med. 61 (2013) 95–110. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2013.03.015. [162] E.N. Stujanna, N. Murakoshi, K. Tajiri, D. Xu, T. Kimura, R. Qin, D. Feng, S. Yonebayashi, Y. Ogura, F. Yamagami, A. Sato, A. Nogami, K. Aonuma, Rev-erb agonist improves adverse cardiac remodeling and survival in myocardial infarction through an anti-inflammatory mechanism, PLoS One. 12 (2017). 189330 – 189349. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189330. [163] Musiek, Holtzman, Mechanisms linking circadian clocks, sleep, and neurodegeneration, Science. 354 (2016) 1004–1008. https://doi.org/10.1126/SCIENCE.AAH4968. [164] M.F. Megerian, J.S. Kim, J. Badreddine, S.H. Hong, L.E. Ponsky, J. Il Shin, R.A. Ghayda, Melatonin and Prostate Cancer: Anti-tumor Roles and Therapeutic Application, Aging Dis. 14 (2023) 840–857. https://doi.org/10.14336/AD.2022.1010. [165] J.M. Memme, A.T. Erlich, G. Phukan, D.A. Hood, Exercise and mitochondrial health, J Physiol. 599 (2021) 803–817. https://doi.org/10.1113/JP278853. [166] S.D.R. Harridge, N.R. Lazarus, Physical Activity, Aging, and Physiological Function, Physiology (Bethesda). 32 (2017) 152–161. https://doi.org/10.1152/PHYSIOL.00029.2016. [167] G.N. Ruegsegger, F.W. Booth, Health Benefits of Exercise, Cold Spring Harb Perspect Med. 8 (2018). 11 – 23. https://doi.org/10.1101/CSHPERSPECT.A029694. [168] T. Iwasa, T. Matsuzaki, K. Yano, Y. Mayila, R. Yanagihara, Y. Yamamoto, A. Kuwahara, M. Irahara, Effects of Low Energy Availability on Reproductive Functions and Their Underlying Neuroendocrine Mechanisms., J Clin Med. 7 (2018). 166 – 177. https://doi.org/10.3390/jcm7070166. [169] R. Stanton, P. Reaburn, Exercise and the treatment of depression: a review of the exercise program variables, J Sci Med Sport. 17 (2014) 177–182. https://doi.org/10.1016/J.JSAMS.2013.03.010. [170] P.H. Falcone, C.Y. Tai, L.R. Carson, J.M. Joy, M.M. Mosman, T.R. McCann, K.P. Crona, M.P. Kim, J.R. Moon, Caloric expenditure of aerobic, resistance, or combined high-intensity interval training using a hydraulic resistance system in healthy men, J Strength Cond Res. 29 (2015) 779–785. https://doi.org/10.1519/JSC.0000000000000661. [171] Z. Gan, T. Fu, D.P. Kelly, R.B. Vega, Skeletal muscle mitochondrial remodeling in exercise and diseases, Cell Res. 28 (2018) 969–980. https://doi.org/10.1038/S41422-018-0078-7. [172] B. Sjodin, J. Svedenhag, Applied physiology of marathon running, Sports Med. 2 (1985) 83–99. https://doi.org/10.2165/00007256-198502020-00002. [173] L.A. Consitt, C. Dudley, G. Saxena, Impact of Endurance and Resistance Training on Skeletal Muscle Glucose Metabolism in Older Adults, Nutrients. 11 (2019). 2636 – 2651. https://doi.org/10.3390/NU11112636. 104 [174] W.L. Westcott, Resistance training is medicine: effects of strength training on health, Curr Sports Med Rep. 11 (2012) 209–216. https://doi.org/10.1249/JSR.0B013E31825DABB8. [175] N.J. Kirk-Sanchez, E.L. McGough, Physical exercise and cognitive performance in the elderly: Current perspectives, Clin Interv Aging. 