
MODELOS MATEMÁTICOS DE DINÂMICA DE CÉLULAS

TUMORAIS E IMUNES: ANÁLISE DE ESTABILIDADE E

SIMULAÇÕES NUMÉRICAS

Wesley Felipe Ferreira Mora Gil

Dissertação apresentada à Universidade Es-

tadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”

para a obtenção do t́ıtulo de Mestre em Bio-

metria.

BOTUCATU

São Paulo - Brasil

Fevereiro – 2018


MODELOS MATEMÁTICOS DE DINÂMICA DE CÉLULAS

TUMORAIS E IMUNES: ANÁLISE DE ESTABILIDADE E

SIMULAÇÕES NUMÉRICAS

Wesley Felipe Ferreira Mora Gil

Orientador: Prof. Dr. Paulo Fernando de Arruda Mancera

Co-orientador: Prof. Dr. Tiago de Carvalho

Dissertação apresentada à Universidade Es-

tadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”

para a obtenção do t́ıtulo de Mestre em Bio-

metria.

BOTUCATU

São Paulo - Brasil

Fevereiro – 2018


Palavras-chave: Câncer; Equações Diferenciais Órdinárias;

Imunoterapia; Modelagem Matemática.

Gil, Wesley Felipe Ferreira Mora.

   Modelos matemáticos de dinâmica de células tumorais e

imunes : análise de estabilidade e simulações numéricas /

Wesley Felipe Ferreira Mora Gil. - Botucatu, 2018

   Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual Paulista

"Júlio de Mesquita Filho", Instituto de Biociências de

Botucatu

   Orientador: Paulo Fernando de Arruda Mancera

   Coorientador: Tiago de Carvalho

   Capes: 10104003

   1. Câncer - Tratamento. 2. Equações diferenciais

ordinárias. 3. Imunoterapia. 4. Modelos matemáticos.

DIVISÃO TÉCNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CÂMPUS DE BOTUCATU - UNESP

BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL: ROSANGELA APARECIDA LOBO-CRB 8/7500

FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉC. AQUIS. TRATAMENTO DA INFORM.


Dedicatória

Para meus pais, João e Juraci, e para meus avós (in memoriam), José e Josefa.


Agradecimentos

À Deus pelo dom da vida.

Aos meus pais João e Juraci, pelo amor, ensinamentos e conhecimentos.

Obrigado por tudo, pelos incentivos, pelas lições e por sempre acreditarem em mim.

Agradeço pelo apoio às minhas decisões ao longo da minha vida. Um agradecimento

especial à minha mãe, um exemplo para mim de superação através dos estudos. Aos

meus avós José e Josefa, por me ensinarem o real significado de amor, simplicidade e

bondade. Ao meu irmão e melhor amigo Wellington, pela amizade e amor. À Let́ıcia

pelo carinho, amor e compreensão.

Ao meu orientador, Prof. Dr. Paulo Fernando de Arruda Mancera,

pelos ensinamentos transmitidos sempre com vontade e disposição. Obrigado pela

paciência, esforço e compreensão ao longo dessa orientação, em grande parte, à

distância. Ao meu co-orientador, Prof. Dr. Tiago de Carvalho, pelo aux́ılio e

suporte no desenvolvimento neste trabalho e pelos conhecimentos transmitidos. Ao

Dr. Diego Samuel Rodrigues, pelas correções, aux́ılio e sugestões.

Aos membros da minha banca de qualificação e de defesa, Prof. Dr.

Paulo Fernando de Arruda Mancera, Prof. Dr. Fernando Luiz Pio dos Santos, Prof.

Dr. Rubens de Figueiredo Camargo e Prof. Dr. Adriano Gomes Garcia.

Ao meu amigo Eduardo, pelo companheirismo e amizade, pelo tempo

em que estivemos juntos estudando para as disciplinas do curso de verão, pela ajuda

a superar as dificuldades que a distância causou durante o curso, seja pela disponi-

bilização da sua moradia, seja pelo aux́ılio com as dúvidas e materiais.

À Profa. Dra. Sueli Liberatti Javaroni e Prof. Dr. Rubens de Figuei-

redo Camargo pelos ensinamentos durante o curso de graduação e pelas cartas de


vi

recomendações.

A todos os professores na minha trajetória de vida por me propor-

cionarem não apenas uma formação acadêmica, mas também uma formação como

pessoa.

A toda minha famı́lia e amigos pelo incentivo e sustentação quando

necessitei.

A todos professores e funcionários Programa de Pós-Graduação em

Biometria e do Departamento de Bioestat́ıstica, por propiciar um ambiente de de-

senvolvimento de conhecimento cient́ıfico. Enfim, agradeço à UNESP, pela minha

formação na graduação e agora pela oportunidade do curso de Mestrado no Programa

de Pós Graduação em Biometria.


vii

“O livro da natureza foi escrito exclusivamente com figuras

e śımbolos matemáticos.”

— Galileu Galilei


Sumário

Página

LISTA DE FIGURAS x

LISTA DE TABELAS xii

RESUMO xiii

SUMMARY xv

1 INTRODUÇÃO 1

1.1 O Câncer e suas caracteŕısticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

1.2 Sistema imunológico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

1.3 Imunoterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

1.4 Quimioterapia antineoplásica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

2 MODELAGEM MATEMÁTICA PARA O CRESCIMENTO TU-

MORAL 12

2.1 Crescimento tumoral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

2.2 Relação tumor e sistema imunológico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

3 MODELO MATEMÁTICO 22

3.1 Modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

3.2 Análise da estabilidade do modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

3.2.1 Análise do modelo sem quimioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

3.2.2 Análise geométrica do modelo com quimioterapia . . . . . . . . . . . . 29


ix

3.2.3 Análise do modelo completo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

3.2.4 Análise de estabilidade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

3.3 Simulações numéricas: quimioterapia em ciclos . . . . . . . . . . . . . . . 37

4 CONCLUSÃO 45

REFERÊNCIAS 46

APÊNDICES 56


Lista de Figuras

Página

1 Gráfico para os diferentes modelos de crescimento tumoral, exponencial,

loǵıstico, Gompertz e loǵıstico generalizado, em que r = 10−2 /dia (Spratt

et al., 1996), K = 1012 células (Weinberg, 2008), N(0) = 4× 109 células,

e θ = 2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2 Campo vetorial no plano N2 = 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

3 Campo vetorial no plano I = 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

4 Retrato de fase no plano N1 = 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

5 Retrato de fase para: (a) q = 8400; (b) q = 0. . . . . . . . . . . . . . . . 33

6 Dinâmica tumoral sem e com uma imunoterapia constante, com condição

inicial N1(0) = 2× 1010, N2(0) = 1012, I(0) = 107 e Q = 0. . . . . . . . . 39

7 Dinâmica tumoral com uma imunoterapia constante com 5 ou 6 infusões

de droga quimioterápica, com condição inicial N1(0) = 2× 1010, N2(0) =

1012, I(0) = 107 e Q = 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

8 Dinâmica tumoral com uma imunoterapia constante e com uma elevada

taxa de mortalidade das células saudáveis causada pela droga quimio-

terápica (δ = 106 e ν = 103), com condição inicial N1(0) = 2 × 1010,

N2(0) = 1012, I(0) = 107 e Q = 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

9 Dinâmica tumoral com o aumento da resposta imunológica pela presença

do tumor, ρ = 4 × 104, em dois cenários: com 5 ou 6 infusões de droga

quimioterápica. Com condição inicial N1(0) = 2 × 1010, N2(0) = 1012,

I(0) = 107 e Q = 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42


xi

10 Dinâmica tumoral variando o parâmetro ρ. Com condição inicial N1(0) =

2× 1010, N2(0) = 1012, I(0) = 107 e Q = 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

11 Dinâmica tumoral com aumento de ρ e com uma imunoterapia constante,

ρ = 4 × 104 e s = 4 × 105. Com condição inicial N1(0) = 2 × 1010,

N2(0) = 1012, I(0) = 107 e Q = 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44


Lista de Tabelas

Página

1 Tabela de parâmetros. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25


MODELOS MATEMÁTICOS DE DINÂMICA DE CÉLULAS

TUMORAIS E IMUNES: ANÁLISE DE ESTABILIDADE E

SIMULAÇÕES NUMÉRICAS

Autor: WESLEY FELIPE FERREIRA MORA GIL

Orientador: Prof. Dr. PAULO FERNANDO DE ARRUDA MANCERA

Co-orientador: Prof. Dr. TIAGO DE CARVALHO

RESUMO

Câncer pode ser definido como um crescimento desordenado de células

que não permanecem em uma região limitada, invadindo outros tecidos e órgãos.

Indicadores mostram que a mortalidade por câncer vem aumentando, por esse mo-

tivo é imprescind́ıvel a busca por novos tratamentos. A imunoterapia surge como

uma modalidade de tratamento promissora, a qual utiliza-se do sistema imunológico

no combate ao câncer. Outra tendência na oncologia é a combinação de diferentes

modalidades de tratamentos. Neste trabalho, propomos um modelo matemático de

equações diferenciais ordinárias, com o intuito de analisar como o tratamento imu-

noterápico e quimioterápico podem auxiliar um ao outro no tratamento do câncer.

Utilizamos um software matemático para a construção dos retratos de fase e o método


xiv

Runge-Kutta de quarta ordem para as simulações numéricas. As simulações mos-

traram que a imunoterapia e a quimioterapia podem levar à eliminação das células

e uma sobrevida maior após o tratamento. É exibido também que citotoxicidade da

quimioterapia é fundamental para o sucesso do tratamento.

Palavras-chave: Câncer, Modelagem Matemática, Quimioterapia, Imu-

noterapia, Equações Diferenciais Ordinárias.


MATHEMATICAL MODELS OF TUMOR AND IMMUNE CELL

DYNAMICS: STABILITY ANALYSIS AND NUMERICAL

SIMULATIONS

Author: WESLEY FELIPE FERREIRA MORA GIL

Adviser: Prof. Dr. PAULO FERNANDO DE ARRUDA MANCERA

Co-Adviser: Prof. Dr. TIAGO DE CARVALHO

SUMMARY

Cancer may be defined as a uncontrolled growth of cells that do not

remain in a limited region, invading other tissues and organs. Indicators show that

mortality from cancer is increasing, so the search for new treatments is essential.

