UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” FACULDADE DE MEDICINA CARLOS ALBERTO DOS SANTOS FILHO EFICÁCIA, DURABILIDADE E SEGURANÇA DA DESCOMPRESSÃO MICROVASCULAR VERSUS INFILTRAÇÃO DE TOXINA BOTULÍNICA NO TRATAMENTO DO ESPASMO HEMIFACIAL: REVISÃO SISTE- MÁTICA E METANÁLISE Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina, Universi- dade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Câmpus de Botucatu, para obtenção do título de Mestre em Cirurgia e Medicina translacional. Orientador: Prof. Dr. Marco Antônio Zanini Botucatu 2022 2 Carlos Alberto dos Santos Filho Eficácia, durabilidade e segurança da descompressão microvascular versus infiltração de toxina botulínica no tratamento do espasmo he- mifacial: revisão sistemática e metanálise Dissertação apresentada à Faculdade de Medi- cina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mes- quita Filho”, Câmpus de Botucatu, para obtenção do título de Mestre em Cirurgia e Medicina Trans- lacional. Orientador: Prof. Dr. Marco Antônio Zanini Botucatu 2022 FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉC. AQUIS. TRATAMENTO DA INFORM. DIVISÃO TÉCNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CÂMPUS DE BOTUCATU - UNESP BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL: ROSEMEIRE APARECIDA VICENTE-CRB 8/5651 Santos Filho, Carlos Alberto dos. Eficácia, durabilidade e segurança da descompressão microvascular versus infiltração de toxina botulínica no tratamento do espasmo hemifacial : revisão sistemática e metanálise / Carlos Alberto dos Santos Filho. - Botucatu, 2022 Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho", Faculdade de Medicina de Botucatu Orientador: Marco Antônio Zanini Capes: 40102084 1. Toxina botulínica. 2. Metanálise. 3. Espasmo hemifacial. 4. Revisão sistemática. Palavras-chave: Espasmo hemifacial primário; Metanálise; Microcirurgia para descompressão neurovascular; Revisão sistemática; Toxina botulínica. 3 Carlos Alberto dos Santos Filho Eficácia, durabilidade e segurança da descompressão micro- vascular versus infiltração de toxina botulínica no tratamento do espasmo hemifacial: revisão sistemática e metanálise Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Câmpus de Botucatu, para obtenção do título de Mestre em Cirurgia e Medi- cina Translacional. Orientador: Prof. Dr. Marco Antônio Zanini Comissão examinadora: _____________________________________ Prof. Dr. Gabriel Pereira Braga Universidade Federal do Mato Grosso do Sul - UFMS _____________________________________ Prof. Dra. Silke Anna Theresa Weber Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - UNESP _____________________________________ Prof. Dr. Marco Antônio Zanini Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - UNESP 4 Dedico esse trabalho... ...ao meu pai e à minha mãe, Carlos e Célia, meu porto seguro e minhas fontes de inspiração, assim como à minha irmã Juliana que me motiva a seguir em frente com sua bondade. ...às minhas avós, Maria e Aparecida, e ao meu avô Osvaldo pelo carinho e exemplo de vida, assim como ao meu avô Pedro, que mesmo com a ausência física se faz presente em tudo que fez e ensinou à nossa família. ...às minhas filhas, Isabela e Maria Júlia, e a Milena, minha companheira de vida com sua paciência ao longo de toda jornada, assim como a todos de minha família que não foram mencionados pela finitude dessas linhas. 5 Agradeço... ...ao meu orientador Prof. Dr. Marco Antônio Zanini pela paciência, dedicação e atenção a este trabalho e pelos ensinamentos em neurocirurgia desde a época de minha graduação. ...ao meu vetereno, colega de profissão e amigo Prof. Dr. Pedro Tadao Hamamoto Filho pelo in- centivo à pesquisa desde os tempos do centro acadêmico e das ligas acadêmicas assim como ao Prof. Dr. Carlos Clayton Macedo de Freitas que me abriu as portas para os meus primeiros traba- lhos em neurocirurgia no início da Faculdade de Medicina e à Prof. Dra. Silke Anna Theresa Weber pelo apoio e ensinamentos desde meus primeiros passos na iniciação científica. ...ao nosso mestre de vida Prof. Dr. Roberto Colichio Gabarra, aos residentes contemporâneos e aos médicos do serviço de neurocirurgia e neurologia do HC-UNESP/FMB pelo que carrego na mi- nha vida profissional assim como a todos os funcionários do departamento, da enfermaria e do centro cirúrgico. ...ao grupo do DGAA – HC/UNESP-FMB, especialmente à Juliana Machado-Rugolo por todas as orientações e pelo empenho no desenvolvimento deste estudo. ...à Márcia Fonseca Piagentini Cruz, do setor de pós-graduação, pela paciência e informações em todo andamento do trabalho. ...aos amigos que Botucatu colocou e que levo em minha vida até hoje. 6 O começo de todas as ciências é o espanto de as coisas serem o que são. Aristóteles 7 RESUMO Introdução: Espasmo hemifacial (EHF) é um distúrbio motor facial manifesto por movimentos paroxísticos involuntários unilateralmente, que se inicia tipicamente com contrações no músculo orbicular do olho e progride com envolvimento de outros músculos da face e do pescoço, como os músculos orbicular da bloca e platisma, o que acarreta prejuízo estético e funcional, com im- portante impacto na vida social do indivíduo afetado. Objetivos: Sistematicamente identificar, avaliar e sumarizar as evidências disponíveis sobre os efeitos de eficácia e segurança da microci- rurgia para descompressão neurovascular (MDV) em comparação com a infiltração de neuroto- xina botulínica (BoNT) no tratamento do espasmo hemifacial primário. Métodos: Revisão siste- mática com buscas realizadas nas bases PUBMED, LILACS, EMBASE, SCOPUS, WEB OF SCIENCE e COCHRANE em 07 de outubro de 2021. Resultados: Foram identificados um ensaio clínico não randomizado (ECNR) com qualidade metodológica boa a moderada comparando a microcirurgia para descompressão neurovascular, em comparação com a infiltração de neurotoxina botulínica, e três com qualidade mais baixa comparando estas diferentes técnicas no tratamento do espasmo hemifacial. Conclusões: A MDV apresentou expressivamente maior probabilidade de cura para o EHF primário em comparação à BoNT, assim como também se mostrou ser um fator de proteção para doença com redução importante da recorrência dos sintomas. Contudo, ainda faltam evi- dências de qualidade em relação à melhora parcial dos sintomas e quanto ao aparecimento de eventos adversos. Palavras-chaves: espasmo hemifacial, microcirurgia para descompressão neu- rovascular, toxina botulínica, revisão sistemática, metanálise. 8 ABSTRACT Background: Hemifacial spasm (HS) is a facial motor disorder manifested by unilateral involuntary paroxysmal movements, which typically begins with contractions in the orbicularis oculi muscle and progresses to involvement of other muscles of the face and neck, such as the orbicularis oris and platysma, which causes aesthetic and functional damage, with an important impact on the social life of the affected individual. Objectives: Systematically identify, evaluate, and summarize the available evidence on the efficacy and safety effects of microsurgery for neurovascular decompression (MVD) compared with botulinum neurotoxin infiltration (BoNT) in the treatment of primary hemifacial spasm. Methods: Systematic review with searches performed in PUBMED, LILACS, EMBASE, SCOPUS, WEB OF SCIENCE and COCHRANE on October 7, 2021. Results: One non-randomized clinical trial with good to moderate quality comparing microsurgery for neurovascular decompression compared to botulinum neurotoxin infiltration and three with lower quality comparing these different techniques in the treatment of hemifacial spasm were identified. Conclusions: MVD had a significantly higher probability of cure for primary HS compared to BoNT, as well as being a protective factor for the disease with a significant reduction in the recurrence of symptoms. However, there is still a lack of quality evidence regarding the partial improvement of symptoms and the appearance of adverse events. Keywords: hemifacial spasm, microsurgery for neurovascular decompression, botulinum toxin, systematic review, meta-analysis. 9 Lista de Siglas e Abreviaturas Siglas e Abreviaturas Significado AMSTAR-2 Assessing the Methodological quality of Systematic reviews BoNT Injeção de neurotoxina botulínica ECNR Ensaios clínicos não randomizados ECQR Ensaios clínicos quasi-randomizados ECR Ensaios clínicos randomizados EHF Espasmo hemifacial GRADE Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation HS Hemifacial spasm MDV Microcirurgia para descompressão neurovascular MVD Microsurgery for neurovascular decompression PRISMA Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses PROSPERO Prospective Register for Systematic Reviews RevMan Review Manager 5.3.5 Robins-I Risk Of Bias In Non-randomized Studies - of Interventions 10 Lista de Tabelas Tabela Descrição Página 1 Características dos estudos incluídos 41 11 Lista de Figuras Figura Descrição Página 1 Fluxograma do processo de seleção de estudos da revisão sistemática 39 2 Metanálise: MDV versus BoNT. Desfecho: cura. 43 3 Metanálise: MDV versus BoNT. Desfecho: melhora parcial dos sintomas. 44 4 Metanálise: MDV versus BoNT. Desfecho: recorrência dos sintomas. 45 5 Metanálise: MDV versus BoNT. Desfecho: efeitos adversos. 