9 (2013) 51–62. https://doi.org/10.2147/CIA.S39506. [176] M.M. Atakan, Y. Guzel, N. Shrestha, S.N. Kosar, J. Grgic, T.A. Astorino, H.H. Turnagol, Z. Pedisic, Effects of high-intensity interval training (HIIT) and sprint interval training (SIT) on fat oxidation during exercise: a systematic review and meta-analysis, Br J Sports Med. (2022). 105181 – 105191. https://doi.org/10.1136/BJSPORTS-2021-105181. [177] L. Carvalho, R.M. Junior, J. Barreira, B.J. Schoenfeld, J. Orazem, R. Barroso, Muscle hypertrophy and strength gains after resistance training with different volume-matched loads: a systematic review and meta-analysis, Appl Physiol Nutr Metab. 47 (2022) 357–368. https://doi.org/10.1139/APNM-2021-0515. [178] D.C. Hughes, S. Ellefsen, K. Baar, Adaptations to Endurance and Strength Training, Cold Spring Harb Perspect Med. 8 (2018). 29769 – 29786. https://doi.org/10.1101/CSHPERSPECT.A029769. [179] ACSM | The American College of Sports Medicine, (n.d.). https://www.acsm.org/?gclid=CjwKCAjwoqGnBhAcEiwAwK- Okawf4BE_WpTGpzqR8ylJV8L9kIYfX3pS86rH2spFabHh_OPPzsO- 5RoCsRkQAvD_BwE (accessed August 24, 2023). [180] C.-Y. Hsu, P.-L. Hsieh, S.-F. Hsiao, M.-Y. Chien, Effects of Exercise Training on Autonomic Function in Chronic Heart Failure: Systematic Review., Biomed Res Int. 2015 (2015) 591708 – 591716. https://doi.org/10.1155/2015/591708. [181] M.C. Manio, S. Matsumura, K. Inoue, Low-fat diet, and medium-fat diets containing coconut oil and soybean oil exert different metabolic effects in untrained and treadmill-trained mice., J Int Soc Sports Nutr. 15 (2018) 29 - 45. https://doi.org/10.1186/s12970-018-0234-y. [182] S. Uslu, N. Alaca, K.D. Kilic, A. Uysal, H. Kurtel, The effects of aerobic exercise frequencies on liver fibrosis, α-fetoprotein and cytokeratin 19 in experimental type 2 diabetes-induced rats: an immunohistochemistry study, Biotechnic & Histochemistry. (2018) 1–8. https://doi.org/10.1080/10520295.2018.1517898. [183] G. Colleluori, D.T. Villareal, Aging, obesity, sarcopenia and the effect of diet and exercise intervention, Exp Gerontol. 155 (2021). 111561 – 111587. https://doi.org/10.1016/J.EXGER.2021.111561. [184] G. Distefano, B.H. Goodpaster, Effects of Exercise and Aging on Skeletal Muscle, Cold Spring Harb Perspect Med. 8 (2018). 297885 – 297900. https://doi.org/10.1101/CSHPERSPECT.A029785. [185] C. Hurst, S.M. Robinson, M.D. Witham, R.M. Dodds, A. Granic, C. Buckland, S. De Biase, S. Finnegan, L. Rochester, D.A. Skelton, A.A. Sayer, Resistance exercise as a treatment for sarcopenia: prescription and delivery, Age Ageing. 51 (2022). 3 – 13. https://doi.org/10.1093/AGEING/AFAC003. 105 [186] D.G. Jakovljevic, Physical activity and cardiovascular aging: Physiological and molecular insights, Exp Gerontol. 