Immunotherapy appears as a promising treatment modality, which uses the immu-

nological system in the fight against cancer. Another trend in oncology is the com-

bination of different treatment modalities. In this work, we propose a mathematical

model of ordinary differential equations, in order to analyze how immunotherapeu-

tic and chemotherapeutic treatment can help one another reciprocally. We use a

mathematical software for the construction of the phase portraits and the method

fourth-order Runge-Kutta for numerical simulations. The simulations have shown


xvi

indications that immunotherapy may assist the chemotherapy by causing cure or

by allowing a longer overlife after treatment. It is also shown that cytotoxicity of

chemotherapy is critical to successful treatment.


1 INTRODUÇÃO

Neste trabalho estudamos a dinâmica tumoral sobre a influência do

sistema imunológico de um modelo matemático proposto. Neste caṕıtulo, discorre-

mos sobre conceitos biológicos e incidência do câncer e apresentamos modelos ma-

temáticos de crescimento tumoral.

1.1 O Câncer e suas caracteŕısticas

A palavra câncer1 é usada para quase 200 doenças. Além desde termo,

um outro termo técnico é usado, neoplasia maligna – os cânceres são novos crescimen-

tos de células no corpo. A neoplasia pode ser definida como “uma lesão constitúıda

por proliferação celular anormal, descontrolada e autônoma, em geral com perda ou

redução de diferenciação, em consequência de alterações em genes e protéınas que

regulam a multiplicação e a diferenciação das células” (Bogliolo, 2011).

As neoplasias podem ser divididas em benignas (tumor benigno) e

malignas (tumor maligno, câncer). As células derivadas do primeiro tipo são bem

diferenciadas, ou seja, quase indistingúıveis das células normais, reproduzindo bem

os tecidos que lhe deram origem. Além do mais, apresentam crescimento celular

lento, unido e delimitado (denominado expansivo), não se infiltrando nos tecidos

vizinhos. Já as células malignas apresentam um alto ı́ndice mitótico (a taxa de

multiplicação celular é elevada) e são pouco diferenciadas (perdendo seus aspectos

morfológicos espećıficos), além de não permanecerem numa área delimitada, sendo

1Termo foi creditado para Hipócrates, que usou os termos carcinos e carcinoma para descrever

grupos de doenças que estudava, como cânceres de mama, útero e estômago (Mukherjee, 2012).


2

que, muitas vezes, invadem outros órgãos ou tecidos. Logo, podemos definir câncer

como: um crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos

e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do corpo (Bogliolo,

2011).

Câncer é uma doença muito séria e afetará uma parcela considerável da

população, tendo a perspectiva que num futuro não muito distante, será a primeira

causa de morte prematura no ocidente, deixando para trás as doenças cardiovascu-

lares em 476 das 5570 cidades brasileiras (Estadão/Datasus, 2016), por exemplo. De

acordo com o Instituto Nacional do Câncer, as estimativas para o biênio 2018/2019

indicam que ocorrerão, aproximadamente, 600 mil novos casos da doença no Brasil

para cada ano (INCA, 2018). Os tipos mais incidentes, à exceção do câncer de pele

do tipo não melanoma, são os cânceres de próstata, de pulmão e de intestino no sexo

masculino e os cânceres de mama, de intestino e de colo do útero no sexo feminino,

acompanhando o mesmo perfil da magnitude observada no mundo.

Atualmente, o câncer passou a ser a segunda maior causa de morte

natural no Brasil, matando 201.968 pessoas em 2016, um aumento aproximado de

95% em relação a 20 anos atrás, quando 103.408 pessoas foram a óbito devido a

doença (Estadão/Datasus, 2016)2. No mundo ocorre um cenário parecido, sendo o

câncer a segunda causa de mortalidade, com 8,8 milhões de mortes em 2015 segundo

a World Health Organization - WHO (2017).

Os cânceres apresentam, essencialmente, seis caracteŕısticas na sua fisi-

ologia celular, citadas em “The Hallmarks of Cancer” (Hanahan & Weinberg, 2000),

que são:

- Auto-suficiência nos sinais de crescimento: as células tumorais ad-

quirem uma independência em relação aos est́ımulos do microambiente do tecido, ou

seja, adquirem uma capacidade de sintetizar fatores mitogênicos.

- Insensibilidade a sinais anticrescimento: as células cancerosas es-

2Em 1996 a população brasileira era de 157.079.573 (IBGE, 1997) e em 2016 foi estimada uma

população de 206081423 (IBGE, 2016).


3

capam dos sinais antiproliferativos, já que genes que controlam o crescimento das

células encontram-se inativos em algumas formas de câncer.

- Evasão de apoptose: a resistência a morte celular programada é ad-

quirida através de uma variedade de estratégias, mas a principal é a supressão de

genes, como a protéına p53.

- Potencial de replicação ilimitado: as células cancerosas crescem por

gerações. Isso ocorre devido a quantidade de telomerase suficiente, já que em células

normais a integridade do telômero é responsável por limitar o número de ciclos da

célula.

- Angiogênese sustentada: as células cancerosas são capazes de secretar

protéınas em quantidades diferentes das normais que regulam a angiogênese, como

a VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) e a trombospondina-1 (TSP-1), que

estimulam e inibem a angiogênese, respectivamente, estimulando, assim, a formação

de novos vasos sangúıneos, necessários para o fornecimento de nutrientes e oxigênio

fundamentais para um crescimento acelerado.

- Invasão de tecidos e metástase: a células são capazes de invadir outros

tecidos e migrar para outros órgãos, devido, principalmente, à perda de moléculas

de adesão célula-célula.

O progresso alcançado em uma década levou a “Hallmarks of Cancer:

The Next Generation” (Hanahan & Weinberg, 2011), no qual são apresentadas mais

duas novas caracteŕısticas, chamadas de emergentes:

- Evasão do sistema imunológico: células cancerosas conseguem escapar

dos mecanismos de defesa do sistema imunológico.

- Metabolismo desregulado: as células cancerosas adquirem a capaci-

dade de modificar ou reprogramar o metabolismo celular para apoiar de forma mais

eficaz a proliferação neoplásica.


4

1.2 Sistema imunológico

Alguns conceitos são importantes para o entendimento do sistema imu-

nológico (Galindo, 2012):

Ant́ıgenos: substância estranha reconhecida e marcada pelo sistema

imune do organismo para ser destrúıda.

Citocinas: são protéınas que regulam a resposta imunológica.

Leucócitos: células produzidas na medula óssea e presentes no sangue,

linfa, órgãos linfóides e vários tecidos conjuntivos. Combatem microorganismos cau-

sadores de doenças por meio de sua captura ou da produção de anticorpos. São

divididos em três classes: granulados, linfócitos e monócitos. Os principais tipos de

linfócitos são:

- Linfócitos B: células B produzem anticorpos que se ligam ao patógeno

para sua posterior destruição. As células B apresentam memória imunológica.

- Linfócitos T auxiliares: coordenam a resposta imune.

- Linfócitos T citotóxicos: possuem receptores espećıficos para cada

patógeno. Capazes de destruir células infectadas quando apresentadas por outras

células espećıficas.

- Linfócitos exterminadores naturais (NK - natural killers): não pos-

suem receptores para um patógeno em espećıfico. São capazes de destruir células

infectadas ou células tumorais.

O sistema imunológico é um conjunto de órgãos, células e substâncias

que ajudam a proteger o organismo contra infecções e outras doenças. As células

do sistema imunológico visam proteger o corpo de patógenos, que podem ser v́ırus,

bactérias ou parasitas, e também células cancerosas. Patógenos possuem substâncias

nas suas superf́ıcies externas, como certas protéınas, que, normalmente, não são en-

contradas no corpo humano. O sistema imunológico identifica essas substâncias

estranhas como ant́ıgenos. Embora as células cancerosas também apresentem dife-

renças em relação as células normais, com substâncias incomuns em suas superf́ıcies

externas atuando como ant́ıgenos, o sistema imunológico é mais eficiente em reco-


5

nhecer e atacar patógenos do que células cancerosas (Sharma & Samanta, 2013).

Por esta razão, muitas pessoas com sistema imunológico saudável ainda desenvol-

vem câncer. Muitas vezes, o sistema imunológico reconhece as células cancerosas,

no entanto a resposta não é intensa suficiente para destrúı-las. Além disso, estas

células são capazes de liberar substâncias para escapar das células imunes (Sharma

& Samanta, 2013).

O sistema imunológico é capaz de reconhecer as células tumorais de

duas formas. A primeira, inata, é uma resposta indiferente a um agente patogênico,

independente da quantidade exposição (Percus, 2012). Pode ser vista como uma

“vigilância” constante e é composta por barreiras f́ısicas do corpo, como pele e as

mucosas, agentes qúımicos, como as citocinas, células fagocitárias e células NK (Per-

cus, 2012). Seus mecanismos dependem de genes cuja expressão é definida na vida

embrionária, motivo ao qual seu sistema de reconhecimento possui um repertório li-

mitado, respondendo de um modo inespećıfico a diferentes agentes. Isso é associado

a uma grande vantagem de que a resposta inata é acionada imediatamente contra

vários tipos de invasores.

A segunda, chamada resposta adaptiva, é composta principalmente

pelos linfócitos B e T e constitui uma reação a uma agressão com montagem de

uma resposta particular, no sentido de que ela reage melhor contra o agente que a

evocou. Ela apresenta tês caracteŕısticas básicas: especificidade, a resposta é dirigida

ao ant́ıgeno que a induziu, memória, o sistema responde com maior eficiência aos

ant́ıgenos com os quais já teve contato e complexidade, no sentido de que qualquer

respostas dada pelo sistema envolve sempre a interação de duas ou mais células, com

a necessidade de contato entre elas e trocas de sinais por meio de inúmeras moléculas

excretadas (Bogliolo, 2011).

Em geral, os ant́ıgenos tumorais são classificados em três grupos, se-

gundo Cerezo-Wallis & Soengas (2016): ant́ıgenos espećıficos de mutações de tu-

mores, ant́ıgenos que podem estar presentes em células normais, mas estão em

maior quantidade em células tumorais e ant́ıgenos que são expressos normalmente


6

em test́ıculos, ovários fetal e trofosbalto3 mas podem estar presentes em células

tumorais. O que é de grande importância para um tratamento imunoterápico, já

que essas protéınas dessa famı́lia são constantemente expressas em metástases e são

alvos adequados para o reconhecimento de células T-citotóxicas. No entanto, esta-

belecer ant́ıgenos universais para atingir algum tipo de tumor geralmente encontra

suas limitações. Uma das limitações é que a expressão do ant́ıgeno tumoral pode

ser altamente heterogênea, não apenas entre diferentes pacientes, mas também no

ńıvel intratumoral. Os ant́ıgenos podem ser clonais (presentes em todas as células

tumorais) e subclonais (presentes apenas em um subconjunto do tumor). Evidente-

mente, os ant́ıgenos clonais são de interesse no desenvolvimento de medicamentos de

imunoterapia (Cerezo-Wallis & Soengas, 2016).