46 6 Avaliação da qualidade dos estudos não randomizados de intervenção utili- zando a ferramenta ROBINS-I. 47 7 Resumo da análise de risco de viés para os estudos não randomizados de intervenção utilizando a ferramenta ROBINS-I. 47 12 Lista de Quadros Quadro Descrição Página 1 PICO 27 2 Domínios de viés incluídos no ROBINS-I 33 3 Critérios para classificação risco de viés no ROBINS-I 34 4 Classificação inicial da confiança nas evidências (GRADE) 35 5 Sumário dos resultados do GRADE 49 13 SUMÁRIO Página 1. Introdução 15 1.1. Espasmo hemifacial 1.1.1. Epidemiologia 1.1.2. Fisiopatologia 1.1.3. Quadro Clínico 1.1.4. Diagnóstico 1.1.5. Tratamento 1.2. Justificativa 2. Hipótese do estudo 21 3. Objetivos 23 4. Material e métodos 25 4.1. Local do estudo 4.2. Análise ética 4.3. Tipo de estudo 4.3.1. Critérios de elegibilidade 4.3.1.1. Determinação da pergunta (PICO) 4.3.1.2. Critérios de inclusão 4.3.1.21. Tipos de estudos 4.3.1.22. Tipos de participantes 4.3.1.23. Tipos de intervenção 4.3.1.3. Critérios de exclusão 4.3.1.31. Tipos de estudos 4.3.1.32. Tipos de participantes 4.3.1.33. Tipos de intervenção 4.3.1.4. Tipos de medidas de resultado 4.3.1.41. Desfechos primários 4.3.1.42. Desfechos secundários 4.3.1.5. Estratégias de busca 4.3.1.6. Coleta de dados e análise 4.3.1.61. Seleção de estudos 4.3.1.7. Extração de dados 14 4.3.1.8. Avaliação do risco de viés dos estudos incluídos 4.3.1.81. Ensaios clínicos randomizados 4.3.1.82. Estudos não randomizados e observacionais 4.3.1.9. Análise qualitativa das evidências 4.3.1.10. Apresentação de resultados 5. Resultados 37 5.1. Resultados das buscas 5.1.1. Caracterização dos estudos incluídos 5.1.2. Estudos excluídos 5.1.3. Tipos de intervenções 5.1.4. Efeitos das intervenções 5.1.4.1. Desfechos de eficácia 5.1.4.11. Cura 5.1.4.12. Melhora parcial dos sintomas/doença 5.1.4.13. Recorrência dos sintomas/doença 5.1.4.2. Desfechos de segurança 5.1.4.21. Eventos adversos 5.1.5. Qualidade metodológica 5.1.6. Análise da qualidade das evidências 6. Discussão 50 6.1. Implicações para a prática clínica 6.2. Implicações para a pesquisa 7. Conclusões 57 8. Referências bibliográficas 59 9. Anexos 69 10. Apêndices 76 15 INTRODUÇÃO 16 1. Introdução 1.1 Espasmo hemifacial Espasmo hemifacial (EHF), que pode ser classificado em primário ou secundário, é um dis- túrbio clínico motor raro caracterizado por movimentos paroxísticos, rápidos e persistentes, in- voluntários em um lado da face, que se inicia na musculatura periorbital e progride aos músculos perioral, platisma e outros da expressão facial.1,2,3 Como o EHF afeta a aparência facial e pode acarretar dor crônica, sua evolução pode levar ao isolamento social, com importante impacto na auto-imagem e, consequentemente, na qualidade de vida.3,4 Estudos epidemiológicos geral- mente focam na forma primária, que possui como etiologia a compressão vascular da raiz do nervo facial em sua zona de saída.2,3,6,8 O EHF secundário, por sua vez, é devido à lesão no núcleo do nervo facial ou no seu trajeto periférico e apresenta etiologias como tumores do ângulo ponto- cerebelar, malformações vasculares, entre outras.9 EHF tem sua primeira publicação, provavelmente, feita em 1875 por Schultze num quadro de EHF esquerdo secundário à aneurisma gigante de artéria vertebral, com confirmação diagnós- tica post mortem, e recebeu, em 1905, por Babinski sua atual terminologia (espasmo hemifa- cial).2,7,8 Este último autor também é responsável por descrever um sinal semiológico, que leva o seu nome (o "outro sinal de Babinski"), no qual quando ocorre a contração do orbicular do olho e fechamento do olho, há contração de parte da musculatura frontal e elevação da sobrancelha, que evidencia a atividade sincrônica desses músculos, importante no diagnóstico diferencial visto estar ausente no blefaroespasmo.2,9 1.1.1. Epidemiologia Estima-se que atinja, em média, 11 a cada 100.000 pessoas.10,11 Com um acometimento maior em pessoas do sexo feminino (1,8-2:1), a prevalência mundial em mulheres é estimada em 14,5 a cada 100.000 pessoas do sexo feminino enquanto para a população masculina perfaz 7,4 a cada 100.000 homens.9,11 De causa ainda não definida, alguns estudos relatam maior prevalên- cia em populações asiáticas em comparação com caucasianos.12,13 EHF primário tipicamente se inicia na quinta para sexta décadas de vida e o início dos sintomas antes dos 40 anos de idade deve indicar a pesquisa para um causa secundária do quadro.2 É geralmente esporádico, sendo 17 sua apresentação familiar rara.14,15 Na sua forma primária, o lado esquerdo, como no primeiro caso descrito por Schultze, é mais frequentemente acometido do que o lado direiro.16 O acome- timento bilateral também é incomum com representação de menos de 1% dos casos.2 Fatores de piora como ansiedade, estresse emocional, privação de sono ou posições específicas da cabeça são relatados por uma parcela dos pacientes.16 A prevalência exata do EHF é difícil de ser conhe- cida devido a um grande número de casos com falta e erro de diagnóstico, além da escassez de dados populacionais. Um estudo, de 2004, com 203 médicos de família evidenciou que cerca de 90% destes profissionais foram incapazes de diagnosticar corretamente EHF.17 1.1.2. Fisiopatologia Dentro de sua fisiopatologia, a atual teoria aceita diz que a quebra da mielina na zona de saída do nervo facial, em sua transição entre a mielinização central (realizada por oligodendróci- tos) e a periférica (realizada pelas células de Schwann), região protegida apenas pela aracnóide e mais suscetível a lesões, é o local mais vulnerável a compressões.4,18,19 Há estudo que sugere que a zona de saída da raiz do nervo está envolvida primariamente em apenas 23% dos casos de EHF estudados enquanto que a compressão de um segmento mais proximal, na emergência do nervo no sulco bulbopontino, está relacionada a causa em 73%.9,20 Sua causa mais comum é a compres- são vascular, principalmente, pelas artérias cerebelares ântero-inferiores e póstero-inferiores, além de outros vasos, numa prevalência menor, como as artérias vertebrais.21-23 Acredita-se que a compressão vascular cause transmissão efática no local da microlesão e/ou aumento da excita- bilidade do núcleo facial motor.24,25 Assim, a hipótese central sugere que a lesão do nervo facial causa alterações retrógradas no núcleo do nervo facial, com consequente hiperexcitabilidade nu- clear. Por sua vez, a hipótese periférica se baseia no conceito de crosstalk entre fibras no local da lesão e geração de impulsos ectópicos na causa da sintomatologia clínica. Outra hipótese é a sim- pática, que sugere que as terminações nervosas simpáticas presentes nas artérias estão desgas- tadas no EHF, com neurotransmissores que causam potenciais de ação ectópicos, transmitidos à junção neuromuscular com consequente espasmo muscular.18,26,27 De acordo com J. S. Park et al., o padrão de compressão neurovascular pode ser dividido em 6 grupos: (A) tipo loop, no qual a própria alça vascular causa a compressão, (B) tipo arachnoid, no qual trabéculas aracnóideas 18 prendem firmemente o vaso ao nervo, (C) tipo perforator, no qual artérias perfurantes do vaso que comprime prendem este vaso com consequente compressão do tronco encefálico, (D) tipo branch, no qual o nervo é comprimido entre o vaso e seu ramo, (E) tipo sandwich, no qual o nervo é prensado entre dois diferentes vasos e (F) tipo tandem, no qual um vaso comprime outro vaso, que, por sua vez, comprime o nervo.28 1.1.3. Quadro Clínico Clinicamente, como supracitado, o EHF é caracterizado por espasmos unilaterais, paroxís- ticos e involuntários de músculos inervados pelo nervo facial. Inicia-se, no geral, com contrações do músculo orbicular do olho, que levam ao fechamento ocular com típica elevação da sobrance- lha (o "outro sinal de Babinski") e pode progredir para outros grupos musculares faciais como frontal, corrugador, zigomático, orbicular da boca e platisma. Este tipo de apresentação é mais visto em EHF primário, enquanto que o acometimento simultâneo da parte superior e inferior da face é mais típico do secundário.29-31 Essa condição tem explicação com base anatômica, visto que as fibras que se direcionam para parte superior da face estão localizadas dorsalmente no nervo facial, região onde a artéria cerebelar ântero-inferior, principal vaso do conflito neurovascular no EHF, é mais comumente encontrada.2 Apesar do quadro clínico ser indolente em grande parte das vezes, em casos moderados a graves, o EHF pode levar o paciente a dor crônica, transtorno depressivo, distúrbio visual e alterações de sono.3,4,29,32,33 1.1.4. Diagnóstico O diagnóstico é clínico, baseado no preenchimento de três critérios (1 – não ser resultado de paralisia facial prévia, 2 – evolução crônica e 3 – investigação normal, exceto pela presença da compressão vascular do nervo facial, em sua zona de saída, visível na maior parte dos casos em exames de ressonância magnética), e todo paciente deve ser submetido à história clínica minuci- osa e exame físico detalhado. Exames como eletroneuromiografia, tomografia computadorizada e ressonância magnética são usados para confirmação diagnóstica e diferenciação entre EHF pri- mário e secundário.9 19 1.1.5. Tratamento Em casos leves, com acometimento mais restrito à região periorbital, o paciente pode, em muitos casos, tolerar a sintomatologia. Medicamentos orais (como, por exemplo, antiepilépticos e benzodiazepínicos) não são usados rotineiramente, devido à baixa eficácia e o risco potencial de efeitos colaterais.30,34,35 Uma terapêutica minimamente invasiva, a qual se tornou a mais popular nos últimos anos é a injeção de neurotoxina botulínica (BoNT), que tem como objetivo a paralisia muscular, com uma taxa de melhora que varia de 75 - 100% e que apresenta benefícios temporários com dura- bilidade variável e necessidade de várias reaplicações. Tem aparecido como indicação em pacien- tes com alto risco operatório e que recusam o tratamento cirúrgico.2,19,36-38 Pode necessitar de doses cada vez maiores para manter o efeito e também está relacionada a complicações que po- dem levar a comprometimento estético e funcional, como ptose e paralisia do orbicular da boca.37-39 Única modalidade que pode oferecer cura completa e definitiva, inicialmente proposta inicialmente por Gardner, em 1962, e descrita posteriormente por Jannetta, a microcirurgia para descompressão neurovascular (MDV) via suboccipital lateral, com intuito de descomprimir o nervo facial, tem sido indicada para pacientes que desenvolvem tolerância ou contra-indicações a injeções faciais.40,41 Complicações do procedimento cirúrgico são, geralmente, raras e transitó- rias, e podem ser devido à estiramento do nervo facial além de lesões de estruturas adjacentes, sendo a mais comum a perda auditiva (7-26%), mas também vale citar a paresia do nervo facial e o desenvolvimento de fístula liquórica (2-3%).2,29,42 Apresenta bons resultados a longo prazo, com uma taxa de sucesso que varia de 83-97% dos casos.2,9,43 Assim, nem todos os pacientes que são submetidos à descompressão microvascular com sucesso apresentam melhora completa.50 Estu- dos têm mostrado também que a recorrência do espasmo pode estar relacionada à técnica cirúr- gica inadequada e deslizamento do Teflon, assim como de mudanças vasculares.40 A melhora clí- nica tem sido atribuída ao desaparecimento do foco ectópico além da remielinização da microle- são no local da compressão ou normalização da resposta do núcleo do facial após a resolução do conflito neurovascular.44,46 20 1.2 Justificativa O EHF traz impacto na qualidade de vida do paciente, tanto estética quanto funcional- mente, com tratamentos que podem apresentar bons resultados mas trazem consigo riscos e possíveis efeitos adversos importantes, tanto transitórios quanto permanentes, além da possibi- lidade de recorrência do quadro. Apesar do aparecimento de diversas publicações na área, cons- tata-se na literatura poucos estudos de alto impacto e muitos sem uma avaliação da qualidade. Desta forma, faz-se necessário a coleta de dados da literatura atuais e uma análise da qualidade da evidência gerada. 