109 (2018) 67–74. https://doi.org/10.1016/J.EXGER.2017.05.016. [187] A. De la Rosa, G. Olaso-Gonzalez, C. Arc-Chagnaud, F. Millan, A. Salvador- Pascual, C. García-Lucerga, C. Blasco-Lafarga, E. Garcia-Dominguez, A. Carretero, A.G. Correas, J. Viña, M.C. Gomez-Cabrera, Physical exercise in the prevention and treatment of Alzheimer’s disease, J Sport Health Sci. 9 (2020) 394– 404. https://doi.org/10.1016/J.JSHS.2020.01.004. [188] N. Garatachea, H. Pareja-Galeano, F. Sanchis-Gomar, A. Santos-Lozano, C. Fiuza- Luces, M. Morán, E. Emanuele, M.J. Joyner, A. Lucia, Exercise attenuates the major hallmarks of aging, Rejuvenation Res. 18 (2015) 57–89. https://doi.org/10.1089/rej.2014.1623. [189] C.J. Lavie, C. Ozemek, S. Carbone, P.T. Katzmarzyk, S.N. Blair, Sedentary Behavior, Exercise, and Cardiovascular Health, Circ Res. 124 (2019) 799–815. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.118.312669. [190] C. Weyh, K. Krüger, B. Strasser, Physical Activity and Diet Shape the Immune System during Aging, Nutrients. 12 (2020). 633 – 639. https://doi.org/10.3390/NU12030622. [191] C. Phillips, Lifestyle Modulators of Neuroplasticity: How Physical Activity, Mental Engagement, and Diet Promote Cognitive Health during Aging, Neural Plast. 2017 (2017). 3589271 – 3589293. https://doi.org/10.1155/2017/3589271. [192] S. Stenholm, T.B. Harris, T. Rantanen, M. Visser, S.B. Kritchevsky, L. Ferrucci, Sarcopenic obesity: definition, cause and consequences, Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 11 (2008) 693–700. https://doi.org/10.1097/MCO.0B013E328312C37D. [193] M.K. Karlsson, T. Vonschewelov, C. Karlsson, M. CÃster, B.E. Rosengen, Prevention of falls in the elderly: a review, Scand J Public Health. 41 (2013) 442– 454. https://doi.org/10.1177/1403494813483215. [194] J. Galloza, B. Castillo, W. Micheo, Benefits of Exercise in the Older Population, Phys Med Rehabil Clin N Am. 28 (2017) 659–669. https://doi.org/10.1016/J.PMR.2017.06.001. [195] K.J. Hsu, C. De Liao, M.W. Tsai, C.N. Chen, Effects of Exercise and Nutritional Intervention on Body Composition, Metabolic Health, and Physical Performance in Adults with Sarcopenic Obesity: A Meta-Analysis, Nutrients. 11 (2019). 2163 – 2178. https://doi.org/10.3390/NU11092163. [196] J. Bilski, P. Pierzchalski, M. Szczepanik, J. Bonior, J.A. Zoladz, Multifactorial Mechanism of Sarcopenia and Sarcopenic Obesity. Role of Physical Exercise, Microbiota and Myokines, Cells. 11 (2022). 160 -201. https://doi.org/10.3390/CELLS11010160. [197] T. Liu-Ambrose, J.C. Davis, J.R. Best, L. Dian, K. Madden, W. Cook, C.L. Hsu, K.M. Khan, Effect of a Home-Based Exercise Program on Subsequent Falls Among Community-Dwelling High-Risk Older Adults After a Fall: A Randomized Clinical Trial, JAMA. 321 (2019) 2092–2100. https://doi.org/10.1001/JAMA.2019.5795. 106 [198] U. Sadjapong, S. Yodkeeree, S. Sungkarat, P. Siviroj, Multicomponent Exercise Program Reduces Frailty and Inflammatory Biomarkers and Improves Physical Performance in Community-Dwelling Older Adults: A Randomized Controlled Trial, Int J Environ Res Public Health. 17 (2020). 3760 – 3775. https://doi.org/10.3390/IJERPH17113760. [199] A.A. Sadighi Akha, Aging and the immune system: An overview, J Immunol Methods. 