1.3 Imunoterapia

Os tratamentos convencionais contra o câncer são a cirurgia (primeiro

tratamento significativo contra o câncer), a radioterapia (através da utilização de

feixes de radiações ionizantes que buscam levar as células malignas a perderem sua

clonogenicidade) e a quimioterapia antineoplásica (através da utilização de compos-

tos qúımicos que visam a destruição de células de neoplásicas). A prevalência desses

tratamentos é observada, por exemplo, nos pacientes com câncer de pulmão de não

pequenas células. Quando no estágio inicial deste tipo de câncer, 53% dos pacientes

são submetidas apenas à cirurgia e 16% submetidos à cirurgia associada a quimi-

oterapia ou radioterapia. Já quando encontra-se em um estágio mais avançado, os

pacientes são tratados em sua maioria (53%) com quimioterapia associada ou não à

radioterapia (American Cancer Society, 2016).

Além dos tratamentos convencionais, existem outros, como as terapias-

alvo, que são bem espećıficas para determinado tipo de mutação das célula tumorais,

e também a imunoterapia. A aprovação de drogas imunoterápicas é recente, por

3Camada de células epiteliais que forma a parede externa da blástula dos mamı́feros (blastocisto)

e atua na implantação e nutrição do embrião.


7

exemplo, contra o câncer de pulmão, a droga nivolumab foi aprovada em 2015 pela

FDA (Food and Drug Administration) nos EUA e em 2016 pela ANVISA (Agência

Nacional de Vigilância Sanitária) no Brasil. Apesar da recente aprovação de medi-

camentos imunoterápicos, as primeiras observações de que o sistema poderia vir a

responder às células cancerosas foram feitas no século XVIII, quando William Coley

observou que pacientes em quem foram injetadas culturas da bactéria Streptococcus

pyogenes tiveram uma redução de seus cânceres (atualmente sabe-se que o DNA da

bactéria estimula o sistema imunológico inato). Porém os cientistas desta época não

acreditavam que o sistema imunólogico seria capaz de distinguir células cancerosas

das normais, ideia reforçada em 1949 pela teoria da tolerância imunológica adquirida

de Burnet (Parish, 2003). A opinião sobre a ação do sistema imunológico sobre o

câncer foi mudando durante os anos, inclusive a de Burnet que em 1967 com sua teo-

ria da vigilância imunológica do câncer, defendeu que o câncer pode ser reconhecido

e eliminado pelo sistema imunológico (Parish, 2003).

Atualmente, acredita-se que o sistema imunológico é capaz de identifi-

car e eliminar as células cancerosas. No entanto, a capacidade de atacar tais células

é limitada, devido as semelhanças entre células cancerosas e normais (Sharma &

Samanta, 2013). A imunoterapia busca superar essa limitação, tanto estimulando o

sistema imunológico, quanto ajudando-o a reconhecer essas células malignas.

Os principais tipos de imunoterapias são através da utilização de anti-

corpos monoclonais, inibidores de ponto de controle imune, vacinas contra o câncer

(American Cancer Society, 2017):

- Anticorpos monoclonais: são anticorpos produzidos em laboratório

que visam determinado tipo de ant́ıgeno tumoral. Eles podem atuar de diferentes

formas, como bloqueando receptores ou fatores de crescimento da célula, induzindo

à apoptose, ligando-se a alvos e recrutando funções (Del Debbio et al., 2007). A

eficácia é frequentemente dependente do recrutamento da função efetora e da ligação

ao alvo (Chapman et al., 2009). Existem muitas categorias de ant́ıgenos tumorais

de superf́ıcie que são formados por moléculas chamadas de cluster (CD), que servem


8

como alvo para a maioria desses anticorpos (Del Debbio et al., 2007). Eles são

classificados em puros, quando agem por si só, atuando como um marcador do sistema

imunológico para destruir as células, como um estimulante da resposta imunológica

ou ainda como um bloqueador de ant́ıgenos que ajudam as células a se proliferarem.

Quando associado a um quimioterápico ou part́ıcula radioativa, eles são chamados de

conjugados e tem como objetivo diminuir o dano às células normais. Esse tratamento

é muito utilizado em tumores não sólidos, devido a apresentarem clusters em grande

quantidade nas superf́ıcies de suas células (Del Debbio et al., 2007).

- Inibidores de ponto de controle: as células imunes possuem pontos

de controle, moléculas que são ativadas e desativadas para atacar uma célula estra-

nha ou evitar esse ataque a células normais. No entanto, as cancerosas conseguem

também utilizar destes pontos para não acontecer uma resposta imune contra elas.

Esses medicamentos visam inibir esses pontos de controle. Por exemplo, as células T

possuem uma protéına de ponto de controle chamada PD-1. O ataque das células T

a outras células no corpo são evitados, quando essa protéına se liga a outra protéına

chamada de PD-L1 presente nas células normais e tumorais. Além disso essa in-

teração previne a estimulação excessiva da resposta imune. Os fármacos inibidores

de PD-1, como o nivolumab, bloqueiam essa ligação e aumentam a resposta imune

(de Santana Alves & Guedes, 2016).

- Vacinas contra o câncer: existem vacinas que previnem infecções por

v́ırus que podem causar o câncer, que apresentam comportamento idêntico às vacinas

tradicionais. No entanto, essas vacinas são espećıficas para cânceres causados por

v́ırus, como os da HPV (papiloma v́ırus humano) e HBV (v́ırus da hepatite B).

Também há vacinas para tratamento de cânceres que são constitúıdas de células

cancerosas, partes delas ou dos ant́ıgenos, visando aumentar a resposta imune contra

células da doença. Elas fazem com que o sistema imune ataque as células com um

ou mais ant́ıgenos espećıficos.

- Outras imunoterapias não espećıficas: são tratamentos que buscam

estimular o sistema imunológico de forma geral, não direcionado especificamente ao


9

câncer. Um exemplo é a interleucina-2 (IL-2), que é um grupo de citocinas. A

utilização dela como tratamento objetiva pela proliferação de células que contêm

receptores de IL-2, proporcionando reações imunológicas a células tumorais e melho-

rando a atividade de células matadoras naturais (NK) (Rocha et al., 2016).

- Transferência celular adotiva: é um tratamento que consiste na ad-

ministração de células T do paciente ou de outro indiv́ıduo que foram cultivadas e

selecionadas ou modificadas in vitro. Essa terapia tem grande potencial devido sua

especificidade e baixa toxidade, além de conseguir uma expansão elevada no número

de células T. Essa imunoterapia apresenta resultados significativos em vários tipos

de cânceres, como melanoma, câncer de cólo de útero, leucemia e câncer de próstata

(Rosenberg & Restifo, 2015).

1.4 Quimioterapia antineoplásica

Os conceitos e as classificações que se seguem foram retirados de Brasil

(2008).

A quimioterapia antineoplásica (comumente chamada apenas de quimi-

oterapia devido a sua importância na medicina oncológica) é a aplicação de diferentes

substâncias qúımicas a fim de tratar neoplasias malignas, seja via terapia intrave-

nosa, via oral, intramuscular, subcutânea, tópica ou intratecal4. É indicada para

tratamento de doenças malignas do sistema hematopoético e para tumores sólidos.

Grande parte dos quimioterápicos antineoplásicos acabam lesando

tanto células malignas, quanto benignas, já que as diferenças entre as duas populações

celulares são mais quantitativas do que qualitativas. Uma linha muito tênue separa

o sucesso terapêutico da toxicidade. É necessária uma pausa do tratamento para a

recuperação do paciente, pois os fármacos agem interferindo em outras funções bio-

qúımicas celulares vitais, atuando indiscriminadamente no tumor e tecidos normais

de proliferação rápida, como o sistema hematopoético e as mucosas.

4Infusão diretamente no ĺıquido céfalo-raquidiano (ĺıquor.) ao redor da medula espinhal e do

encéfalo


10

É mais frequente a utilização da poliquimioterapia (na qual mais de

dois tipos de medicamentos de classificações farmacológicas diferentes são aplicados),

devido aos medicamentos antineoplásicos atuarem em diversas fases do ciclo celular.

Assim, consegue-se um tratamento mais amplo.

Quanto a relação com o ciclo celular, os antineoplásicos podem ser

classificados em:

- Quimioterápicos ciclo-espećıficos: as medicações ciclo-espećıficas são

aquelas que se mostram mais ativas nas células que se encontram numa fase espećıfica

do ciclo celular. A especificidade para a fase apresenta implicações importantes.

Observa-se um limite no número de células que podem ser erradicadas com uma

única administração, em um curto espaço de tempo da medicação, uma vez que

somente aquelas células que estiverem na fase senśıvel serão mortas. Uma dose

mais elevada não consegue matar mais células. É necessário, então, promover uma

administração prolongada ou repetir as doses da medicação para permitir que mais

células entrem na fase senśıvel do ciclo.

- Quimioterápicos ciclo-inespećıficos: o efeito citotóxico das medicações

ciclo inespećıficas é obtido em qualquer fase do ciclo celular. Esses agentes são efi-

cazes em tumores grandes com menos células ativas em processo de divisão. Os

antineoplásicos ciclo-inespećıficos são, geralmente, mais dose-dependentes que os an-

tineoplásicos ciclo-espećıficos. Isto signifca que o número de células mortas é direta-

mente proporcional à dose da medicação administrada. Do ponto de vista farmaco-

cinético, quanto maior a quantidade de quimioterápico administrada, maior a fração

de células mortas.

A finalidade da quimioterapia depende de alguns fatores, como o tipo

de tumor, a extensão da doença e o estado geral do paciente. A quimioterapia pode

ser classificada em:

- Curativa: busca a erradicação de evidências do câncer. É utilizada,

por exemplo, em leucemias agudas e tumores germinativos.

- Paliativa: visa melhorar a qualidade de vida do paciente, minimi-


11

zando os sintomas decorrentes da proliferação tumoral, aumentando seu tempo de

sobrevida em função da redução do número de células cancerosas.