21 HIPÓTESE DO ESTUDO 22 2. Hipótese do estudo A microcirurgia para descompressão neurovascular é mais segura, eficaz e durável no tratamento do espasmo hemifacial primário. 23 OBJETIVOS 24 3. Objetivos Esta revisão sistemática teve como objetivo identificar, avaliar e sumarizar as evidências disponíveis sobre a eficácia e a segurança da microcirurgia para descompressão neurovascular, em comparação com a infiltração de neurotoxina botulínica, no tratamento do espasmo hemifa- cial primário. 25 MATERIAL E MÉTODOS 26 4. Material e métodos Esta foi uma revisão sistemática conduzida de acordo com o AMSTAR-2 (Assessing the Methodological quality of Systematic reviews)47 e relatada seguindo as recomendações do PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).48 A revisão teve seu protocolo registrado no PROSPERO (Prospective Register for Systematic Reviews) (https://www.crd.york.ac.uk/prospero/) sob número CRD42022314761. 4.1. Local do estudo O estudo foi conduzido no Departamento de Neurologia, Psicologia e Psiquiatria da Facul- dade de Medicina de Botucatu - UNESP. 4.2. Análise ética O projeto de pesquisa obteve dispensa de aprovação no Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina de Botucatu - Unesp por se tratar de revisão sistemática de literatura. Vide Apêndice 1. 4.3. Tipo de estudo Em consideração ao número limitado de estudos que possa ter sido publicado até o mo- mento e que o objetivo desta revisão foi mapear o conhecimento, foram considerados os seguin- tes desenhos de estudo, conforme a hierarquia das evidências e em observância à qualidade me- todológica dos estudos primários identificados: ensaios clínicos randomizados (ECR), ensaios clí- nicos quasi-randomizados (ECQR), ensaios clínicos não randomizados (ECNR), estudos de coorte e estudos caso-controle. Na ausência destes desenhos, seriam considerados também estudos clí- nicos de fase 2 (coorte único experimental - sem grupo controle) ou séries de casos. 4.3.1. Critérios de elegibilidade Foram incluídos estudos que preencherem os critérios de elegibilidade abaixo. 4.3.1.1. Determinação da pergunta (PICO) 27 Para elaboração da pergunta, foi determinada a seguinte estratégia de PICO (do acrônimo P = Population - população; I = Intervention - intervenção; C = Comparison - comparação; O = Outcome - desfecho). A microcirurgia para descompressão neurovascular é mais segura, durável e eficaz do que infil- tração de neurotoxina botulínica no tratamento do espasmo hemifacial? Quadro 1 – PICO População Pacientes adultos com espasmo hemifacial Intervenção Microcirurgia para descompressão neurovascular Comparação Infiltração de neurotoxina botulínica Desfechos Desfecho 1: Cura (resolução completa e definitiva dos sin- tomas durante o follow-up do estudo) Desfecho 2: Melhora parcial dos espasmos (considerada quando melhora moderada à excelente) Desfecho 3: Recorrência dos sintomas (durante o follow- up do estudo) Desfecho 4: Efeitos adversos (acidente vascular cerebral, perda auditiva - transitória e permanente, paralisia facial - transitória e definitiva, fístula liquórica, ptose, diplopia, eritema e equimose facial ou qualquer efeito outro rela- cionado ao procedimento) 4.3.1.2. Critérios de inclusão 4.3.1.21. Tipos de estudos 28 Foram considerados os seguintes desenhos de estudo, conforme a hierarquia das evidên- cias e em observância à qualidade metodológica dos estudos primários identificados: ensaios clí- nicos randomizados (ECR), ensaios clínicos quasi-randomizados (ECQR), ensaios clínicos não ran- domizados (ECNR), estudos de coorte e estudos caso-controle. Na ausência destes desenhos, se- riam considerados também estudos clínicos de fase 2 (coorte único experimental - sem grupo controle) ou séries de casos. 4.3.1.22. Tipos de participantes Foram considerados estudos que envolveram participantes adultos (maiores de 18 anos) com espasmo hemifacial primário e indicação de tratamento, independentemente de gênero, raça ou status econômico e social. 4.3.1.23. Tipos de intervenção Foram incluídos estudos que envolveram o tratamento para espasmo hemifacial com mi- crocirurgia para descompressão neurovascular e infiltração com neurotoxina botulínica. 4.3.1.3. Critérios de exclusão 4.3.1.31. Tipos de estudos Resumos de congressos, comentários, editoriais, cartas ao editor, revisões da literatura, revisões sistemáticas, estudos de avaliação econômica, estudos qualitativos e relatos de caso fo- ram excluídos deste estudo. 4.3.1.32. Tipos de participantes Foram excluídos estudos com pacientes portadores de espasmo hemifacial secundário ou com pacientes pediátricos. 4.3.1.33. Tipos de intervenção 29 Foram excluídos estudos envolvendo outras modalidades de tratamento e que não abor- dassem a microcirurgia para descompressão neurovascular e infiltração com neurotoxina botulí- nica. 4.3.1.4. Tipos de medidas de resultado 4.3.1.41. Desfechos primários a. Desfecho de eficácia: cura - melhora completa e definitiva (durante o tempo de follow-up do estudo); b. Desfechos de segurança: efeitos adversos como acidente vascular cerebral, perda auditiva - transitória e definitiva, paralisia facial - transitória e definitiva, fístula liquórica, ptose, di- plopia, eritema e equimose facial ou qualquer outro relacionado ao procedimento. 4.3.1.42. Desfechos secundários c. Desfecho de eficácia: melhora parcial dos espasmos (quando considerada melhora mode- rada à excelente na descrição do estudo) d. Desfecho de eficácia: recorrência dos sintomas (durante o follow-up do estudo)50 4.3.1.5. Estratégias de busca Foi realizada uma busca sistematizada na literatura científica nas bases de dados como PUBMED, LILACS, EMBASE, SCOPUS, WEB OF SCIENCE e COCHRANE, bem como na literatura cin- zenta. As estratégias de busca foram elaboradas utilizando vocabulários indexados como Decs, MeSH e EMTREE bem como termos sinônimos ligados a operadores booleanos AND e OR para sua combinação. Além disso, uma busca manual das referências dos artigos incluídos e das refe- rências dos artigos de revisão que atenderam aos requisitos de critérios de inclusão foi realizada para localizar estudos adicionais, que não foram identificados por meio de pesquisa eletrônica. Nenhuma restrição foi aplicada ao idioma ou ano de publicação. Observa-se que a estratégia realizada segue modelo McMaster University. Inicialmente, a estratégia foi elaborada de forma sensível e não especifica. Isso significa que, entre o grupo In- 30 tervenção (descompressão microvascular) e Controle (infiltração de toxina botulínica), foi colo- cado o operador OR e não o AND. Dessa forma, o número de resultados é maior, pois as bases de dados recuperam estudos que tratam descompressão microvascular X espasmo hemifacial e in- filtração de toxina botulínica X espasmo hemifacial. A estratégia de busca elaborada está apre- sentada no quadro do Anexo 1. As buscas foram realizadas em 07 de outubro de 2021. 4.3.1.6. Coleta de dados e análise 4.3.1.61. Seleção de estudos Após a realização das buscas, todas as citações identificadas foram carregadas no geren- ciador de referências Endnote X9 (Clarivate Analytics, PA, EUA) e as citações em duplicatas foram removidas. A seleção dos estudos foi realizada em duas etapas. Na primeira etapa, utilizando o software QCRI (Rayyan), os resultados das estratégias de busca foram selecionados por dois revi- sores independentes (CASF e JCSM) para avaliação de títulos e resumos, retirando relatos irrele- vantes que não atenderam claramente aos critérios de inclusão. Divergências foram resolvidas por consenso com intuito de garantir a qualidade dos processos. Em caso de desacordo neste processo, um terceiro membro da equipe de revisão foi consultado. Na segunda etapa, foi reali- zada a avaliação do texto na íntegra dos estudos pré-selecionados para confirmação da elegibili- dade por dois investigadores independentes (CASF e JCSM). Neste processo, as divergências fo- ram resolvidas por consenso entre os revisores. 4.3.1.7. Extração de dados Após a seleção dos estudos, dois revisores (CASF e JCSM) extraíram os dados dos estudos incluídos de forma independente, utilizando um formulário padronizado de extração de dados no Microsoft Excel®. Divergências nesta etapa foram resolvidas por discussão e consenso. Utilizou- se um formulário padrão de extração de dados para extrair as seguintes informações dos estudos: características do estudo (desenho do estudo/ano de publicação/país/follow-up), participantes (quantidade/sexo/idade), intervenções (MDV/BoNT) e desfechos avaliados (cura/melhora par- cial/recorrência/efeitos adversos). 31 4.3.1.8. Avaliação do risco de viés dos estudos incluídos A avaliação da qualidade metodológica e/ou do risco de viés dos estudos incluídos foi realizada e por dois revisores independentes (CASF e JCSM) e um terceiro revisor resolveu as di- vergências. Foram utilizadas ferramentas apropriadas para cada desenho de estudo, como se- guem: 4.3.1.81. ECRs Para avaliar o risco de viés de ensaios clínicos randomizados, foi utilizada a ferramenta RoB 2.0 (REVISED COCHRANE RISK-OF-BIAS TOOL FOR RANDOMIZED TRIALS), atualmente a fer- ramenta recomendada pela colaboração Cochrane51. De acordo com a ferramenta, para cada re- sultado do estudo de interesse são avaliados cinco domínios referentes a possíveis vieses do es- tudo. Os cinco domínios são os seguintes: 1) Viés no processo de randomização: diz respeito ao método utilizado para gerar a se- quência de alocação dos participantes, que deve ser aleatório; o método utilizado para alocar os participantes aos grupos do estudo; e avalia se houve desbalanços entre as características dos participantes sugerindo algum problema com o processo de rando- mização. 2) Desvios da intervenção pretendida: diz respeito ao paciente e a equipe do estudo desconhecer (estarem “cegados”) a que grupo o paciente foi alocado e se houve des- vios da intervenção proposta que podem afetar o desfecho. 3) Viés devido a dados faltantes: diz respeito a perdas de seguimento de participantes do estudo e, no caso de perdas, o motivo da sua ocorrência. 4) Viés na aferição dos desfechos: diz respeito aos avaliadores de desfecho (paciente, pesquisador ou avaliador) desconhecerem a que grupo os participantes foram aloca- dos, considerando desfechos que possam ser afetados pelo conhecimento da inter- venção recebida. 