463 (2018) 21–26. https://doi.org/10.1016/J.JIM.2018.08.005. [200] C. Weyh, K. Krüger, B. Strasser, Physical Activity and Diet Shape the Immune System during Aging, Nutrients. 12 (2020). 623 – 639. https://doi.org/10.3390/NU12030622. [201] M. Sellami, M. Gasmi, J. Denham, L.D. Hayes, D. Stratton, J. Padulo, N. Bragazzi, Effects of acute and chronic exercise on immunological parameters in the elderly aged: Can physical activity counteract the effects of aging?, Front Immunol. 9 (2018) 2187 – 2204. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02187. [202] D.B. Bartlett, O. Fox, C.L. McNulty, H.L. Greenwood, L. Murphy, E. Sapey, M. Goodman, N. Crabtree, C. Thøgersen-Ntoumani, J.P. Fisher, A.J.M. Wagenmakers, J.M. Lord, Habitual physical activity is associated with the maintenance of neutrophil migratory dynamics in healthy older adults, Brain Behav Immun. 56 (2016) 12–20. https://doi.org/10.1016/J.BBI.2016.02.024. [203] Y.P.C. Rao, B.R. Lokesh, Down-regulation of NF-κB expression by n-3 fatty acid- rich linseed oil is modulated by PPARγ activation, eicosanoid cascade and secretion of cytokines by macrophages in rats fed partially hydrogenated vegetable fat, Eur J Nutr. 56 (2017) 1135–1147. https://doi.org/10.1007/s00394-016-1163-7. [204] M. Heming, S. Gran, S.-L. Jauch, L. Fischer-Riepe, A. Russo, L. Klotz, S. Hermann, M. Schäfers, J. Roth, K. Barczyk-Kahlert, Peroxisome Proliferator- Activated Receptor-γ Modulates the Response of Macrophages to Lipopolysaccharide and Glucocorticoids., Front Immunol. 9 (2018) 893 – 909. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00893. [205] L.S. Silveira, H.A.P. Batatinha, A. Castoldi, N.O.S. Câmara, W.T. Festuccia, C.O. Souza, J.C. Rosa Neto, F.S. Lira, Exercise rescues the immune response fine-tuned impaired by peroxisome proliferator-activated receptors γ deletion in macrophages, J Cell Physiol. (2018). 5241 – 5251. https://doi.org/10.1002/jcp.27333. [206] C. Drenowatz, G.A. Hand, R.P. Shook, J.M. Jakicic, J.R. Hebert, S. Burgess, S.N. Blair, The association between different types of exercise and energy expenditure in young nonoverweight and overweight adults., Appl Physiol Nutr Metab. 40 (2015) 211–7. https://doi.org/10.1139/apnm-2014-0310. [207] A. Muscella, E. Stefàno, P. Lunetti, L. Capobianco, S. Marsigliante, The Regulation of Fat Metabolism During Aerobic Exercise, Biomolecules. 10 (2020) 1–29. https://doi.org/10.3390/BIOM10121699. [208] J.L. Durstine, P.W. Grandjean, P.G. Davis, M.A. Ferguson, N.L. Alderson, K.D. DuBose, Blood Lipid and Lipoprotein Adaptations to Exercise, Sports Medicine. 31 (2001) 1033–1062. https://doi.org/10.2165/00007256-200131150-00002. 107 [209] J.L. Durstine, Effect of Aerobic Exercise on High-Density Lipoprotein Cholesterol: A Meta-analysis, Clinical Journal of Sport Medicine. 18 (2008) 107– 108. https://doi.org/10.1097/01.jsm.0000307723.53749.00. [210] F.S. Lira, J.C. Rosa Neto, B.M.M. Antunes, R.A. Fernandes, The relationship between inflammation, dyslipidemia and physical exercise: from the epidemiological to molecular approach., Curr Diabetes Rev. 10 (2014) 391–6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25418583 (accessed March 18, 2018). [211] C.J. Lavie, R. Arena, D.L. Swift, N.M. Johannsen, X. Sui, D. Lee, C.P. Earnest, T.S. Church, J.H. O’Keefe, R. V. Milani, S.N. Blair, Exercise and the Cardiovascular System, Circ Res. 117 (2015) 207–219. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.305205. [212] Z. Gan, T. Fu, D.P. Kelly, R.B. Vega, Skeletal muscle mitochondrial remodeling in exercise and diseases, Cell Res. 28 (2018) 969–980. https://doi.org/10.1038/S41422-018-0078-7. [213] N. Sallam, I. Laher, Exercise Modulates Oxidative Stress and Inflammation in Aging and Cardiovascular Diseases, Oxid Med Cell Longev. 2016 (2016) 1–32. https://doi.org/10.1155/2016/7239639. [214] J.F. Horowitz, T.C. Leone, W. Feng, D.P. Kelly, S. Klein, Effect of endurance training on lipid metabolism in women: a potential role for PPARα in the metabolic response to training, American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 279 (2000) 348–355. https://doi.org/10.1152/ajpendo.2000.279.2.E348. [215] A. Sampath Kumar, A.G. Maiya, B.A. Shastry, K. Vaishali, N. Ravishankar, A. Hazari, S. Gundmi, R. Jadhav, Exercise and insulin resistance in type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis, Ann Phys Rehabil Med. 62 (2019) 98–103. https://doi.org/10.1016/J.REHAB.2018.11.001. [216] S.F. Crouse, B.C. O’Brien, P.W. Grandjean, R.C. Lowe, J.J. Rohack, J.S. Green, Effects of training and a single session of exercise on lipids and apolipoproteins in hypercholesterolemic men., J Appl Physiol (1985). 83 (1997) 2019–28. https://doi.org/10.1152/jappl.1997.83.6.2019. [217] R.M. Pereira, K.C. Da Cruz Rodrigues, C.P. Anaruma, M.R. Sant’Ana, T.D.P. De Campos, R.S. Gaspar, R. Dos Santos Canciglieri, D.G. De Melo, R.A. Mekary, A.S.R. Da Silva, D.E. Cintra, E.R. Ropelle, J.R. Pauli, L.P. De Moura, Short-term strength training reduces gluconeogenesis and NAFLD in obese mice, Journal of Endocrinology. 241 (2019) 59–70. https://doi.org/10.1530/JOE-18-0567. [218] P.L. Evans, S.L. McMillin, L.A. Weyrauch, C.A. Witczak, Regulation of Skeletal Muscle Glucose Transport and Glucose Metabolism by Exercise Training, Nutrients. 11 (2019). 2432 – 2452. https://doi.org/10.3390/NU11102432. [219] J.D. Mul, K.I. Stanford, M.F. Hirshman, L.J. Goodyear, Exercise and Regulation of Carbohydrate Metabolism, Prog Mol Biol Transl Sci. 135 (2015) 17–37. https://doi.org/10.1016/BS.PMBTS.2015.07.020. [220] A.S. Ryan, G. Li, S. McMillin, S.J. Prior, J.B. Blumenthal, L. Mastella, Pathways in Skeletal Muscle: Protein Signaling and Insulin Sensitivity after Exercise 108 Training and Weight Loss Interventions in Middle-Aged and Older Adults, Cells. 10 (2021). 