- Potencializadora: quando utilizada simultaneamente à radioterapia,

no sentido de melhorar a relação dose terapêutica/dose tóxica do tratamento com

irradiação. Objetiva, principalmente, potencializar o efeito dos antineoplásicos no

local irradiado e, conceitualmente, não interfere no efeito sistêmico do tratamento.

É utilizada por exemplo no tratamento de câncer de pulmão.

- Adjuvante: é realizada após o tratamento principal, depois do

cirúrgico ou radioterápico por exemplo. Tem por finalidade promover a eliminação

da doença residual metastática potencial, indetectável, porém presumidamente exis-

tente. Utilizada, por exemplo, no tratamento de tumores de mama, ovário, cólon e

reto.

- Neo-Adjuvante: realizada previamente ao tratamento principal, quer

seja cirúrgico ou radioterápico. Visa a redução do volume tumoral a eliminação de

metástases não-detectáveis clinicamente já existentes ou, eventualmente, formadas no

momento da manipulação cirúrgica. Utilizada no tratamento de sarcomas, tumores

de mama avançados.


2 MODELAGEM MATEMÁTICA PARA O

CRESCIMENTO TUMORAL

Devido à complexidade na dinâmica entre câncer, sistema imunológico

e tratamentos, a modelagem matemática é uma importante ferramenta para análise

do crescimento tumoral. Os resultados de estudos teóricos e de simulações numéricas

dos modelos matemáticos podem dar suporte a hipóteses, provocar novos questio-

namentos ou mesmo servir de direcionamento para novos testes experimentais e

protocolos de tratamento, preservando assim a saúde dos pacientes em testes cĺınicos

iniciais (Fassoni, 2016).

Neste caṕıtulo, apresentaremos primeiramente modelos matemáticos

que utilizam-se de equações diferenciais ordinárias para descrever o crescimento tu-

moral. E, então discutiremos modelos matemáticos que abordam a relação entre

câncer e sistema imune. Escolhemos por utilizar o número de células como variável

(dependente do tempo), embora a formulação para volume ou massa tumoral seja

idêntica.

2.1 Crescimento tumoral

Considerando que o tumor seja constitúıdo de uma única população

celular (tumor homogêneo) e esteja na fase inicial de seu desenvolvimento, pode-se

assumir que a taxa de crescimento do tumor é proporcional ao número de células

tumorais que se dividem em cada tempo t, resultando no modelo de Malthus:

dN

dt
= rN, (1)


13

em que r > 0 é a taxa de crescimento intŕınseca da população celular (no caso,

podendo ser interpretada como a taxa de divisão celular). Este modelo é válido

apenas para tumores avasculares, ou seja, quando a angiogênese ainda não ocorreu, já

que a equação descreve um crescimento ilimitado (exponencial). Segundo Weinberg

(2008), células cancerosas têm acesso às quantidades necessárias de nutrientes através

do processo de difusão, conseguindo atingir um diâmetro de 2mm devido ao pequeno

número de células que compõe essa massa tumoral.

O modelo loǵıstico, proposto por Verhulst em 1838, pode ser utilizado

para descrever o crescimento tumoral considerando um aspecto biológico importante,

a competição das células entre si por recursos vitais e oxigênio, sendo dado por:

dN

dt
= rN

(
1− N

K

)
, (2)

em queK > 0 representa a capacidade de suporte da população tumoral e
(

1− N

K

)
o

termo de competição intraespećıfica. Neste modelo, a quantidade de células tumorais

alcança o equiĺıbrio na capacidade de suporte.

O modelo loǵıstico pode ser generalizado acrescentado um parâmetro,

θ, relacionado à velocidade de saturação do crescimento populacional, resultando:

dN

dt
=
r

θ
N

(
1−

(
N

K

)θ)
. (3)

Outro modelo muito usado é o de Gompertz, dado por:

dN

dt
= −rN ln

(
N

K

)
. (4)

Em Spratt et al. (1996), o modelo loǵıstico generalizado é o que melhor

se ajusta aos dados de câncer de mama, enquanto o modelo de Gompertz se ajusta

melhor para um crescimento volumétrico de tumores in vivo em quatro das cinco

populações estudadas por Michelson et al. (1987). Em Vaidya & Alexandro (1982),

o modelo loǵıstico é o que melhor se ajusta aos dados de um estudo da doença com

sete pessoas. No entanto, não há uma lei universal para o crescimento de tumores


14

(Retsky, 2004). A fim de comparar os diferentes modelos para crescimento tumoral,

apresentamos na Figura 1 os gráficos das soluções dos modelos discutidos anterior-

mente, nas quais observa-se um crescimento mais lento para os crescimentos loǵıstico

e loǵıstico generalizado, demorando um tempo maior para alcançar a capacidade de

suporte em relacção ao modelo de Gompertz. E também conseguimos observar o

crescimento ilimitado do crescimento exponencial.

0 200 400 600 800 1000 1200 1400
0

2×1011

4×1011

6×1011

8×1011

1×1012

Dias

N

Malthus

Logístico

Logístico Generalizado

Gompertz

Figura 1: Gráfico para os diferentes modelos de crescimento tumoral, exponencial,

loǵıstico, Gompertz e loǵıstico generalizado, em que r = 10−2 /dia (Spratt et al.,

1996), K = 1012 células (Weinberg, 2008), N(0) = 4× 109 células, e θ = 2.

Existem muitos trabalhos estudando a dinâmica do crescimento tumo-

ral com diversas finalidades. Em Rodrigues (2011), por exemplo, foi utilizado um

sistema com quatro equações diferenciais ordinárias para representar populações de

células tumorais, normais e endoteliais5 e a quantidade de quimioterápico no orga-

nismo. Foi adotado o modelo loǵıstico tanto para o crescimento das células tumorais e

para as células normais, sendo que foi considerada uma influência das células endote-

liais sob a capacidade de suporte para o crescimento tumoral, ocorrendo um aumento

na capacidade com o crescimento da células endoteliais. Seu trabalho teve como ob-

5Células que constituem o interior dos vasos sangúıneos.


15

jetivo analisar matematicamente as estratégias de administração de quimioterapia,

enfocando nos protocolos antiangiogênicos6, em constatando-se nas simulações que

este protocolo pode representar um aumento de sobrevida.

Em Ribeiro (2017) foi realizado um estudo de quatro modelos ma-

temáticos que utilizam equações diferenciais ordinárias para descrever a dormência

do câncer. Em seu trabalho foram feitas comparações entre esses modelos e suas

respectivas versões fracionárias, quando se concluiu que nos modelos estudados com

ordem menores de derivadas fracionárias o sistema sofre um maior amortecimento e

há mudanças no ponto de equiĺıbrio. Além disso, foi analisado um novo modelo de

quatro equações diferenciais de ordem inteira representando populações de células

normais, tumorais, imunes e endoteliais, também adotando um crescimento loǵıstico

para as células tumorais e normais, com as simulações mostrando que a angiogênese

tumoral desempenhou papel importante na dormência de massas tumorais.

Martin (2013) propôs um modelo com cinco equações diferenciais or-

dinárias representando populações de células normais, tumorais, normais, imunes e

endoteliais e a quantidade de quimioterápico no organismo. Do mesmo modo foi

adotado o crescimento loǵıstico para as células tumorais e normais. No trabalho fo-

ram simulados diversos cenários, com diferentes protocolos de quimioterapia e tipos

de imunoterapia. No caso em que um tumor avascular foi simulado, o tratamento

imunoterápico bastou para a eliminação das células tumorais, enquanto no caso do

tumor vascular apenas o tratamento conjunto com o quimioterápico mostrou-se mais

eficaz com uma estabilização no número das células tumorais.

Entre os modelos propostos em Fassoni (2016), um utilizou-se de três

equações diferenciais ordinárias descrevendo os crescimentos das células normais,

pré-malignas e cancerosas. Para as células pré-malignas e cancerosas foram ado-

tados crescimentos loǵısticos, já para as normais um crescimento constante. Com

simulações a partir deste modelo, concluiu-se que as mudanças na taxa de mutação

6A terapia antiangiogênica consiste em administrar drogas desenvolvidas especificamente para

agir sobre as células endoteliais e inibir a angiogênese.


16

ou no número inicial de células mutantes apresenta grande impacto na progressão

do número de células tumorais nas simulações.

2.2 Relação tumor e sistema imunológico

Muitos modelos matemáticos vêm sendo desenvolvidos para o estudo

da dinâmica entre sistema imunológico e câncer, a fim de entender essa relação e

também como a imunoterapia poderia auxiliar na dinâmica tumoral. Há trabalhos

que usam modelagem matemática para explicar aspectos experimentais e teóricos do

desenvolvimento de estratégias de tratamento que utilizam componentes do sistema

imunológico para combater o câncer. Existem diferentes abordagens matemáticas

para fenômenos semelhantes, como equações diferenciais ordinárias, parciais e es-

tocásticas, autômatos celulares e modelos baseados em agentes.

Para termos uma visão geral, o livro Adam & Bellomo (1996) ilustra e

revisa modelos em que as células imunes e cancerosas são consideradas no ńıvel popu-

lacional, por exemplo, num dos caṕıtulos é apresentado a modelagem do crescimento

de tumores sólidos via equações diferenciais parciais, enquanto em outro há hete-

rogeneidade tumoral associada com teoria de controle. Em de Pillis & Radunskaya

(2014a) apresenta também novos enfoques e técnicas, como modelos estocásticos e

modelos baseados em agentes.

A literatura é vasta, citamos alguns artigos que enfocam a construção

de modelos matemáticos de câncer e resposta imunológica: Bellomo et al. (2004), Bel-

lomo & Preziosi (2000), Chandawarkar & Guyton (2002), Chester et al. (2000), Cui

(2002), Dalgleish (1999), de Angelis & Mesin (2001), De Angelis & Jabin (2003), De-

litala (2002), Derbel (2004), Ferreira Jr et al. (2002), Friedrich et al. (2002), Garcia-

Peñarrubia et al. (2002), Gatenby & Gawlinski (2003), Gatenby & Maini (2002),

Hardy & Stark (2002), Keil et al. (2001), Kolev (2003), Kuznetsov & Knott (2001),

Lucia & Maino (2002), Marincola et al. (2003), Nani & Freedman (2000), Owen &

Sherratt (1999), Sotolongo-Costa et al. (2003), Stengel et al. (2002), Takayanagi &

Ohuchi (2001), Wallace et al. (2003), Webb et al. (2002), Wein et al. (2003), Wodarz


17

(2001), Wodarz & Jansen (2003).