5) Viés no relato dos desfechos: diz respeito à possibilidade de os autores terem avali- ado os desfechos por múltiplas avaliações, mas relatado apenas o de maior conveni- ência. 32 Cada domínio foi avaliado como: baixo risco de viés, algumas preocupações ou alto risco de viés. Os resultados da avaliação foram apresentados em forma de figuras geradas automatica- mente com o uso da ferramenta robvis (disponível no site https://www.riskofbias.info/). 4.3.1.82. ECNRs e observacionais Para a realização da análise do risco de viés dos ensaios clínicos não randomizados ou quasi-randomizados e dos estudos longitudinais observacionais comparativos (caso- controle e coorte) foi utilizada a ferramenta de avaliação, recomendada pela Colaboração Cochrane51, Risk Of Bias In Non-randomized Studies - of Interventions (Robins-I)52. Essa ferramenta abrange avali- ação de sete domínios de viés (Quadro 2), que são classificados de acordo do momento de ocor- rência, conforme o Quadro 3.52 33 Quadro 2 – Domínios de viés incluídos no ROBINS-I Domínio Explicação Antes da intervenção Viés por confundi- mento Viés proveniente da presença do desequilíbrio nas caracte- rísticas prognósticas do desfecho que também é preditora da intervenção recebida no início do seguimento. Avalia, da mesma forma, o viés por confundimento tempo-depen- dente (quando indivíduos mudam entre as intervenções comparadas ou quando os fatores que acontecem após o início do seguimento afetam a intervenção recebida) Viés na seleção dos participantes Viés que pode surgir quando a seleção dos participantes acontece devido a uma característica que é relacionada a um efeito da intervenção ou de uma causa da intervenção e ao desfecho ou uma causa do desfecho. Nesses casos, há a criação de uma associação entre intervenção e desfecho mesmo quando o efeito das intervenções não é idêntico Na intervenção Viés na classificação das intervenções Viés introduzido pelo erro na classificação das intervenções diferencial e não-diferencial. O erro não-diferencial não está relacionado ao desfecho e irá, geralmente, enviesar o efeito nulo. O erro diferencial ocorre quando a classificação se relaciona com o desfecho ou ao risco de desfecho e, pro- vavelmente, irá enviesar o resultado Após a intervenção Viés por desvio das in- tervenções pretendidas Viés que aparece por diferenças sistemáticas no cuidado provido entre os grupos de intervenção e comparador, que representam um desvio da intervenção pretendida. A Ava- liação do viés desse domínio tem relação com o tipo de efeito sendo avaliado (alocação ou iniciar e aderir ao trata- mento) Viés por dados faltan- tes Viés oriundo da diferença na extensão e motivos de dados faltantes entre os grupos, inclusive da perda de dados de 34 Para cada domínio, existe a classificação do risco de viés: baixo (estudo equiparável a um ECR bem conduzido), moderado (estudo de acordo, mas não pode ser comparável a um ECR bem conduzido), sério (estudos com importantes problemas no domínio), crítico (estudo problemático no domínio para fornecer evidência útil) e sem informação. 52 Quadro 3 – Critérios para classificação risco de viés no ROBINS-I Risco de viés Critério Baixo risco de viés Baixo risco de viés em todos os domínios Moderado risco de viés Baixo ou moderado risco de viés em todos os domínios Sério risco de viés Grave risco de viés em pelo menos um domínio, mas ne- nhum domínio classificado como crítico Crítico risco de viés Crítico risco de viés em pelo menos um domínio seguimento, falta de informação sobre o status de inter- venção ou outras variáveis, como confundidores Viés na medida dos desfechos Viés que ocorre por erro diferencial ou não-diferencial na classificação dos desfechos ou erros na mensuração. O erro na classificação é não-diferencial quando não está associ- ado à intervenção recebida. O erro diferencial pode acon- tecer quando avaliadores tem conhecimento da interven- ção recebida, se diferentes métodos (ou intensidade de ob- servação) são utilizados entre os grupos ou se os erros de medida estão associados com a intervenção ou com um efeito desta Viés na seleção dos re- sultados reportados Relato seletivo dos resultados, de uma forma que de- pende dos resultados observados e impede que a estima- tiva seja utilizada em metanálise (ou outras sínteses) Fonte: Traduzido e adaptado de Sterne JA52 35 Sem informação para jul- gamento do risco de viés Não há indicativo de que o estudo possua grave ou crítico risco de viés e não há informação suficiente em um ou mais domínios Fonte: Traduzido e adaptado de Sterne JA52 Os resultados da avaliação foram apresentados em forma de figuras geradas automatica- mente com o uso da ferramenta robvis (https://www.riskofbias.info/). 4.3.1.9. Análise qualitativa das evidências Para classificar a qualidade das evidências para cada desfecho e a força das recomenda- ções, foi utilizada a metodologia GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), que é um sistema desenvolvido para graduar a força das recomendações e a qualidade das evidências em saúde.53 O nível da confiança da evidência pode ser classificado como alto, moderado, baixo ou muito baixo conforme mostrado no Quadro 4. Quadro 4 – Classificação inicial da confiança nas evidências (GRADE) Nível Tipo de estudo Alto • Ensaios clínicos bem delineados, com amostra representativa • Em alguns casos, estudos observacionais bem delineados com acha- dos consistentes* Moderado • Ensaios clínicos com limitações leves ** • Estudos observacionais bem delineados, com achados consistentes* Baixo • Ensaios clínicos com limitações moderadas**. • Estudos observacionais comparativos: caso-controle e coorte Muito baixo • Ensaios clínicos com limitações graves** • Estudos observacionais comparativos na presença de limitações** • Estudos observacionais não comparativos*** • Opinião de especialistas 36 De acordo com essa metodologia, cinco características dos estudos foram consideradas para classificá-los e checar a necessidade de reduzir ou aumentar a força dos desfechos analisa- dos: risco global de viés, imprecisão, inconsistência ou heterogeneidade não explicada, evidências indiretas e viés de publicação.54-58 O grau de certeza das evidências obtidas ao final desta revisão sistemática foi mostrado em uma tabela resumo com os achados dos estudos incluídos por meio da plataforma GRADEpro GDT69. 4.3.1.10. Apresentação dos resultados Foi realizada uma síntese quantitativa dos dados por meio de metanálises, com modelos de efeitos randômicos, utilizando o software Review Manager 5.3.5 (RevMan), criado pela Cola- boração Cochrane59, quando os resultados dos estudos se apresentaram clínica e metodologica- mente homogêneos. Para as estimar o tamanho do efeito de variáveis dicotômicas ou contínuas, foi utilizado o risco relativo (ou odds ratio para estudos retrospectivos) ou diferença de médias (ou diferença de médias padronizada, no caso de diferentes ferramentas de mensuração), res- pectivamente. Um intervalo de confiança de 95% foi considerado para todas as estimativas. Quando isso não foi possível, os resultados foram relatados narrativamente considerando, sem- pre que disponíveis, as estimativas de tamanho de efeito (risco relativo, diferença de risco abso- luto, hazard ratio, razão de chances, número necessário para tratar e outros) e suas respectivas medidas de confiança e variância e (medidas de dispersão, intervalos de confiança e valores de p). Fonte: Traduzido e adaptado de Oxford Centre for Evidence-based medicine – Levels of Evidence *Estu- dos de coorte sem limitações metodológicas, com achados consistentes apresentando grande magni- tude de efeito e/ou gradiente dose resposta. **Limitações: vieses no delineamento do estudo, incon- sistência nos resultados, desfechos substitutos ou validade externa comprometida. *** Série e relatos de casos. 37 RESULTADOS 38 5. Resultados 5.1. Resultados das buscas Com a utilização da estratégia de busca conforme consta no Anexo 1, as buscas eletrônicas retornaram os seguintes resultados: LILACS - 20 resultados, PUBMED - 766 resultados, SCOPUS - 462 resultados, EMBASE - 246 resultados, COCHRANE - 78 resultados e WEB OF SCIENCE - 445 resultados. Desta forma, pelas buscas eletrônicas, foram identificadas 2017 referências à qual se somou uma referência encontrada por busca manual. Das buscas eletrônicas, um total de 722 referências foi excluído automaticamente por estar em duplicatas (referências idênticas), res- tando 1295 resultados. Durante o processo de seleção, foram eliminadas mais 176 duplicatas, totalizando 1119 artigos. Destes, 1107 foram excluídos por não estarem de acordo com a per- gunta PICO após a leitura de título e resumo (primeira etapa). Destes, 12 estudos foram selecio- nados para leitura na íntegra (segunda etapa) e cinco estudos não foram encontrados. Após a leitura do texto completo das 7 referências selecionadas econtradas, a elegibilidade de três delas foi confirmada e quatro referências foram excluídas: Wang60, Wang61, Blitzer62 e Lee JA3. O fluxo- grama do processo de seleção está apresentado na Figura 1. Após o processo de seleção, foi adi- cionado manualmente mais um artigo recuperado em referência bibliográfica, o que resultou em um total quatro artigos incluídos (Morsy63, Wang64, Mauriello Jr65 e Miwa66). 39 Figura 1 – Fluxograma do processo de seleção de estudos da revisão sistemática. Fonte: Adaptado de PRISMA.67 40 5.1.1. Caracterização dos estudos incluídos Foram incluídos quatro estudos, sendo um ECNR (Morsy63), dois do tipo coorte re- trospectivo (Wang64 e Mauriello Jr65) e uma série de casos retrospectiva (Miwa66), totali- zando 317 participantes. A média de idade dos pacientes variou de 48,50 a 64 anos e o tempo de seguimento (follow-up) variou de 6 a 144 meses entre os estudos. Dois estudos foram conduzidos na América (Estados Unidos), uma na África (Egito) e um na Ásia (Japão), conforme consta na Tabela 1. 41 Tabela 1 – Características dos estudos incluídos. Autor, ano País Desenho do estudo Número Participantes Idade, média Follow-up, média (M:F) (variação), anos (variação), meses Morsy, 2020 Egito ECNR, prospectivo 30 (8:22) 51,80 (40–65) (6-24) Miwa, 2002 Japão Série de casos, retrospec- tivo 10 (2:8) 50,60 (40–70) 144 Wang, 1998 Estados Unidos Coorte, retrospectivo 158 (61:97) 48.50 (15-87) 17,7 (0-112) Mauriello Jr, 1996 Estados Unidos Coorte, retrospectivo 119 (51:68) 64 30 Legenda: ECNR, Ensaio Clínico Não Randomizado 5.1.2. Estudos excluídos Os quatro estudos excluídos após leitura na íntegra durante a seleção dos artigos, assim como a razão da exclusão, estão listados no Apêndice 2. 