3490 – 3504. https://doi.org/10.3390/CELLS10123490. [221] J.S. Kim, D.R. Taaffe, D.A. Galvão, N.H. Hart, E. Gray, C.J. Ryan, S.A. Kenfield, F. Saad, R.U. Newton, Exercise in advanced prostate cancer elevates myokine levels and suppresses in-vitro cell growth, Prostate Cancer Prostatic Dis. 25 (2022) 86–92. https://doi.org/10.1038/S41391-022-00504-X. [222] J.S. Kim, D.A. Galvão, R.U. Newton, E. Gray, D.R. Taaffe, Publisher Correction: Exercise-induced myokines and their effect on prostate cancer, Nat Rev Urol. 19 (2022) 64 – 84. https://doi.org/10.1038/S41585-021-00501-0. [223] J.S. Kim, R.L. Wilson, D.R. Taaffe, D.A. Galvão, E. Gray, R.U. Newton, Myokine Expression and Tumor-Suppressive Effect of Serum after 12 wk of Exercise in Prostate Cancer Patients on ADT, Med Sci Sports Exerc. 54 (2022) 197–205. https://doi.org/10.1249/MSS.0000000000002783. [224] H. Rundqvist, M. Augsten, A. Strömberg, E. Rullman, S. Mijwel, P. Kharaziha, T. Panaretakis, T. Gustafsson, A. Östman, Effect of acute exercise on prostate cancer cell growth., PLoS One. 8 (2013) 67579 – 67588. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0067579. [225] P.S. Leung, W.J. Aronson, T.H. Ngo, L.A. Golding, R.J. Barnard, Exercise alters the IGF axis in vivo and increases p53 protein in prostate tumor cells in vitro, J Appl Physiol (1985). 96 (2004) 450–454. https://doi.org/10.1152/JAPPLPHYSIOL.00871.2003. [226] M.E.A. Tavares, A.S.C. Veras, H.H.A. Thorpe, D.B. Baptista, G.R. Teixeira, Physical exercise regulates apoptosis and prostatic inflammatory effects induced by high-fat diet in PPAR-alpha deleted mice, Prostaglandins Other Lipid Mediat. 163 (2022). 106669 – 106682. https://doi.org/10.1016/J.PROSTAGLANDINS.2022.106669. [227] D.B. Baptista, L.F. Dutra de Santana, A.S.C. Veras, V. Alves de Menezes, N.J. Dos Santos, M. Papoti, J.C.S. Camargo Filho, G.R. Teixeira, Effect of concurrent training and supplementation with β-hydroxy-β-methylbutyirate (HMB) on the prostate: Alterations in the androgen receptor and inflammation, International Journal of Morphology. 36 (2018) 74–79. https://doi.org/10.4067/S0717- 95022018000100074. [228] A.S.C. Veras, M.C. de Freitas, H.H.A. Thorpe, P.M. Seraphim, G.R. Teixeira, Strength Training Modulates Prostate of Wistar Rats Submitted to High-Fat Diet, Reproductive Sciences. (2020). 2187 – 2196. https://doi.org/10.1007/s43032-020- 00238-y. [229] R.R. Correia, V.R.G. Batista, A.S.C. Veras, M.E. de A. Tavares, F.L.A. Souza, F.L. Pacagnelli, D.H.S. Campos, I.C. Giometti, G.R. Teixeira, High-intensity interval training attenuates the effects caused by arterial hypertension in the ventral prostate, Prostate. (2021). 373 – 387. https://doi.org/10.1002/PROS.24285. [230] C. Baglioni, Z. Bostanova, V. Bacaro, F. Benz, E. Hertenstein, K. Spiegelhalder, G. Rücker, L. Frase, D. Riemann, B. Feige, A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Evaluating the Evidence Base of Melatonin, Light Exposure, Exercise, and Complementary and Alternative 109 Medicine for Patients with Insomnia Disorder, J Clin Med. 9 (2020) 1949 - 1974. https://doi.org/10.3390/jcm9061949. [231] K.J. Reid, K.G. Baron, B. Lu, E. Naylor, L. Wolfe, P.C. Zee, Aerobic exercise improves self-reported sleep and quality of life in older adults with insomnia, Sleep Med. 11 (2010) 934–940. https://doi.org/10.1016/j.sleep.2010.04.014. [232] P.Y. Yang, K.H. Ho, H.C. Chen, M.Y. Chien, Exercise training improves sleep quality in middle-aged and older adults with sleep problems: A systematic review, J Physiother. 