Em Kirschner & Panetta (1998) é apresentado um modelo matemático

de três equações diferenciais ordinárias para analisar a influência da imunoterapia

através da dinâmica entre células tumorais e componentes espećıficos do sistema

imunológico, a Interleucina-2 (IL-2) e as células efetora, células imunes capazes de

eliminar os patógenos.

As equações diferenciais ordinárias também aparecem em vários tra-

balhos de de Pillis e colaboradores, como por exemplo em de Pillis et al. (2009),

de Pillis & Radunskaya (2001), de Pillis & Radunskaya (2003a), de Pillis & Raduns-

kaya (2003b) e de Pillis et al. (2006), em que a modelagem considera a interação do

sistema imunológico com o crescimento tumoral.

Em de Pillis & Radunskaya (2001) o modelo é compartimentado em

células tumorais, células sadias do hospedeiro, células do sistema imunológico e a

interação dessas populações com um dado quimioterápico. Neste artigo, a resposta

imunológica é dada por uma única equação, sem a distinção dos componentes do

sistema imunológico, diferentemente do trabalho de Kirschner & Panetta (1998).

Existem trabalhos que utilizam dados experimentais obtidos in vivo

para estudar a interação do crescimento tumoral com o sistema imunológico. Os da-

dos são usados para estimar os parâmetros dos modelos desenvolvidos. Por exemplo,

de Pillis & Radunskaya (2003b) desenvolveram um modelo matemático utilizando

dados de Diefenbach et al. (2001). Diefenbach e colaboradores modificaram geneti-

camente células tumorais para que estas expressassem uma quantidade de ant́ıgenos

além do normal e, então, mostraram que o sistema imunológico foi eficiente para

evitar que o tumor se estabelecesse em ratos. No modelo proposto por de Pillis &

Radunskaya (2003b) foram consideradas três populações celulares, as células tumo-

rais e dois tipos espećıficos de células do sistema imunológico, e a partir do ajuste dos

dados apresentados em Diefenbach et al. (2001) foram abordadas diferentes formas

de modelagem para a interação câncer-sistema imunológico.

Seguindo o modelo proposto em de Pillis & Radunskaya (2003b),


18

de Pillis et al. (2006) desenvolveram outro modelo que apresenta a interação de

células tumorais com componentes espećıficos do sistema imunológico e a ação da

quimioterapia e da imunoterapia no sistema. Além dos parâmetros obtidos em de Pil-

lis & Radunskaya (2003b) a partir de experimentos in vivo com ratos em Diefenbach

et al. (2001), foram também estimados parâmetros a partir de resultados de Dudley

et al. (2002). O trabalho de Dudley et al. (2002) descreve experimentos realizados

com pacientes utilizando componentes do sistema imunológico reativos à presença

de células cancerosas, selecionados e clonados in vitro. A partir das simulações

numéricas do modelo, foi observado que, dependendo do tamanho do tumor no mo-

mento em que se iniciam os tratamentos, apenas com a combinação dos tratamentos

quimio e imunoterápicos o tumor é erradicado.

No caṕıtulo “Modelling Immune–Mediated Tumor Growth and Treat-

ment”, (de Pillis & Radunskaya, 2014b), modelos matemáticos são descritos e, então,

aplicados em vários tratamentos de imunoterapia, sozinhos ou em combinação com

outros tratamentos. As imunoterapias envolvem vacinas, terapia monoclonal, e te-

rapia mAb em conjunto com quimioterapia. Modelagem via equações diferenciais

ordinárias é bastante enfocada, mas há também modelos baseados em agentes, mo-

delo h́ıbrido envolvendo equações diferenciais parciais e autômatos celulares.

No caṕıtulo “Modeling Tumor–Immune Dynamics”, de Pillis & Ra-

dunskaya (2014a) apresentam um modelo de equações diferenciais ordinárias que

governa o crescimento de população de células cancerosas, de matadoras naturais e

de imunes CD8+ T. A modelagem é focada na dinâmica da rejeição tumoral mediada

pelo sistema imunológico, e em imunoterapias, vacinas e quimioterapia. Cenários são

apresentados onde não há sucesso no controle do crescimento tumoral quando quimi-

oterapia ou imunoterapia é o único tratamento, mas quando combinadas eliminam

o tumor completamente.

Sotolongo-Costa et al. (2003), por exemplo, propôs um modelo do tipo

presa-predador em que foram inclúıdos novos termos que levam em conta a morte de

linfócitos devido ao aumento da população de células malignas, o fluxo dos linfócitos


19

em relação ao local de interação e o efeito produzido pela aplicação de doses de

citocinas. Este modelo foca na dinâmica tumoral com imunoterapia periódica, é

dado por: 
dN

dt
= rN − bNI

dI

dt
= dNI − fI − kN + u+ F cos2(ωt)

, (5)

em que N representa a população de células cancerosas, I a população de linfócitos.

Foi assumida taxa de crescimento tumoral, r, proporcional a N e uma taxa de mor-

talidade tumoral, b, proporcional à interação desta com a população de linfócitos.

Já o crescimento das células imunes é dado por uma constante, u, que representa o

fluxo de linfócitos para o local de interação com as células cancerosas e uma taxa

de crescimento, d, estimulada pelas células cancerosas. Os parâmetros f e k estão

relacionados com a taxa de mortalidade natural e a taxa de mortalidade causada

pela interação com os linfócitos, respectivamente. Para representar um tratamento

de citocinas foi adicionada uma função periódica F cos2(ωt), em que ω é a frequência

da infusão das citocinas no corpo e F o valor das doses.

Outro modelo utiliza-se de duas equações para representar o sistema

imunológico, uma para as células efetoras citotóxicas e e outra para as citocinas IL-2,

como o proposto por Rocha et al. (2016):



dN

dt
= rN(1− k−1N)− cLN

dL

dt
=

eI2

s+ I2
L+ d− fL

dI

dt
=

gN

l +N
I − bNI − jLI

, (6)

em que N representa as células tumorais, L as células efetoras citotóxicas e I as

citocinas IL-2. Foi considerado um crescimento tumoral loǵıstico, sendo r a taxa

de crescimento, k a capacidade de suporte e c a taxa de mortalidade pela interação

com as células imunes. O est́ımulo na produção de IL-2 pela presença do tumor

é representada por uma função do tipo Michaelis-Menten,
gN

l +N
, onde g e l estão


20

relacionados com a antigenicidade das células tumorais e o j é a taxa de consumo

de IL-2 pelas células efetoras. Nas equação das células efetoras d representa o fluxo

de células imunes e f a taxa de mortalidade natural. Para representar a ativação

das células efetoras pela IL-2 foi adotada uma função de Hill,
eI2

s+ I2
. Em Rocha

et al. (2016) também são modelados diferentes tratamentos, seja adicionando uma

equação ao modelo, como no caso da quimioterapia, e termos negativos representando

o efeito negativo do quimioterápico através de uma função do tipo Michaelis-Menten,

seja adicionando termos para representar uma radioterapia periódica. Para estudar

o efeito de uma imunoterapia com IL-2, no modelo do trabalho é adicionada uma

constante para representar um fluxo externo dessa substância.

No trabalho de de Pillis & Radunskaya (2001), ao qual nos baseamos,

é proposto o seguinte modelo:



dN1

dt
= r1N1

(
1− N1

k1

)
− α12N2N1 − c1 I N1

dN2

dt
= r2N2

(
1− N2

k2

)
− α21N2N1

dI

dt
= s − d I +

ρN1 I

γ +N1

− c2N1 I

, (7)

sendo N1 o número de células tumorais, N2 o número de células normais, I o número

de células do sistema imunológico. Foi adotado o modelo loǵıstico para descrever o

crescimento de células tumorais e o de células normais, em que ri representa a taxa de

crescimento, ki a capacidade de suporte destas populações. O termo αij é o coeficiente

de competição intraespećıfica, medindo os efeitos negativos causados pela população

Nj sobre a população Ni e c1 é a taxa da mortalidade das células tumorais causada

pelo sistema imunológico. O sistema imunológico tem um fluxo externo de células

imunes representado por s. O termo d é a taxa de mortalidade de células imunes

na ausência de células tumorais e c2 é o coeficiente relacionado à mortalidade das

células imunes quando encontram as tumorais. O est́ımulo do sistema imunológico

causado pelo tumor é descrito por uma equação do tipo Michaelis-Menten, em que


21

o parâmetro ρ dita a velocidade do recrutamento das células imunes na presença

do tumor e γ representa a saturação do est́ımulo causado no sistema imune pela

presença do tumor.

Embora este modelo apresente uma simplificação do sistema imu-

nológico, representando-o com uma única população de células imunes, ele apresenta

caracteŕısticas essenciais, a resposta imune estimulada pela presença do tumor e a

competição das populações, em que as populações tumoral e normal competem por

recursos e população tumoral e imunológica competem de forma presa-predador. No

trabalho de de Pillis & Radunskaya (2001) também há uma equação para descrever

a quantidade de quimioterápico no organismo, pois um dos objetivos do trabalho foi

otimizar os protocolos de quimioterapia.

No nosso trabalho, propomos um modelo baseado em de Pillis & Ra-

dunskaya (2001), modificando a equação das células normais, adotando um cresci-

mento constante, por entender que o crescimento dessas células não depende direta-

mente do número total de células normais, mas sim de uma propriedade intŕınseca no

coeficiente de crescimento. Além disso, escolhemos uma função de Michaelis-Menten

para modelar a resposta de um quimioterápico nas populações, devido a essa função

conseguir representar a saturação da resposta à droga após uma certa dose. Objeti-

vamos entender a dinâmica entre câncer e sistema imunológico, bem como estudar

fatores que podem influenciar no sucesso de um tratamento com quimioterapia e

imunoterapia em conjunto.


3 MODELO MATEMÁTICO

Neste caṕıtulo apresentamos um modelo matemático envolvendo

células tumorais, células normais e células imunes, sob o efeito de um quimioterápico.

O estudo do modelo proposto é feito tanto em termos anaĺıticos, quanto numéricos.