5.1.3. Tipos de intervenções Dos quatro estudos incluídos, um estudo (Morsy63) foi prospectivo (ECNR) e compa- rou a microcirurgia associada a endoscopia com outros dois grupos, um grupo de toxina botulínica e outro grupo tratado com medicamentos orais, contudo foram usados, para esta revisão, apenas os grupos de interesse (MDV e BoNT). Outros dois estudos (Wang64 e Mau- riello Jr65), são retrospectivos (coorte): Wang64 avaliou também pacientes que trataram EHF com cirurgia, BoNT e medicamentos orais (deste artigo, foram incluídos, para o fim do pre- sente estudo, apenas os pacientes tratados com MDV e BoNT); Mauriello Jr65, por sua vez, da mesma forma, apresentou em seu estudo pacientes submetidos aos mesmos tratamen- tos supracitados e foram selecionados, aqui, os grupos de interesse conforme mencionados para os outros autores. O quarto estudo (Miwa66) é uma série de casos de tratamento de EHF, com componente familiar, com pacientes tratados com MDV e BoNT. Morsy63 descreveu a técnica com craniectomia retromastóidea, com a observação de que os pacientes realizaram a MDV sob anestesia geral, mas sem uso de relaxante mus- cular para a realização da monitorização intraoperatória com o objetivo de maior segurança no procedimento, enquanto os outros autores (Wang64, Mauriello Jr65 e Miwa66) não des- crevem às condições, inclusive de procedimento anestésico, às que os pacientes foram sub- metidos. Dois estudos (Morsy63 e Wang64) descrevem que foi utilizada a toxina botulínica tipo A, enquanto Miwa66 relata que a maioria dos pacientes em seu estudo usaram este mesmo tipo de toxina botulínica. Mauriello Jr65, por outro lado, não descreve o tipo de toxina botu- línica usada no seu trabalho. 5.1.4. Efeito das intervenções 5.1.4.1. Desfechos de eficácia 43 5.1.4.11. Cura Os quatros estudos avaliaram o desfecho cura comparando as técnicas microcirurgia para descompressão neurovascular (MDV) versus infiltração de toxina botulínica (BoNT). Para desfechos desejáveis (por exemplo, cura), um RR maior que 1 indica benefício da intervenção em estudo. Desta forma, a probabilidade de cura em pacientes que realizam a MDV é aproxi- madamente 21 vezes maior do que aqueles pacientes que foram submetidos à BoNT (RR=21,25; IC 95% 3,85 a 117,21, p =0,0005), conforme Figura 2. Figura 2 – Metanálise: MDV versus BoNT. Desfecho: cura. 5.1.4.12. Melhora parcial dos sintomas/doença Os quatros estudos incluídos na revisão sistemática avaliaram o desfecho melhora parcial dos sintomas comparando a técnica de microcirurgia para descompressão neurovas- cular (MDV) versus a infiltração de toxina botulínica (BoNT). Um RR menor que um indica que a intervenção foi efetiva em reduzir o risco daquele desfecho. No entanto, o intervalo de confiança não deve cruzar a linha do não efeito, ou seja, IC de RR não deve cruzar ou conter o valor 1,0, caso contrário não possuem significância estatística. Desta forma, não foi identificada diferença significativa entre as técnicas para a melhora parcial dos sintomas (RR=0,90; IC95% 0,62 a 1,32; p= 0,60), conforme Figura 3. 44 Figura 3 – Metanálise: MDV versus BoNT. Desfecho: melhora parcial dos sintomas. 5.1.4.13. Recorrência da sintomas/doença Os quatros estudos incluídos na revisão sistemática avaliaram o desfecho recorrên- cia comparando a MDV versus a BoNT. A técnica MDV apresentou diferença significativa em relação à BoNT com RR=0,19 (IC95% 0,09 a 0,40; p <0,00001). Isto é, pacientes submetidos à MDV apresentaram um risco de 19% de ter recorrência dos sintomas/doença em relação aos pacientes que foram submetidos à BoNT. Em outras palavras, a técnica MDV apresentou diferença significativa em relação à BoNT, reduzindo em 81% a incidência de recorrência da doença/sintomas, indicando que a MDV é um fator de proteção para a ocorrência do des- fecho, já que o intervalo de confiança não envolve o valor 1, o qual indica não-associação. Vide Figura 4. Figura 4 – Metanálise: MDV versus BoNT. Desfecho: recorrência dos sintomas. 45 5.1.4.2. Desfechos de segurança 5.1.4.21. Eventos adversos Dois estudos (Morsy63, Wang64) reportaram enquanto os outros dois estudos (Mau- riello Jr65 e Miwa66) não mencionaram a presença de eventos adversos da MDV. Morsy63 não informou a presença de efeitos adversos permanentes e relatou a presença de três pacientes com efeitos adversos temporários submetidos a MDV: perda auditiva em dois pacientes e fístula liquórica em um paciente. Já Wang64 descreveu sete pacientes com efei- tos adversos permanentes (quatro com paralisia facial, um com perda auditiva, um com disfagia e um com paralisia de corda vocal). Para o tratamento com BoNT, três estudos (Morsy63, Wang64 e Mauriello Jr65) apontaram para a ocorrência de efeitos adversos ao passo que um estudo (Miwa66) não os mencionou. Nos estudos de Morsy63 e Wang64, os efeitos relatados foram todos temporários. Morsy63 reportou quatro pacientes com efeitos adversos (dois com ptose, um com edema palpebral e um com desvio de rima) e Wang64 relatou 59 pacientes com efeitos adversos (25 com paralisia facial, 22 com lagoftalmia, 17 com ptose, dez com xeroftalmia, sete com diplopia, seis com hematoma e cinco com outros diversos efeitos colaterais não detalhados). Mauriello Jr65, por sua vez, mencionou os efei- tos colaterais apenas dos três pacientes que desistiram do tratamento com BoNT: um por aplicação dolorosa, um por lagoftalmia transitório e um por erosão corneana. No entanto, conforme Figura 5, não foi identificada diferença significativa entre as técnicas para desfe- cho eventos adversos (RR=0,65; IC 95% 0,21 a 2,02). 46 Figura 5 – Metanálise: MDV versus BoNT. Desfecho: efeitos adversos. 5.1.5. Qualidade metodológica Nesta revisão sistemática utilizamos a ferramenta ROBINS–I52 para avaliar a quali- dade metodológica dos estudos incluídos. Aqui, consideramos a mesma abordagem que o grupo GRADE53 utiliza para na classificação dos estudos: ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais (também conhecidos como estudos não randomizados). O GRADE53 considera estudos não randomizados, estudos de coorte, estudos caso-controle, séries tem- porais interrompidas (se não randomizados), estudos transversais, séries de casos, relatos de casos e outros tipos de estudos não randomizados como estudos observacionais.68 Os fatores de confusão foram aparentes em todos os quatro estudos e verificou-se que não havia informações sobre métodos de análise de ajustes de confundidores que podem ter afetado a precisão da medida. Além disso, o viés das medidas de resultado pode ter sido influenciado devido ao não cegamento da intervenção entre pacientes e avaliadores ou por- que a medida de resultado era subjetiva e provavelmente influenciada por outros fatores. No entanto, a intervenção e o acompanhamento coincidiram no mesmo período. A avalia- ção do risco de viés dos estudos incluídos está apresentada na Figura 6 e 7, com o suporte de julgamento no Anexo 2. Figura 6 – Avaliação da qualidade dos estudos não randomizados de intervenção utili- zando a ferramenta ROBINS-I. 47 Legenda: Baixo risco de viés: verde; Risco moderado de viés: amarelo; Risco grave de viés: vermelho; Risco crítico de viés: vermelho escuro; Sem informação: azul. A figura foi gerada pelo próprio autor utilizando a ferramenta on-line robvis: https://mcguinlu.shinyapps.io/robvis/. Figura 7: Resumo da análise de risco de viés para os estudos não randomizados de inter- venção utilizando a ferramenta ROBINS-I. 48 Legenda: Baixo risco de viés: verde; Risco moderado de viés: amarelo; Risco grave de viés: vermelho; Risco crítico de viés: vermelho escuro; Sem informação: azul. A figura foi gerada pelo próprio autor utilizando a ferramenta on-line robvis: https://mcguinlu.shinyapps.io/robvis/. 5.1.6. Análise da qualidade das evidências Com o objetivo de avaliar a confiança na evidência analisada, foi aplicado o sistema GRADE53. Segundo os critérios desse sistema, foi considerado de moderada qualidade de evidência o desfecho dos grupos MDV versus BoNT: recorrências dos sintomas/doença. Já em relação aos defechos cura, melhora parcial dos sintomas/doença e efeitos adversos a qualidade de evidências foi classificada como muito baixa. O Quadro 5 mostra o resultado da avaliação da qualidade das evidências verificada pelo GRADE53. 49 Quadro 5 – Sumário dos resultados do GRADE Fonte: GRADEpro GDT69 50 DISCUSSÃO 51 6. Discussão A revisão sistemática, em sua capacidade de gerar uma melhor qualidade de evidên- cia científica e fornecer uma base para a prática clínica, torna-se uma ferramenta impor- tante na indicação de características relevantes em problemáticas específicas e, consequen- temente, é capaz de apresentar novos caminhos e novas possibilidades de pesquisas futu- ras.53 O seu uso é uma solução viável nas decisões contemporâneas da medicina baseada em evidência.70 Esta revisão sistemática foi conduzida com rigor metodológico, registrada no PROS- PERO, com uso de bases de dados eletrônicas e pesquisada por dois revisores independen- tes também envolvidos na seleção dos estudos e na extração de dados. Atualmente, a literatura mostra uma tendência a considerar o tratamento cirúrgico do EHF como uma opção definitiva e duradoura, contudo com riscos associados ao proce- dimento.41 Por outro lado, ainda é notada escassez em estudos que comparem diretamente a eficácia e a segurança destas principais intervenções (MDV versus BoNT), com a obser- vância de que o tratamento com infiltração de toxina botulínica também está associada a efeitos adversos, além de grande parte da literatura reportar este tratamento como tem- porário.71 Mauriello Jr65, por sua vez, publicou uma série de pacientes com remissão per- manente dos sintomas após tratamento com BoNT. 65 No geral, nota-se uma controvérsia quanto à indicação inicial em relação à conduta cirúrgica ou infiltração de toxina - salva- guardadas situações determinadas por riscos cirúrgicos específicos – especialmente, relaci- onada à experiência particular do centro de tratamento. 