58 (2012) 157–163. https://doi.org/10.1016/S1836-9553(12)70106- 6. [233] M. Chennaoui, P.J. Arnal, F. Sauvet, D. Léger, Sleep and exercise: A reciprocal issue?, Sleep Med Rev. 20 (2015) 59–72. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2014.06.008. [234] M. Panagiotou, S. Michel, J.H. Meijer, T. Deboer, The aging brain: sleep, the circadian clock and exercise, Biochem Pharmacol. 191 (2021). 114563 – 114571. https://doi.org/10.1016/J.BCP.2021.114563. [235] G. Wolff, K.A. Esser, Scheduled exercise phase shifts the circadian clock in skeletal muscle, Med Sci Sports Exerc. 44 (2012) 1663–1670. https://doi.org/10.1249/MSS.0B013E318255CF4C. [236] Y. Hamaguchi, Y. Tahara, M. Hitosugi, S. Shibata, Impairment of Circadian Rhythms in Peripheral Clocks by Constant Light Is Partially Reversed by Scheduled Feeding or Exercise, J Biol Rhythms. 30 (2015) 533–542. https://doi.org/10.1177/0748730415609727. [237] Y. Tahara, S. Aoyama, S. Shibata, The mammalian circadian clock and its entrainment by stress and exercise, J Physiol Sci. 67 (2017). 1 -10. https://doi.org/10.1007/S12576-016-0450-7. [238] G.H. Tamarindo, M.G. Gobbo, S.R. Taboga, E.A. Almeida, R.M. Góes, Melatonin ameliorates degenerative alterations caused by age in the rat prostate and mitigates high-fat diet damages, Cell Biol Int. 45 (2021) 92–106. https://doi.org/10.1002/cbin.11472. [239] M.I. Nilsson, M.A. Tarnopolsky, Mitochondria and aging—the role of exercise as a countermeasure, Biology (Basel). 8 (2019). 40 -58. https://doi.org/10.3390/biology8020040. [240] A. Thirupathi, C.T. de Souza, Multi-regulatory network of ROS: the interconnection of ROS, PGC-1 alpha, and AMPK-SIRT1 during exercise, J Physiol Biochem. 73 (2017) 487–494. https://doi.org/10.1007/s13105-017-0576- y. [241] N.W. Kan, C.S. Ho, Y.S. Chiu, W.C. Huang, P.Y. Chen, Y.T. Tung, C.C. Huang, Effects of Resveratrol Supplementation and Exercise Training on Exercise Performance in Middle-Aged Mice, Molecules. 21 (2016). 661 -673. https://doi.org/10.3390/MOLECULES21050661. [242] A. V. Cordeiro, R.S. Bricola, R.R. Braga, L. Lenhare, V.R.R. Silva, C.P. Anaruma, C.K. Katashima, B.M. Crisol, F.M. Simabuco, A.S.R. Silva, D.E. Cintra, L.P. Moura, J.R. Pauli, E.R. Ropelle, Aerobic Exercise Training Induces the Mitonuclear Imbalance and UPRmt in the Skeletal Muscle of Aged Mice, The 110 Journals of Gerontology: Series A. 75 (2020) 2258–2261. https://doi.org/10.1093/GERONA/GLAA059. [243] L. Lenhare, B.M. Crisol, V.R.R. Silva, C.K. Katashima, A. V. Cordeiro, K.D. Pereira, A.D. Luchessi, A.S.R. da Silva, D.E. Cintra, L.P. Moura, J.R. Pauli, E.R. Ropelle, Physical exercise increases Sestrin 2 protein levels and induces autophagy in the skeletal muscle of old mice, Exp Gerontol. 