3.1 Modelo

A interação entre sistema imunológico e câncer é muito complexa, exis-

tindo muitos aspectos ainda desconhecidos. Assim, para analisar essa interação com

a adição de tratamentos, no nosso caso quimioterápico e imunoterápico, propomos

um modelo baseando-se em Fassoni (2016) para a modelagem das células normais e

em de Pillis & Radunskaya (2001) e Rodrigues & Mancera (2017) para a modelagem

das populações de células tumorais e imunológicas, bem como para a inserção de um

tratamento quimioterápico. O nosso modelo é semelhante ao proposto por de Pillis &

Radunskaya (2001), com a difenreça que modificamos a equação das células normais

e optamos por uma função do tipo Michaelis-Menten para representar os efeitos do

quimioterápico sobre as populações celulares. O modelo é dado por:



dN1

dt
= r1N1

(
1− N1

k1

− α12N2

k1

)
− c1 I N1 −

µN1Q

a+Q

dN2

dt
= r2 − α21N2N1 −

ν N2Q

b+Q

dI

dt
= s − mI +

ρN1 I

γ +N1

− c2N1 I −
δ I Q

c+Q

dQ

dt
= q(t)− λQ

, (8)


23

sendo N1 o número de células tumorais, N2 o número de células normais, I o número

de células do sistema imunológico e Q a quantidade de quimioterápico no sistema

em função do tempo.

Adotamos o modelo loǵıstico para descrever o crescimento tumoral, em

que r1 representa a taxa de crescimento e k1 a capacidade de suporte. O coeficiente

de competição intraespećıfica é representado por α12, medindo os efeitos negativos

causados pela população de células normais sobre as células tumorais e c1 é a taxa

da mortalidade das células tumorais causada pelo sistema imunológico.

O crescimento das células normais é dado por um fluxo constante,

pois o crescimento das células normais não depende diretamente do número total de

células normais, mas sim uma propriedade intŕınseca no coeficiente de crescimento

rN2 (Fassoni, 2016). O termo α21 é o coeficiente de competição intraespećıfica, me-

dindo os efeitos negativos causados pela população de células tumorais sobre células

normais.

Um fluxo externo de células imunes é representado por s. O termo

m é a taxa de mortalidade de células imunes na ausência de células tumorais e c2

é o coeficiente relacionado com a inativação das células imunes quando encontram

as tumorais. O est́ımulo do sistema imunológico causado pelo câncer é descrito por

uma função do tipo Michaelis-Menten, em que o parâmetro ρ dita a velocidade do

recrutamento das células imunes pela presença do tumor e γ representa a saturação

do est́ımulo causado no sistema imune pela presença do tumor.

A ação do quimioterápico sobre as populações de células é dado

também por uma função do tipo Michaelis-Menten, em que µ, ν e δ são as taxas de

de mortalidade das respectivas populações celulares devido ao efeito do tratamento

quimioterápico, já os parâmetros a, b e c determinam a saturação da velocidade de

resposta à droga.

A quantidade da droga no organismo é dada por um fluxo de infusão

q(t), com λ > 0 representando a taxa do decaimento do agente quimioterápico. A

infusão do quimioterápico, q(t), pode ser constante, em se tratando de um tratamento


24

com administração cont́ınua, ou seja,

q(t) = qc > 0, (9)

mas pode ser determinada por intervalos, quando considerada uma administração

em ciclos (Martin & Teo, 1993), sendo expressa como:

q(t) =

 qc > 0, n ≤ t < n+ τ,

0, n+ τ ≤ t < n+ T,
(10)

em que n = 0, T, 2T, ..., sendo T o ciclo (peŕıodo entre o ińıcio das infusões), τ o

tempo de infusão e T − τ o peŕıodo de repouso (sem infusão).

3.2 Análise da estabilidade do modelo

Analisaremos aspectos importantes sobre a dinâmica do modelo e a

estabilidade. Foi utilizado um software matemático para a construção dos retra-

tos de fase, campos vetoriais e para cálculos dos pontos de equiĺıbrios, matrizes e

autovalores, adotando os valores da Tabela 1 para os parâmetros.

3.2.1 Análise do modelo sem quimioterapia

Como se trata de um modelo biológico, num primeiro momento somos

levados a pensar em descartar os pontos de equiĺıbrios com valores negativos. No

entanto, mesmo com condições iniciais positivas, os valores podem estar caminhando

para um ponto de equiĺıbrio negativo. Por esse motivo analisaremos os planos com

N1, N2 e I igual a zero, com o objetivo de conseguir descartar pontos de equiĺıbrios

com valores negativos no nosso modelo.

No plano N2 = 0 o sistema é reescrito da seguinte forma:


25

Tabela 1. Tabela de parâmetros.

Parâmetros Valores Unidades Referêrencias

r1 10−2 dia-1 Spratt et al. (1996)

k1 1012 células Weinberg (2008)

α12 9× 10−5 - Rodrigues (2011)

c1 5× 10−11 células-1dia-1 Rodrigues & Mancera (2017)

µ 8 dia-1 Rodrigues & Mancera (2017)

a 2× 103 mg Rodrigues & Mancera (2017)

r2 107 células dia-1 -

α21 9× 10−16 células dia-1 -

ν 8 dia-1 -

b 5× 106 mg Rodrigues (2011)

s 3× 105 células dia-1 Rodrigues & Mancera (2017)

m 10−3 dia-1 Rodrigues & Mancera (2017)

ρ 10−12 dia-1 Rodrigues & Mancera (2017)

γ 102 células Rodrigues & Mancera (2017)

c2 10−13 células-1 dia-1 Rodrigues & Mancera (2017)

δ 104 dia-1 Rodrigues & Mancera (2017)

c 5× 106 mg Rodrigues & Mancera (2017)

λ 4, 16 dia-1 Rodrigues & Mancera (2017)



dN1

dt
= r1N1

(
1− N1

k1

)
− c1 I N1

dN2

dt
= r2

dI

dt
= s − mI +

ρN1 I

γ +N1

− c2N1 I

. (11)

Como
dN2

dt
= r2 > 0, logo a quantidade de células normais é estrita-


26

mente crescente neste plano, ou seja, todas as trajetórias que cruzam o plano N2 = 0

serão no sentido de N2 < 0 para N2 > 0, devido a r2 > 0. Significa que para

condições iniciais N2 > 0 os valores permanecerão positivos para esta população.

Como consequência, podemos descartar da análise de estabilidade os

pontos de equiĺıbrios com N2 negativo e, ao contrário de modelos que usam o cres-

cimento loǵıstico para as células normais, não existe o equiĺıbrio no plano N2 = 0

(Fassoni, 2016). Um resultado realista, já que o câncer não acarretará na morte pela

extinção das células do corpo humano, mas por interromper o bom funcionamento de

um tecido ou órgão, devido a uma posśıvel redução do número de células saudáveis.

No plano I = 0 o sistema é dado por:



dN1

dt
= r1N1

(
1− N1

k1

− α12N2

k1

)
dN2

dt
= r2 − α21N2N1

dI

dt
= s

. (12)

A análise é análoga com a do plano anterior, com
dI

dt
= s > 0 represen-

tando um crescimento irrestrito das células imunes nesse plano. Ou seja, nenhuma

trajetória cruzará este plano no sentido de I > 0 para I < 0. Portanto, também

podemos descartar os pontos de equiĺıbrio com coordenadas de I negativas.

Os campos vetoriais (Figura 1) explicitam os comportamentos nos pla-

nos N2 = 0 e I = 0. Quaisquer pontos que alcancem estes planos não permanecerão

neles, tão pouco alcançarão valores negativos nas coordenadas N2 ou I; ao contrário,

irão em direção de valores positivos. Os vetores da figura mostram este fato, pois eles

representam, no nosso modelo, as derivadas das populações em relação ao tempo, ou

seja, o crescimento/decrescimento dessas populações. E, como vimos, a componente

N2 de qualquer vetor do plano N2 = 0 é positiva independente da coordenada N1 e

I (Figura 2). O mesmo acontece com a componente I dos vetores no plano I = 0

(Figura 3).


27

Figura 2: Campo vetorial no plano N2 = 0.

Figura 3: Campo vetorial no plano I = 0.

No plano N1 = 0 as equações tomam a seguinte forma:


28

dN1

dt
= 0

dN2

dt
= r2

dI

dt
= s − mI = f(I)

. (13)

Logo, este plano é um subespaço invariante, pois
dN1

dt
= 0, ou seja, uma

vez o número de células tumorais igual a zero, ele permanecerá nulo para t → ∞.

De fato, resolvendo as equações do modelo no plano, com condição (N1, N2, I) =

(0, N20 , I0) temos:



N1(t) = 0

N2(t) = r2t+N20

I(t) = I0e
−mt +

s

m
(1− e−mt)

. (14)

Sejam Z(t) = (N1(t), N2(t), I(t)) uma solução do sistema e W1 o plano

com N1 = 0. Logo, para uma condição inicial P = (0, N2(0), I(0)) ∈ W1, a solução

é dada por Z(t) = (0, r2t + N2(0), I(0)e−mt +
s

m
(1 − e−mt)) ∈ W1. Portanto, um

ponto, uma vez neste plano, permanecerá no plano independentemente de t, logo W1

é um subespaço invariante. Por esta razão, as trajetórias não cruzam este plano.

Podemos, então, descartar os pontos com coordenadas N1 negativas.

Na equação das células imunes (ver 13) podemos observar um equiĺıbrio

estável em I = s/m, pois
∂f

∂I
= −m < 0, com f(I) = s − mI. Enquanto, para a

equação das células normais, o valor diverge para o infinito. E, então, podemos

notar um outro subespaço invariante contido neste plano, o da reta I = s/m, o qual

tem um comportamento atrator, com as trajetórias levando o sistema ao equiĺıbrio,

qualquer que seja o ponto neste plano (Figura 4). De fato, a reta é invariante, pois

para uma condição inicial I = s/m, a equação das células imunes é dada por:

I(t) =
s

m
. (15)


29

Sejam H(t) = (N1(t), N2(t), I(t)) uma solução do sistema e W2 a reta

I = s/m no plano N1 = 0. Logo, para uma condição inicial P = (0, N2(0), s/m) ∈

W2, a solução é dada por H(t) = (0, r2t + N2(0), s/m) ∈ W2. Portanto, reta W2 é

um subespaço invariante.

Estes subespaços representam o nosso objetivo no tratamento mode-

lado, que resultam na eliminação das células tumorais. A Figura 4 mostra o retrato

de fase do plano N1, onde qualquer ponto se aproxima por diferentes trajetórias da

reta invariante estudada. A linha preta pontilhada representa a solução do nosso mo-

delo com uma condição inicial I = s/m permanecendo na reta invariante I = s/m

com o valor de N2 aumentando irrestritamente. Já as curvas vermelhas represen-

tam soluções, com condições iniciais diferentes de I 6= s/m, aproximando-se da reta

invariante.