41, 63, 71 Assim, o EHF primário, que tem seu diagnóstico baseado no preenchimento de três critérios (1 – não ser resultado de paralisia facial prévia, 2 – evolução crônica e 3 – investi- gação normal, exceto pela presença da compressão vascular do nervo facial, em sua zona de saída, visível na maior parte dos casos em exames de ressonância magnética) e apresenta uma diversidade de tratamentos reportados – incluindo medicamentos orais, fisioterapia, ablação por radiofrequência, acupuntura – ainda tem suas duas principais modalidades te- rapêuticas (MDV versus BoNT) envoltas num debate para indicação precisa do uso de cada técnica.72, 73 52 Esta revisão incluiu quatro estudos comparando diretamente a MDV e a infiltração de BoNT no tratamento de EHF primário em adultos – um ECNR (Morsy63), dois do tipo coorte retrospectivo (Wang64 e Mauriello Jr65) e uma série de casos retrospectiva (Miwa66) – , o que demonstra uma escassez de estudos com qualidade de evidência. Desses quatro, a série de casos envolveu pacientes com EHF familiar. O desfecho Cura e Recorrência dos sintomas/doença demonstrou benefício da MDV, com a probabilidade de cura em pacientes que realizam a MDV aproximadamente 21 vezes maior do que aqueles pacientes que foram submetidos à BoNT, contudo com alta hetero- geneidade (I2 = 60%). Já, em relação à BoNT, a técnica MDV apresentou diferença significa- tiva, reduzindo em 81% a incidência de recorrência da doença/sintomas, indicando que a MDV é um fator de proteção para a ocorrência do desfecho, sem heterogeneidade (I2 = 0) nesse caso. A avaliação de melhora parcial dos sintomas/doença e de efeitos adversos, por ou- tro lado, não demonstrou diferença significativa entre estas técnicas terapêuticas com in- tervalo de confiança que evidenciaram nulidade. Para MDV, Morsy63 e Wang64 relataram efeitos adversos ao passo que Mauriello Jr65 e Miwa66 não mencionaram. Os efeitos adver- sos reportados para esta técnica incluíram perda auditiva, fístula liquórica, paralisia facial, disfagia e paralisia de corda vocal. Wang64 foi o único a reportar efeitos adversos perma- nentes. Já para BoNT, Morsy63, Wang64 e Mauriello Jr65 apontaram para a ocorrência de efeitos adversos enquanto Miwa66 não os mencionou. Foram reportados para esta modali- dade de tratamento: ptose, edema palpebral, paralisia facial, lagoftalmia, xeroftalmia, di- plopia, hematoma, aplicação dolorosa, erosão corneana e outros diversos efeitos colaterais não detalhados. Apesar de não haver diferença estatística significativa na probabilidade de eventos adversos relacionados a cada técnica, a diferença descritiva entre a quantidade de efeitos colaterais nesses estudos parece estar associada ao número amostral de participan- tes de cada procedimento, que foi maior para o grupo submetido à BoNT. Neste mesmo sentido, a descrição de efeitos adversos permanentes, citado por Wang64, apenas para os pacientes submetidos à MDV, também se alinha ao conceito de que a infiltração de BoNT, 53 como terapêutica medicamentosa, está relacionada a eventos colaterais temporários de- vido à sua metabolização, enquanto que a técnica cirúrgica, por ser um tratamento mecâ- nico, pode estar suscetível a lesões traumáticas definitivas, inclusive, não apenas do nervo facial mas também de estruturas nervosas adjacentes, o que pode pesar no risco-benefício de cada modalidade de tratamento e, consequentemente, na decisão da conduta no EHF primário. Logo, conforme os dados extraídos e a realização da metanálise, nota-se que a ci- rurgia traz uma maior possibilidade de cura, contudo um estudo65 demonstrou remissão completa após a infiltração de toxina, que pode estar associada a própria evolução natural da doença pelo que se é conhecido do mecanismo terapêutico da técnica. Ainda em consi- deração aos desfechos de eficácia, a melhora parcial foi evidenciada para os dois tratamen- tos, mas sem diferença significativa nos resultados enquanto que, para o desfecho de re- corrência, a MDV demonstrou ser mais efetiva do que a técnica de infiltração de BoNT. Já em relação aos desfechos de segurança, apesar do grupo estudos incluídos, descrever, no geral, de forma descritiva como supracitado, mais efeitos adversos permanentes no grupo tratado com MDV, não houve diferença significativa entre as técnicas para o desfecho em questão. Atualmente, ainda se percebe a grande influência da experiência pessoal do médico assistente com determinada terapêutica como grande fator de decisão sobre o tratamento, o que pode expor tanto o paciente quanto o serviço de saúde aos riscos não apenas em relação aos efeitos adversos das técnicas descritas como também aos custos de retrata- mentos em casos de recorrência ou de tratamentos relacionados às complicações do pro- cedimento realizado. Neste ponto, ainda se levanta a importância dos custos financeiros associados ao manejo completo no que tange à utilização de cada uma dessas modalidades de tratamento, o que não foi analisado neste estudo. O levantamento dos desfechos deste estudo apontam no sentido de responder a questionamentos com impacto direto na prática clínica. A evidência da probabilidade de cura e do risco de recorrência, como demonstrado na metanálise, podem corroborar no apontamento de uma direção na condução do caso clínico em conjunto com o paciente e 54 seus familiares de forma mais técnica. A falta de diferença significativa na melhora parcial dos sintomas e no aparecimento de efeitos adversos pode denotar, por um lado, a proximi- dade destes desfechos entre os dois procedimentos, mas, mais importante do que isso, a necessidade de estudos específicos e com melhor qualidade de evidência, especialmente, em relação aos eventos adversos visto que este abrange uma gama de complicações clíni- cas, de leves a graves, que podem influenciar a decisão terapêutica. Assim, como os trata- mentos descritos podem trazer uma variedade de efeitos colaterais, inclusive com risco de déficit neurológico permanente e de gravidade importante, a análise de estudos que for- neça evidências de qualidade para o tratamento ideal, respeitadas as singularidades de cada caso, possibilita que a decisão clínica tenha indicações mais claras e precisas. A prática clí- nica associada aos atuais conceitos fisiopatológicos já demonstra a idéia de cura e menor recorrência à cirurgia de descompressão neurovascular, em contraposição à ação medica- mentosa da toxina botulínica, mas ainda assim a decisão da conduta em cada caso é multi- fatorial e, muitas vezes, envolta em dificuldades ao considerar o risco-benefício de cada tratamento. Por isso, estudos com boa qualidade de evidência favorecem a abordagem da doença de forma mais eficaz e segura. Outro ponto importante é o nível de viés, avaliado pela ferramenta Robins-I52 reco- mendada pela Colaboração Cochrane51, dos estudos encontrados (na maioria das vezes, com sério risco de viés). Os pontos mais enviesados, de acordo com essa análise, foram nos domínios de viés por confundimento e viés na medida dos desfechos. Miwa66, além de apre- sentar viés de sério risco no domínio de viés na medida dos desfechos, também apresentou sério risco nos domínios de viés na seleção dos pacientes e da classificação das interven- ções. Da mesma forma, foi utilizado o sistema GRADE53, que tem sido usado para classifica- ção da força de recomendação das evidências em saúde pela Organização Mundial de Saúde e também pela Colaboração Cochrane51. Este sistema avalia desfechos e é baseado em aná- lise de múltiplos domínios, como risco de viés (classificado como grave para todos os des- fechos avaliados neste estudo), inconsistência (classificado como grave para três desfechos avaliados neste estudo), evidência indireta (classificado como não grave para os desfechos avaliados neste estudo), imprecisão (classificado como grave para três desfechos avaliados 55 neste estudo) e outras considerações (nenhum dos desfechos avaliados apresentou outras considerações neste estudo). Nesta avaliação, a qualidade de evidência foi de moderada (desfecho: recorrência dos sintomas/doença) a muito baixa (desfechos: cura, melhora par- cial dos sintomas/doença e efeitos adversos), conforme Quadro 5, especialmente influen- ciada pelos riscos de viés, heterogeneidade, intervalo de confiança e o pequeno número de participantes dos estudos incluídos. A falta de ensaios clínicos randomizamos, explicados também pela dificuldade de cegamento devido a grande diferença entre os tratamentos, somados ao fato de que os estudos existentes apresentam um número de participantes pequeno levam ao impacto direto no risco de viés assim como nos outros domínios que se associam para chegar qualidade da evidência gerada. Destarte, apesar de serem técnicas difundidas clinicamente, a falta de pesquisas com número de participantes mais expressivo para comparação direta entre a duas técnicas e de publicações com melhor nível de evidência leva a tendência, como em outras áreas da saúde, de inclusão de estudos observacionais não randomizados em revisão sistemática. Assim, estes resultados, apesar de preliminares e com suas limitações, podem aju- dar a equipe médica a tomar decisões clínicas, independentemente da sua área de atuação, e orientar tanto paciente quanto sua família em relação à terapêutica ideal no tratamento do EHF primário. 6.1. Implicações para a prática clínica Há evidências, de moderada a muito baixa qualidade, de que a MDV é uma terapia eficaz com maior probabilidade cura e menor risco de recorrência dos sintomas do que a BoNT. Contudo, ainda faltam evidências para determinar qual destas terapêuticas preva- lece em relação à melhora parcial assim como quanto à segurança relacionada aos efeitos adversos. 6.2. Implicações para a pesquisa São necessários mais estudos com boa qualidade metodológica para preencher as la- cunas que não puderam ser supridas por esta revisão sistemática. Como há obstáculos quanto à realização de estudos clínicos randomizados devido às características inerentes à patologia 56 como risco cirúrgico, assim como devido à limitação do cegamento de grupos de comparação entre uma técnica cirúrgica e outra injetável, o aumento do número amostral em novos estu- dos podem diminuir a imprecisão dos achados, que avaliem especialmente cura, melhora parcial e os efeitos adversos. 57 CONCLUSÕES 58 7. Conclusões De acordo com os resultados dessa revisão sistemática, podemos concluir que: 1. A MDV apresentou expressivamente maior probabilidade (21 vezes maior) de cura para o tratamento EHF primário do que à BoNT. 2. Em relação à melhora parcial dos sintomas/doença, não houve diferença significa- tiva entre os dois tratamentos. 3. A MDV se mostrou um fator de proteção no que tange à recorrência dos sinto- mas/doença. Esta técnica demonstrou reduzir em 81% a incidência de recorrência em relação aos pacientes submetidos à BoNT. 4. As duas técnicas não apresentaram diferença significativa para o surgimento de efei- tos adversos. 59 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 60 8. Referências bibliográficas 1. Barker II FG, Jannetta PJ, Bissonette DJ, Shields PT, and Larkins MV. Microvascular de- compression for hemifacial spasm. J Neurosurg 1995 Feb; 82(2): 201–10. 