97 (2017) 17–21. https://doi.org/10.1016/J.EXGER.2017.07.009. [244] A. Mayeuf-Louchart, Q. Thorel, S. Delhaye, J. Beauchamp, C. Duhem, A. Danckaert, S. Lancel, B. Pourcet, E. Woldt, A. Boulinguiez, L. Ferri, M. Zecchin, B. Staels, Y. Sebti, H. Duez, Rev-erb-α regulates atrophy-related genes to control skeletal muscle mass, Sci Rep. 7 (2017). 14383 – 14394. https://doi.org/10.1038/s41598-017-14596-2. [245] B.M. Gabriel, J.R. Zierath, Circadian rhythms and exercise - re-setting the clock in metabolic disease, Nat Rev Endocrinol. 15 (2019) 197–206. https://doi.org/10.1038/S41574-018-0150-X. [246] K. Welén, J.E. Damber, Androgens, aging, and prostate health, Rev Endocr Metab Disord. 23 (2022) 1221–1231. https://doi.org/10.1007/S11154-022-09730-Z. [247] T.C. Bellos, L.I. Tzelves, I.S. Manolitsis, S.N. Katsimperis, M. V. Berdempes, A. Skolarikos, N.D. Karakousis, Frailty and benign prostatic hyperplasia: The thrilling underlying impact, Arch Ital Urol Androl. 94 (2022) 345–349. https://doi.org/10.4081/AIUA.2022.3.345. [248] R. Cannarella, R.A. Condorelli, F. Barbagallo, S. La Vignera, A.E. Calogero, Endocrinology of the Aging Prostate: Current Concepts, Front Endocrinol (Lausanne). 12 (2021). 554078 – 554091. https://doi.org/10.3389/FENDO.2021.554078. [249] J.M. Ketchem, E.J. Bowman, C.M. Isales, Male sex hormones, aging, and inflammation, Biogerontology. 24 (2023) 1–25. https://doi.org/10.1007/S10522- 022-10002-1. [250] A. Jamroze, G. Chatta, D.G. Tang, Androgen receptor (AR) heterogeneity in prostate cancer and therapy resistance, Cancer Lett. 518 (2021) 1–9. https://doi.org/10.1016/J.CANLET.2021.06.006. [251] W.Y. Park, G. Song, J.Y. Park, K.S. Ahn, H.J. Kwak, J. Park, J.H. Lee, J.Y. Um, Ellagic acid improves benign prostate hyperplasia by regulating androgen signaling and STAT3, Cell Death Dis. 13 (2022). 554 – 565. https://doi.org/10.1038/S41419-022-04995-3. [252] A. Miernik, C. Gratzke, Current Treatment for Benign Prostatic Hyperplasia, Dtsch Arztebl Int. 117 (2020) 843–854. https://doi.org/10.3238/ARZTEBL.2020.0843. [253] M. Maggio, S. Basaria, A. Ble, F. Lauretani, S. Bandinelli, G.P. Ceda, G. Valenti, S.M. Ling, L. Ferrucci, Correlation between testosterone and the inflammatory marker soluble interleukin-6 receptor in older men, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 91 (2006) 345–347. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1097. 111 [254] G. Rastrelli, L. Vignozzi, G. Corona, M. Maggi, Testosterone and Benign Prostatic Hyperplasia, Sex Med Rev. 7 (2019) 259–271. https://doi.org/10.1016/j.sxmr.2018.10.006. [255] X. Wang, L. Wei, J. Xiao, K. Shan, Q. He, F. Huang, X. Ge, X. Gao, N. Feng, Y.Q. Chen, Cholesterol and saturated fatty acids synergistically promote the malignant progression of prostate cancer, Neoplasia. 24 (2022) 86–97. https://doi.org/10.1016/J.NEO.2021.11.004. [256] E.H. Kim, J.A. Larson, G.L. Andriole, Management of Benign Prostatic Hyperplasia, Annu Rev Med. 67 (2016) 137–151. https://doi.org/10.1146/ANNUREV-MED-063014-123902. [257] K.S. Sfanos, S. Yegnasubramanian, W.G. Nelson, A.M. De Marzo, The inflammatory microenvironment and microbiome in prostate cancer development, Nature Reviews Urology 2017 15:1