3.2.2 Análise geométrica do modelo com quimioterapia

Analisamos agora o sistema (8) com a equação da droga quimio-

terápica. Os estudos do comportamento nos subespaços N2 = 0 e I = 0 são análogos

aos dos planos N2 = 0 e I = 0 sem quimioterapia, ou seja, apresenta um cresci-

mento irrestrito de N2 e I quando N2 = 0 e I = 0, respectivamente, não existindo

trajetórias cruzando-os no sentido positivo para negativo. Agora, analisaremos o

comportamento do subespaço N1 = 0 e com infusão de quimioterápico constante,

q(t) = qc. Há uma mudança de comportamento em relação ao plano N1 = 0 anteri-

ormente estudado.

Com a quimioterapia, Q, o sistema de equação com N1 = 0 é dado

por:


30

0 2×109 4×109 6×109 8×109 1×1010

0

2×109

4×109

6×109

8×109

1×1010

N2

I

Figura 4: Retrato de fase no plano N1 = 0.



dN1

dt
= 0

dN2

dt
= r2 −

ν N2Q

b+Q

dI

dt
= s − mI − δ I Q

c+Q

dQ

dt
= qc − λQ = h(Q)

. (16)

O subespaço continua apresentando um comportamento invariante,

pois, resolvendo a equação do quimioterápico, com condições iniciais (N1, N2, I, Q) =

(0, N20 , I0, Q0), temos:


31

Q(t) = Q0e
−λt +

qc
λ

(1− e−λt). (17)

Note que N1 = 0 é a solução da equação das células tumorais e, então,

sejam g(t) e f(t) as soluções das equações das células normais e imunes, respectiva-

mente. Sejam Y (t) = (N1(t), N2(t), I(t), Q(t)) a solução do sistema e W o subespaço

com N1 = 0. Logo, para uma condição inicial P = (0, N2(0), I(0), Q(0)) ∈ W , a

solução é dada por Y (t) =
(

0, g(t), f(t), Q(0)e−λt +
qc
λ

(1− e−λt)
)
∈ W . Logo, uma

solução, uma vez neste subespaço, permanecerá nele independente de t, e portanto

W é invariante. Podemos, então, descartar os pontos com N1 negativo, já que as

soluções não passam de N1 > 0 para N1 < 0.

Como a equação da quantidade de droga quimioterápica é desacoplada,

temos um equiĺıbrio Q(t) = q/λ estável, pois
∂h

∂Q
= −λ, com h(Q) = q − λQ. Logo,

encontramos um novo subsespaço invariante W3, o plano com N1 = 0 e Q = q/λ, pois

para P = (0, N2(0), I(0), q/λ) ∈ W3 a solução é dada por Y (t) = (0, g(t), f(t), q/λ) ∈

W3. Quando q = 0, temos este plano W3, com o Q = 0, apresentando um comporta-

mento semelhante ao plano invariante analisado sem quimioterapia, com as soluções

aproximando da reta invariante I = s/m e com N2 → ∞. Já com o aumento

de q, obtendo q > 0, temos o aparecimento de um ponto de equiĺıbrio no infinito

da coordenada (N2, I, Q) = (∞, s/m, 0) pertencente à reta invariante com aumento

de q. Este ponto está localizado no plano W3, com Q =
q

λ
> 0 e tem coordenadas

Pinfusão = (N2, I, Q) =

(
(bλ+ q)r2

qν
,

s(q + cλ)

mq + qδ + cmλ
,
q

λ

)
no subespaço comN1 = 0.

Como N1 não varia neste subespaço invariante W de três dimensões, analisamos a

estabilidade neste subespaço. A matriz jacobiana do sistema com as três equações é

dada por:


32

J1 =



− νQ

b+Q
0

νN2Q

(b+Q)2
− νN2

b+Q

0 −m− δQ

c+Q

δIQ

(c+Q)2
− δI

c+Q

0 0 λ


. (18)

Avaliando no ponto Pinfusão temos:

J1(Pinfusão) =



− νq

bλ+ q
0 − br2λ

2

q2 + bqλ

0 −m− δq

cλ+ q
− csδλ2

(q + cλ)(q(m+ δ) + cmλ)

0 0 λ


. (19)

Calculando os autovalores a partir da matriz jacobiana avaliada no

ponto, temos: ξ1 = −λ, ξ2 = −
(

qν

bλ+ q

)
e ξ3 = −

(
mcλ+mq + qδ

cλ+ q

)
. Todos

são negativos, devido a todos os parâmetros serem positivos. Logo, conclúımos que

trata-se de um ponto estável neste subespaço estudado.

A aparição deste ponto, Pinfusão, ocorre devido a destruição das

células normais causada pela quimioterapia. Não é o objetivo deste trabalho al-

cançar tal ponto no modelo, pois ele pode representar uma queda significativa no

número de células normais, no entanto é importante o sistema caminhar em direção

a esse. Quando q = 0, a coordenada N2 volta a tender ao infinito e I → s
m

no plano

Q = 0.

Podemos observar esses comportamentos nos retratos de fases da Fi-

gura 5. Quando a droga está sendo infundida no nosso modelo, q > 0 (Figura 5(a)),

as soluções, independente das condições iniciais, caminham em direção do ponto

Pinfusão. Já quando o quimioterápico deixa de ser infundido, q = 0 (Figura 5(b)) a

quantidade de droga decai para zero e as soluções, independente da condição inicial,

se aproximam da reta I = s/d com N2 crescendo irrestritamente.


33

(a) (b)

Figura 5: Retrato de fase para: (a) q = 8400; (b) q = 0.

3.2.3 Análise do modelo completo

Agora, consideramos a variação da população de células tumorais,

estudando também fora do subespaço invariante W . Ao calcular os pontos de

equiĺıbrio, encontramos cinco pontos, para q > 0, sendo que quatro deles da forma

P ∗ =
(
N∗1 , N

∗
2 , I

∗,
q

λ

)
e o quinto Pinfusão =

(
0,
r2(q + bλ)

qν
,

qs+ csλ

mq + qδ + cmλ
,
q

λ

)
.

Este último é o ponto de extinção das células tumorais, já analisado anteriormente

no subespaço W , com Q =
q

λ
> 0. A matriz jacobiana é dada por:

J2 =



Ā −α12N1r1

k1

−c1N1
µN1Q

(a+Q)2
− µN1

a+Q

−α21N2 −α21N1 −
νQ

b+Q
0

νN2Q

(b+Q)2
− νN2

b+Q

B̄ 0 C̄
δIQ

(c+Q)2
− δI

c+Q

0 0 0 λ



, (20)


34

com Ā = −c1I −
N1r1

k1

+ r1

(
1− N1

k1

− α12N2

k1

)
− µQ

a+Q
, B̄ = −c2I −

IN1ρ

(N1 + γ)2
+

Iρ

(N1 + γ)
e C̄ = −m− c2N1 −

δQ

c+Q
+

N1ρ

(N1 + γ)
.

Avaliando a matriz jacobiana no ponto Pinfusão:

J2(Pinfusão) =



D̄ 0 0 0

−α21r2(q + bλ)

qν
− νq

b+ bλ
0 − br2λ

2

q2 + bqλ

−s(q + cλ)(c2γ − ρ)

γ(qδ +m)(q + cλ)
0 −mq + qδ + cmλ

q + cλ
Ē

0 0 0 λ



, (21)

com D̄ = − c1s(q + cλ)

qδ +m(q + cλ)
− qµ

q + aλ
+ r1 −

r1α12r2(q + bλ)

k1qν
e Ē =

− csδλ2

(q + cλ)(qδ +m(q + cλ))
.

Calculamos os autovalores da matriz jacobiana do modelo avaliada

neste ponto:

ξ1 = −λ; (22)

ξ2 = −
(

qν

q + bλ

)
; (23)

ξ3 = −
(
mq + qδ + cmλ

q + cλ

)
; (24)

ξ4 = r1 −
c1s(cλ+ q)

mcλ+mq + δq
− µq

aλ+ q
− αr2(b+ q)

νq
. (25)

Podemos notar que os três primeiros autovalores são negativos, pois os

parâmetros são positivos. O quarto será negativo quando:

r1 <
c1s(cλ+ q)

mcλ+mq + δq
+

µq

aλ+ q
+
αr2(b+ q)

νq


35

.

Quando q = 0, encontramos quatro pontos de equiĺıbrio, nenhum com

a possibilidade de ser estudado analiticamente, com a forma P̄ = (N̄1, N̄2, Ī , 0). No

entanto, sabemos que há um subespaço invariante, a reta I =
s

m
, contido no plano

com N1 = 0 e Q = 0 também invariante, como provado anteriormente. Sabemos

também que o ponto Pinfusão aparece a partir das coordenadas N2 = ∞ e Q = 0,

contida neste subespaço, a partir do aumento de q.

3.2.4 Análise de estabilidade

Com os parâmetros da Tabela 1, iremos analisar o comportamento

do modelo, para q = 8400 e q = 0. Adotamos q = 8400, pois consideramos uma

pessoa que pesa 65 kg e com 1,70 m de altura, podemos estimar, pela fórmula de

Mosteller (Mosteller, 1987), uma superf́ıcie corporal de 1, 75 m2 aproximadamente e

o tratamento escolhido consiste na aplicação da droga na proporção de 600mg para

cada metro quadrado de superf́ıcie corporal do paciente, o que implica numa dose de

1050 mg. Consideramos um peŕıodo de infusão de 3 horas (Baxter, 2005), ou seja,

1/8 do dia, com isso temos uma velocidade de infusão q = 1050÷ 1

8
= 8400 mg/dia.

Para q = 8400, o único ponto de equiĺıbrio P = (N1, N2, I, Q) a ser

analisado é o ponto:

Pinfusão = (0; 3, 10× 1010; 7, 43× 104; 2, 02× 103). (26)

Calculando a matriz jacobiana do sistema e avaliando-a neste ponto,

obtivemos a matriz:

J3(Pinfusão) =



1, 00× 10−12 9× 10−17 5× 10−9 9, 9× 10−2

−2, 79× 10−5 3, 23× 10−4 0 −4, 96× 103

−1, 31× 1022 0 −6, 12× 10−4 1, 60× 108

0 0 0 −4, 16


, (27)

Os autovalores de (27) são dados por:

ι1 = −4, 16; ι2 = −4, 04; ι3 = −4, 01; ι4 = −3, 23× 10−4. (28)


36

Logo Pinfusão é um ponto estável localmente, pois os autovalores são

todos negativos.