 2. Chaudhry N, Srivastava A, Joshi L. Hemifacial spasm: The past, present and future. J Neu- rol Sci. 2015 Sep 15;356(1-2):27-31. 3. Lee JA, Kim KH, Park K. Natural history of untreated hemifacial spasm: a study of 104 consecutive patients over 5 years. Stereotact Funct Neurosurg 2017 Jan;95:21-25. 4. Niu X, Sun H, Yuan F, Chen X, Wei Z, Wang H, Ren J, Zhang J, Li W. Microvascular decom- pression in patients with hemifacial spasm. Brain Behav. 2019 Nov;9(11):e01432. doi: 10.1002/brb3.1432. Epub 2019 Oct 15. PMID: 31617334; PMCID: PMC6851818. 5. Jannetta PJ, Abbasy M, Maroon JC, Ramos FM, Albin MS. Etiology and definitive micro- surgical treatment of hemifacial spasm. Operative techniques and results in 47 patients. J Neurosurg. 1977 Sep;47(3):321-8. 6. Banerjee P, Alam MS, Koka K, Pherwani R, Noronha OV, Mukherjee B. Role of neuroim- aging in cases of primary and secondary hemifacial spasm. Indian J Ophthalmol 2021;69:253-6. 7. Schultze F. Linksseitiger facialiskrampf in folge eines aneurysma der arteria vertebralis sinistra. Virchows Arch Pathol Anat Physiol Klin Med 1875. 65: 385–391. 8. Babinski J. Hémispasme facial périphérique. Rev Neurol (Paris) 1905. (XIII): 443-450. 9. Lu AY, Yeung JT, Gerrard JL, Michaelides EM, Sekula RF Jr, Bulsara KR. Hemifacial spasm and neurovascular compression. ScientificWorldJournal 2014 Oct; 2014:3419319. 61 10. Nilsen B, Le KD, Dietrichs E. Prevalence of hemifacial spasm in Oslo, Norway. Neurology. 2004 Oct 26;63(8):1532-3. 11. Auger RG, Whisnant JP. Hemifacial spasm in Rochester and Olmsted County, Minnesota, 1960 to 1984. Arch Neurol 1990 Nov;47(11):1233-4. 12. Wu Y, Davidson AL, Pan T, Jankovic J. Asian over-representation among patients with hemifacial spasm compared to patients with cranial-cervical dystonia. J Neurol Sci. 2010 Nov 15;298(1-2):61-3. 13. Poungvarin N, Devahastin V, Viriyavejakul A. Treatment of various movement disorders with botulinum A toxin injection: an experience of 900 patients. J Med Assoc Thai. 1995 Jun;78(6):281-8.
 14. Carter JB, Patrinely JR, Jankovic J, McCrary JA 3rd, Boniuk M. Familial hemifacial spasm. Arch Ophthalmol 1990 Feb;108(2):249-50. 15. Micheli F, Scorticati MC, Gatto E, Cersosimo G, Adi J. Familial hemifacial spasm. Mov Disord 1994 May;9(3):330-2. 16. Lefaucheur JP, Ben Daamer N, Sangla S, Le Guerinel C. Diagnosis of primary hemifacial spasm. Neurochirurgie. 2018 May;64(2):82-86. 17. Tan NC, Tan EK, Khin LW. Diagnosis and misdiagnosis of hemifacial spasm: a clinical and video study. J Clin Neurosci 2004 Feb;11(2):142-4. 18. Nielsen VK. Electrophysiology of the facial nerve in hemifacial spasm: ectopic/ephaptic excitation. Muscle Nerve 1985 Sep;8(7):545-55. 62 19. Rosenstengel C, Matthes M, Baldauf J, Fleck S, Schroeder H. Hemifacial spasm: conserva- tive and surgical treatment options. Dtsch Arztebl Int 2012 Oct;109(41):667-73. 20. Campos-Benitez M, Kaufmann AM. Neurovascular compression findings in hemifacial spasm. J Neurosurg 2008 Sep;109(3):416-20. 21. Jannetta PJ, Abbasy M, Maroon JC, Ramos FM, Albin MS. Etiology and definitive micro- surgical treatment of hemifacial spasm. Operative techniques and results in 47 patients. J Neurosurg 1977 Sep;47(3):321-8. 22. Jannetta PJ. The cause of hemifacial spasm: definitive microsurgical treatment at the brainstem in 31 patients. Trans Sect Otolaryngol Am Acad Ophthalmol Otolaryngol.1975 May-Jun;80(3 Pt 1):319-22. 23. Hyun SJ, Kong DS, Park K. Microvascular decompression for treating hemifacial spasm: lessons learned from a prospective study of 1,174 operations. Neurosurg Rev. 2010 Jul;33(3):325-34; discussion 334. 24. Nielsen VK. Pathophysiology of hemifacial spasm: I. Ephaptic transmission and ectopic excitation. Neurology. 1984 Apr;34(4):418-26. 25. Ferguson JH. Hemifacial spasm and the facial nucleus. Ann Neurol 1978 Aug;4(2):97- 103. 26. Dou NN, Zhong J, Zhou QM, Zhu J, Wang YN, Xia L et al. The mechanism of hemifacial spasm: a new understanding of the offending artery. Neurol Res 2015 Feb;37(2):184-8. 63 27. Zhou QM1, Zhong J, Jiao W, Zhu J, Yang XS, Ying TT et al. The role of autonomic nervous system in the pathophysiology of hemifacial spasm. Neurol Res 2012 Sep;34(7):643-8. 28. Park JS, Kong DS, Lee JA, Park K. Hemifacial spasm: neurovascular compressive patterns and surgical significance. Acta Neurochir (Wien) 2008 Mar;150(3):235-41; discussion 241. 29. Miller LE, Miller VM. Safety and effectiveness of microvascular decompression for treat- ment of hemifacial spasm: a systematic review. Br J Neurosurg 2012 Aug;26(4):438-44. 30. Wang A, Jankovic J. Hemifacial spasm: clinical findings and treatment. Muscle Nerve 1998 Dec;21(12):1740-7. 31. Colosimo C, Bologna M, Lamberti S, Avanzino L, Marinelli L, Fabbrini G et al. A compar- ative study of primary and secondary hemifacial spasm. Arch Neurol 2006 Mar;63(3):441-4. 32. Au WL, Tan LC, Tan AK. Hemifacial spasm in Singapore: clinical characteristics and pa- tients ' perceptions. Ann Acad Med Singapore 2004 May;33(3):324-8. 33. Tan EK, Fook-Chong S, Lum SY, Lim E. Botulinum toxin improves quality of life in hemi- facial spasm: validation of a questionnaire (HFS-30). J Neurol Sci 2004 Apr 15;219(1-2):151- 5. 34. Yaltho TC, Jankovic J. The many faces of hemifacial spasm: differential diagnosis of uni- lateral facial spasms. Mov Disord 2011 Aug 1;26(9):1582-92. 35. Bandini F1, Mazzella L. Gabapentin as treatment for hemifacial spasm. Eur Neurol 1999 Jul;42(1):49-51. 64 36. Cannon PS, MacKenzie KR, Cook AE, Leatherbarrow B. Difference in response to botuli- num toxin type A treatment between patients with benign essential blepharospasm and hemifacial spasm. Clin Exp Ophthalmol. 2010 Oct;38(7):688-91. 37. Defazio G, Abbruzzese G, Girlanda P, Vacca L, Currà A, De Salvia R et al. Botulinum toxin A treatment for primary hemifacial spasm: a 10-year multicenter study. Arch Neurol. 2002 Mar;59(3):418-20. 38. Barbosa ER, Takada LT, Gonçalves LR, Costa RM, Silveira-Moriyama L, Chien HF. Botuli- num toxin type A in the treatment of hemifacial spasm: an 11-year experience. Arq Neurop- siquiatr 2010 Aug;68(4):502-5. 39. Hsiung GY, Das SK, Ranawaya R, Lafontaine AL, Suchowersky O. Long-term efficacy of botulinum toxin A in treatment of various movement disorders over a 10-year period. Mov Disord 2002 Nov;17(6):1288-93. 40. Nugroho SW, Perkasa SAH, Gunawan K, Manuhutu YN, Rahman MA, Rizky A. Predicting outcome of hemifacial spasm after microvascular decompression with intraoperative mon- itoring: A systematic review. Heliyon. 2021 Feb 2;7(2):e06115. 41. Tambasco N, Filidei M, Nigro P, Parnetti L, Simoni S. Botulinum Toxin for the Treatment of Hemifacial Spasm: An Update on Clinical Studies. Toxins (Basel). 2021 Dec 9;13(12):881. 42. Sindou M, Fobé JL, Ciriano D, Fischer C. Hearing prognosis and intraoperative guidance of brainstem auditory evoked potential in microvascular decompression. Laryngoscope 1992 Jun;102(6):678-82. 65 43. Dannenbaum M, Lega BC, Suki D, Harper RL, Yoshor D. Microvascular decompression for hemifacial spasm: long-term results from 114 operations performed without neurophys- iological monitoring. J Neurosurg 2008 Sep;109(3):410-5. 44. Kim P, Fukushima T. Observations on synkinesis in patients with hemifacial spasm. Effect of microvascular decompression and etiological considerations. J Neurosurg 1984 Apr;60(4):821-7. 45. Møller AR, Jannetta PJ. Microvascular decompression in hemifacial spasm: intraopera- tive electrophysiological observations. Neurosurgery 1985 May;16(5):612-8. 46. Møller AR, Jannetta PJ. On the origin of synkinesis in hemifacial spasm: results of intra- cranial recordings. J Neurosurg. 1984 Sep;61(3):569-76. 47. Shea BJ, Reeves BC, Wells G, et al. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ. 27 2017;358:j4008. 48. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gøtzsche PC, Ioannidis JP et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. PLoS Med. 2009 Jul 21;6(7):e1000100. 49. Sorgun MH, Yilmaz R, Akin YA, Mercan FN, Akbostanci MC. Botulinum toxin injections for the treatment of hemifacial spasm over 16 years. J Clin Neurosci 2015 Aug;22(8):1319- 25. 50. Xu L, Xu W, Wang J, Chong Y, Liang W, Jiang C. Persistent abnormal muscle response after microvascular decompression for hemifacial spasm. Sci Rep. 2020 Oct 28;10(1):18484. 66 51. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interve- tions Version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011. Available from handbook.cochrane.org. 52. Sterne JA, Hernan MA, Reeves BC, Savovic J, Berkman ND, Viswanathan M, et al. ROB- INS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions. BMJ. 2016;355:i4919. 53. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-6. 54. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Brozek J, Alonso-Coello P, et al. GRADE guidelines: 4. Rating the quality of evidence--study limitations (risk of bias). J Clin Epidemiol. 2011;64(4):407-15. 55. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, Alonso-Coello P, Rind D, et al. GRADE guidelines 6. Rating the quality of evidence--imprecision. J Clin Epidemiol. 2011;64(12):1283-93. 56. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Woodcock J, Brozek J, Helfand M, et al. GRADE guide- lines: 7. Rating the quality of evidence--inconsistency. J Clin Epidemiol. 2011;64(12):1294- 302. 57. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Woodcock J, Brozek J, Helfand M, et al. GRADE guide- lines: 8. Rating the quality of evidence--indirectness. J Clin Epidemiol. 2011;64(12):1303-10. 58. Guyatt GH, Oxman AD, Montori V, Vist G, Kunz R, Brozek J, et al. GRADE guidelines: 5. Rating the quality of evidence--publication bias. J Clin Epidemiol. 2011;64(12):1277-82. 67 59. The Nordic Cochrane Centre TCC. Review Manager (RevMan) [programa de computa- dor]. Versão 5.3.5. Copenhagen: The Cochrane Collaboration; 2014. 60. Wang L, Hu X, Dong H, Wang W, Huang Y, Jin L, Luo Y, Zhang W, Lian Y, Liang Z, Shang H, Feng Y, Wu Y, Chen J, Luo W, Wan X. Clinical features and treatment status of hemifacial spasm in China. Chin Med J (Engl). 2014;127(5):845-9. 61. Wang X, Thirumala PD, Shah A, Gardner P, Habeych M, Crammond DJ, Balzer J, Horowitz M. Effect of previous botulinum neurotoxin treatment on microvascular decompression for hemifacial spasm. Neurosurg Focus. 2013 Mar;34(3):E3. 62. Blitzer AL, Phelps PO. Facial spasms. Dis Mon. 2020 Oct;66(10):101041. 63. Morsy, M.M., Foaud, W.A., Abu-Elenain, H.A. et al. Endoscopic assisted microvascular decompression versus new antiepileptics and BOTOX in treatment of hemifacial spasm: a clinical trial. Egypt J Neurosurg 35, 9 (2020). 64. Wang A, Jankovic J. Hemifacial spasm: clinical findings and treatment. Muscle Nerve. 1998 Dec;21(12):1740-7. 65. Mauriello JA Jr, Leone T, Dhillon S, Pakeman B, Mostafavi R, Yepez MC. Treatment choices of 119 patients with hemifacial spasm over 11 years. Clin Neurol Neurosurg. 1996 Aug;98(3):213-6. 66. Miwa H, Mizuno Y, Kondo T. Familial hemifacial spasm: report of cases and review of literature. J Neurol Sci. 2002 Jan 15;193(2):97-102. 67. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021;372:n71. 68 68. Schünemann HJ, Cuello C, Akl EA, Mustafa RA, Meerpohl JJ, Thayer K, Morgan RL, Gartlehner G, Kunz R, Katikireddi SV, Sterne J, Higgins JP, Guyatt G; GRADE Working Group. GRADE guidelines: 18. How ROBINS-I and other tools to assess risk of bias in nonrandomized studies should be used to rate the certainty of a body of evidence. J Clin Epidemiol. 2019 Jul;111:105-114. doi: 10.1016/j.jclinepi.2018.01.012. Epub 2018 Feb 9. PMID: 29432858; PMCID: PMC6692166. 69. GRADE's software for Summary of Findings, tables, Health Technology Assessment and Guidelines (GRADEpro GDT). https://gradepro.org/ 70. Tawfik GM, Dila KAS, Mohamed MYF, Tam DNH, Kien ND, Ahmed AM, Huy NT. A step by step guide for conducting a systematic review and meta-analysis with simulation data. Trop Med Health. 2019 Aug 1;47:46. 71. Akulov M, Orlova O, Orlova A, Tanjashin S, Polina I, Zakharov V, et al. Prolonged botuli- num toxin therapy in patients with hemifacial spasm. Toxicon. 2021 Jan 1; 190: S2. 72. Cui Z, Ling Z. Advances in microvascular decompression for hemifacial spasm. J Otol. 2015 Mar;10(1):1-6. 73. Mercier P, Sindou M. Introduction to primary hemifacial spasm: A neurosurgical disease. Neurochirurgie. 2018 May;64(2):79-81. 69 ANEXOS 70 9. Anexos Anexo 1 – Estratégia utilizada para as buscas eletrônicas. Base de dados Estratégia de busca Lilacs (Cirurgia de Descompressão Microvascular OR Microvascular Decompression Surgery OR Cirugía para Descompresión Microvas- cular OR Cirurgia para Descompressão Mi- crovascular OR Toxinas Botulínicas Tipo A OR Botulinum Toxins, Type A OR Onabotu- linumtoxina A OR OnabotulinumtoxinaA OR Toxina Botulínica Tipo A OR Toxina de Clostridium botulinum Tipo A OR Vistabel OR Vistabex) AND (Espasmo Hemifacial OR Hemifacial Spasm OR Espasmo Hemifacial OR Espasmo Facial Unilateral OR Mioqui- mia Hemifacial) Pubmed, Scopus, Embase, Cochrane Li- brary e Web of Science (“Microvascular Decompression Surgery” OR “Decompression Surgeries, Microvascu- lar” OR “Decompression Surgery, Microvas- cular” OR “Microvascular Decompression Surgeries” OR “Surgeries, Microvascular Decompression” OR “Surgery, Microvascu- lar Decompression” OR “Microvascular De- compression” OR “Decompression, Micro- vascular” OR “Decompressions, Microvas- cular” OR “Microvascular Decompressions” OR “Botulinum Toxins, Type A” OR “Clos- tridium botulinum A Toxin” OR “Botulinum Toxin A” OR “Toxin A, Botulinum” OR “Bot- ulinum Neurotoxin A” OR “Neurotoxin A, Botulinum” OR “Botulinum A Toxin” OR “Toxin, Botulinum A” OR “Botulinum Toxin Type A” OR “Botulinum Neurotoxin Type A” OR “Clostridium Botulinum Toxin Type A” OR Meditoxin OR Botox OR Neuronox OR Oculinum OR Vistabex OR “Onabotuli- numtoxinA” OR “Onabotulinumtoxin A” OR Vistabel) AND (“Hemifacial Spasm” OR “Spasm, Hemifacial” OR “Hemifacial Spasms” OR “Spasms, Hemifacial” OR “Fa- cial Spasm, Unilateral” OR “Facial Spasms, Unilateral” OR “Spasm, Unilateral Facial” 71 OR “Spasms, Unilateral Facial” OR “Unilat- eral Facial Spasm” OR “Unilateral Facial Spasms” OR “Hemifacial Myokymia” OR “Myokymia, Hemifacial”) Anexo 2 – Julgamento do risco de viés Risco de viés – ROBINS-I WANG, 1998 Viés Julga- mento do au- tor Suporte para o julgamento Viés por confundimento Sério risco de viés A confiabilidade ou validade da medição do domínio importante foi baixa o suficiente para espe- rarmos sérios fatores de confu- são residuais. Os participantes de um grupo não foram detalha- dos acerca da causa da doença. Viés na seleção dos participantes Baixo risco de viés Todos os participantes que eram elegíveis para o estudo foram in- cluídos no estudo e, para cada paciente, o início do follow-up e início da intervenção coincidem. Viés na classificação da intervenção Mode- rado risco de viés A intervenção foi bem definida e alguns aspectos da intervenção foi determinada retrospectiva- mente. Viés por desvio das intervenções preten- didas Baixo risco de viés Nenhum desvio das intervenções pretendidas foi reportado. Viés por dados faltantes Baixo risco de viés Os dados estavam completos. Pacientes que estavam com da- dos faltantes após a checagem foram retirados do estudo. Viés na medida dos desfechos Sério risco de viés Os métodos de avaliação dos desfechos não eram compará- veis através dos grupos de inter- venção. Para o grupo de MDV, foram relatados apenas compli- cações permanentes. O grau de 72 melhora foi relatado apenas para o grupo BoNT. Viés na seleção dos resultados reportados Baixo risco de viés Há evidências de que os resulta- dos relatados surgem dos resul- tados pretendidos, análises base- adas na intervenção. Outro viés Nenhum reportado Risco de viés no geral Sério risco de viés - grave risco de viés em pelo menos um domí- nio, mas nenhum domínio classi- ficado como crítico. Estudo com importantes problemas em al- guns domínios. Risco de viés – ROBINS-I MORSY, 2020 Viés Julga- mento do au- tor Suporte para o julgamento Viés por confundimento Mode- rado risco de viés Potencial para confundimento (grupos não controlados pelos fatores dos pacientes). Viés na seleção dos participantes Baixo risco de viés Todos os participantes que eram elegíveis para o estudo foram in- cluídos no estudo e, para cada paciente, o início do follow-up e início da intervenção coincidem. Viés na classificação da intervenção Mode- rado risco de viés A intervenção foi bem definida e alguns aspectos da intervenção foi determinada retrospectiva- mente como a definição dos gru- pos pelo risco cirúrgico. Viés por desvio das intervenções preten- didas Baixo risco de viés Nenhum desvio das intervenções pretendidas foi reportado. Viés por dados faltantes Baixo risco de viés Os dados estavam completos. Sem perdas no follow-up. Viés na medida dos desfechos Baixo risco de viés Os métodos de avaliação dos desfechos são comparáveis entre os grupos. Os desfechos não são 73 influenciados pelo conhecimento da intervenção recebida. Viés na seleção dos resultados reportados Baixo risco de viés Há evidências de que os resulta- dos relatados surgem dos resul- tados pretendidos, análises base- adas na intervenção. Outro viés Nenhum reportado Risco de viés no geral Moderado risco de viés - estudo de acordo, mas não pode ser comparável a um ensaio clínico randomizado bem conduzido Risco de viés – ROBINS-I MAURIELLO JR, 1996 Viés Julga- mento do au- tor Suporte para o julgamento Viés por confundimento Sério risco de viés A confiabilidade ou validade da medição de um domínio impor- tante foi baixa o suficiente para esperarmos sérios fatores de confusão residuais. Viés na seleção dos participantes Mode- rado risco de viés Início do follow-up e início da in- tervenção não coincidem para todos os participantes e a pro- porção dos participantes em um dos grupos foi baixa para induzir viés importante. Viés na classificação da intervenção Mode- rado risco de viés A intervenção foi bem definida e alguns aspectos da intervenção foi determinada retrospectiva- mente, como há opção pela ci- rurgia em pacientes que não res- ponderam a BoNT. Viés por desvio das intervenções preten- didas Baixo risco de viés Nenhum desvio das intervenções pretendidas foi reportado. Viés por dados faltantes Baixo risco de viés Os dados estavam razoavel- mente completos. As perdas no follow-up foram detalhadas e desconsideradas para análise. 74 Viés na medida dos desfechos Mode- rado risco de viés Os métodos de avaliação dos desfechos são comparáveis entre os grupos. A medida dos desfe- chos de melhora foi reportado para os grupos. Qualquer erro na medida do desfecho é minima- mente relacionada à interven- ção. Viés na seleção dos resultados reportados Baixo risco de viés Há evidências de que os resulta- dos relatados surgem dos resul- tados pretendidos, análises base- adas na intervenção. Outro viés Nenhum reportado Risco de viés no geral Sério risco de viés - grave risco de viés em pelo menos um domí- nio, mas nenhum domínio classi- ficado como crítico. Estudo com importantes problemas em um domínio. Risco de viés – ROBINS-I MIWA, 2002 Viés Julga- mento do au- tor Suporte para o julgamento Viés por confundimento Sem in- forma- ção Sem informações suficientes para o julgamento Viés na seleção dos participantes Sério risco de viés A confiabilidade ou validade da medição do domínio importante foi baixa o suficiente para espe- rarmos sérios fatores de confu- são residuais. Viés na classificação da intervenção Mode- rado risco de viés A intervenção foi bem definida e alguns aspectos da intervenção foi determinada retrospectiva- mente. O início da intervenção não coincide. Viés por desvio das intervenções preten- didas Baixo risco de viés Nenhum desvio das intervenções pretendidas foi reportado. 75 Viés por dados faltantes Baixo risco de viés Os dados estavam razoavel- mente completos. Viés na medida dos desfechos Sério risco de viés Os métodos de avaliação dos desfechos foram subjetivos. Viés na seleção dos resultados reportados Baixo risco de viés Há evidências de que os resulta- dos relatados surgem dos resul- tados pretendidos, análises base- adas na intervenção. Outro viés Nenhum reportado Risco de viés no geral Sério risco de viés - grave risco de viés em pelo menos um domí- nio, mas nenhum domínio classi- ficado como crítico. Estudo com importantes problemas em al- guns domínios. 76 APÊNDICES 77 10. Apêndices Apêndice 1 – Dispensa do Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos 78 Apêndice 2 – Estudos excluídos e as razões para exclusão Autor, ano Motivo da exclusão Wang L, 2014 Paciente cirúrgicos envolvidos no estudo foram ao serviço devido a recorrência ou ineficácia da cirurgia em outro centro, buscando novos métodos Wang S, 2013 Apesar de um grupo incluir pacientes com BoNT, desfechos do estudo foram avaliados após pro- cedimento cirúrgico nos pacientes Blitzer, 2020 Artigo de revisão de literatura Lee J-A, 2017 Pacientes que foram submetidos ao tratamento no decorrer do tempo foram excluídos da avali- ação dos desfechos Cópia de Dissertacao_DEFESA - cópia 025187713eaeae25febcb20b0b57f92b0d003e01a77fce8e4ddd3f27779405bb.pdf Cópia de Dissertacao_DEFESA - cópia