Sem infusão encontramos quatro pontos de equiĺıbrios, mas apenas dois

são viáveis. Para

P1 = (1, 43×; 107; 7, 78× 1015; 2, 99× 108; 2, 02× 103), (29)

a matriz jacobiana avaliada neste ponto é dada por:

J4(P1) =



−5, 11× 10−5 −4, 60× 10−9 −2, 55× 10−1 −2, 04× 107

−1, 96× 10−3 −4, 60× 10−7 0 −3, 48× 106

−1, 99× 10−5 0 −1, 51× 10−3 −3, 97× 105

0 0 0 −4, 16


. (30)

Os autovalores são:

ζ1 = −4, 16; ζ2 = −3, 15× 10−3; ζ3 = 1, 59× 10−3; ζ4 = −4, 62× 10−7. (31)

Como o autovalor ζ3 é positivo, portanto P1 é um ponto instável. O

segundo ponto viável é o

P2 = (9, 97× 1011; 1, 11× 1011; 2, 98× 106; 2, 02× 103) (32)

e a matriz jacobiana avaliada neste ponto é dada por:

J5(P2)



−9, 85× 10−3 −8, 86× 10−7 −4, 92× 101 −3, 94× 109

−1, 01× 10−5 −8, 86×−5 0 −1, 81× 104

−3, 02× 10−7 0 −9, 95× 10−2 −6, 03× 103

0 0 0 −4, 16


, (33)

O autovalores são:


37

η1 = −4, 16; η2 = −9, 97× 10−2; η3 = −9, 68× 10−3; η4 = −8, 86× 10−5. (34)

Logo, P2 é um ponto localmente estável.

No entanto também há um subespaço invariante, que representa a eli-

minação das células tumorais, como visto anteriormente, que é o subespaço com

N1 = 0 e Q = 0, onde as células imunes convergem para o valor de 3× 108, ou seja,

convergindo para outro subespaço invariante W = (N1, N2, I, Q) = (0, N2, 3×108, 0)

com a N2 tendendo ao infinito.

Aumentando o fluxo de células imunes, por exemplo, para s = 7× 105

a dinâmica continua semelhante, apenas com mudanças nos valores dos pontos de

equiĺıbrio:

Pinfusão(q = 8400) = (0; 3, 10× 1010; 1, 73× 105; 0); (35)

P1 = (3, 31× 107; 3, 36× 1015; 6, 98× 108; 0); (36)

P2 = (9, 93× 1011; 1, 12× 1011; 6, 98× 108; 0) (37)

Sendo que o subespaço invariante é o W = (N1, N2, I, Q) = (0, N2, 7× 108, 0).

Podemos concluir que, durante o peŕıodo de infusão, q = 8400, há

apenas um ponto de equiĺılibrio no qual o sistema se estabiliza, Pinfusão. No entanto

há uma queda no número de células normais ao se aproximar deste ponto. Quando

q = 0, há dois pontos de equiĺıbrio, sendo que o estável, P2, onde o número de

células tumorais se aproxima da sua capacidade de suporte. Porém, existe, também,

o subespaço invariante, o qual tem a possibilidade de apresentar um comportamento

atrator, assim como o ponto de equiĺıbrio provindo dele quando q aumenta.

3.3 Simulações numéricas: quimioterapia em ciclos

Os resultados das simulações foram obtidos utilizando o método

Runge-Kutta de quarta ordem através da linguagem C. Foi considerado um modelo

de protocolo simples de utilização de quimioterápico, conhecido como PCR, utili-

zado para tratamento de Leucemia Linfoide Crônica, para a droga ciclofosfamida


38

(Kay et al., 2007). O tratamento consiste na aplicação da droga na proporção de

600mg para cada metro quadrado de superf́ıcie corporal do paciente, a cada 21 dias.

Considerando uma pessoa que pesa 65 kg e com 1,70 m de altura, podemos estimar,

pela fórmula de Mosteller (Mosteller, 1987), uma superf́ıcie corporal de, aproxima-

damente, 1, 75 m2, o que implica numa dose de 1050 mg por ciclo. Consideramos

um peŕıodo de infusão de 3 horas (Baxter, 2005), ou seja, 1/8 do dia, com isso temos

uma velocidade de infusão q = 1050÷ 1

8
= 8400 mg/dia. Logo, definimos o ciclo do

tratamento quimioterápico da seguinte forma:

q(t) =


8400, n ≤ t < n+

1

8
,

0, n+
1

8
≤ t < n+ 21,

(38)

em que n = 0, 21, 42, 63, 84, 105 para 6 infusões ou n = 0, 21, 42, 63, 84 para 5 infusões.

Simulamos dois cenários (Figura 3), um com o fluxo de células imunes

de s = 3 × 105, representando no nosso modelo uma imunidade t́ıpica, e outro com

um fluxo muito elevado com s = 7× 105 (Rodrigues & Mancera, 2017). Trata-se de

uma simplificação, a qual consideramos que esse aumento do fluxo de células imunes

em 4× 105 para modelar uma imunoterapia constante.

Ao analisar as simulações, notamos que durante a infusão da droga qui-

mioterápica o sistema se aproxima dos valores das coordenadas do ponto de equiĺıbrio

estável calculado anteriormente (Pinfusão) nos dois casos: com ausência e presença

de imunoterapia. Durante o peŕıodo sem infusão, em ambos os casos, observamos

que o sistema começa a se aproximar do equiĺıbrio estável P2. Após a sexta e última

infusão, o número de células tumorais continua a crescer, porém decorrido um certo

tempo, o sistema com o fluxo de células imunes s = 7×105 passa a se aproximar dos

respectivos valores subespaço invariante, W , que representa a extinção das células tu-

morais. Essa mudança de comportamento do sistema ocorre depois da recuperação

no número de células imunes. Enquanto, na situação com o fluxo s = 3 × 105, o

sistema volta a se aproximar do ponto estável P2.

As simulações ilustram duas tendências na oncologia atualmente: uti-


39

0 500 1000 1500 2000 2500
Dias

10
0

10
3

10
6

10
9

10
12

N
ú
m

er
o
 d

e 
cé

lu
la

s

Células imunes com imunoterapia

Células imunes sem imunoterapia

Células tumorais com imunoterapia

Células tumorais sem imunoterapia

Células normais com imunoterapia

Células normais sem imunoterapia

0 20 40 60 80 100 120
10

6

10
8

10
10

10
12

Zoom

Figura 6: Dinâmica tumoral sem e com uma imunoterapia constante, com condição

inicial N1(0) = 2× 1010, N2(0) = 1012, I(0) = 107 e Q = 0.

lização de diferentes formas de tratamento e utilização do sistema imunológico para

o combate ao câncer. Este é um resultado que mostra o avanço que a imunotera-

pia vem apresentando no combate ao câncer como observado em testes de fase 1

no artigo Fry et al. (2017), em que foi observada a remissão completa da atividade

antileucêmica em 73% dos pacientes que se submeteram a uma imunoterapia que

consiste em administrar e modificar célula T visando o cluster CD22.

Nas nossas simulações, com o aumento do fluxo de células imunes,

ocorre a extinção das células cancerosas após a ação da quimioterapia. Isto ocorre,

devido ao quimioterápico reduzir as ćlulas tumorais a um número que as células

imunes sejam capaz de eliminá-las.

Também consideramos um aumento do fluxo de 105 causada por uma


40

imunoterapia constante, totalizando um fluxo s = 4 × 105. Comparamos duas si-

tuações: uma com 6 infusões da droga quimioterápica e outra com 5 infusões (Figura

7), a fim de entender o papel que o protocolo quimioterápico pode desempenhar no

tratamento do câncer no nosso modelo.

0 1000 2000 3000 4000 5000
Dias

10
0

10
3

10
6

10
9

10
12

N
ú
m

e
ro

 d
e
 c

é
lu

la
s

Células imunes (5 infusões)

Células tumorais (5 infusões)

Células normais (5 infusões)

Células imunes (6 infusões)

Células normais (6 infusões)

Células tumorais (6 infusões)

0 20 40 60 80 100 120
10

6

10
8

10
10

10
12

Zoom

Figura 7: Dinâmica tumoral com uma imunoterapia constante com 5 ou 6 infusões

de droga quimioterápica, com condição inicial N1(0) = 2 × 1010, N2(0) = 1012,

I(0) = 107 e Q = 0.

O resultados mostram que uma infusão a mais da droga altera o com-

portamento do sistema, fazendo com que ele deixe de se aproximar do equiĺıbrio que

representa uma posśıvel morte (P2) e comece a se aproximar do subespaço invariante

estudado anteriormente, que representa a extinção das células tumorais. Essa mu-

dança ocorre devido a essa última infusão diminuir o número de células cancerosas a

ponto do sistema imunológico ser capaz eliminá-las completamente no nosso modelo.

A análise dos efeitos citotóxicos da quimioterapia sobre as células imu-

nes e normais é indispensável. Para tal fim, variamos a taxa de mortalidade dessas

células para δ = 106 e ν = 103, respectivamente. Observamos na Figura 8 que essa


41

alteração impede a eliminação completa das células tumorais, além de provocar uma

diminuição das células saudáveis, podendo representar problemas a saúde do paci-

ente. Logo para o sucesso da associação desses dois tratamento é fundamental uma

baixa citotoxidade da quimioterapia sobre essas células, ou seja, que os efeitos da

droga quimioterápica sobre as células imunes e normais o menor posśıvel.

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

Dias

10
0

10
3

10
6

10
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12

N
ú
m

e
ro

 d
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lu

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s

Células imunes

Células tumorais

Células normais

0 20 40 60 80 100 120
10

0

10
3

10
6

10
9

10
12

Zoom

Figura 8: Dinâmica tumoral com uma imunoterapia constante e com uma elevada

taxa de mortalidade das células saudáveis causada pela droga quimioterápica (δ =

106 e ν = 103), com condição inicial N1(0) = 2 × 1010, N2(0) = 1012, I(0) = 107 e

Q = 0.

Existem outras imunoterapias como as que utilizam-se de anticorpos

monoclonais (Chapman et al., 2009) e inibidores de ponto de controle. Em estudo

cĺınico realizado em Czuczman et al. (2004), é mostrado a utilização de um anti-

corpo monoclonal, rituximab, com a quimioterapia para o tratamento de Linfoma

não-Hodgkin (neoplasias malignas originárias dos linfonodos). Esses tipos de imuno-

terapias tem como um dos objetivos de tornar mais eficiente o sistema imunológico

no combate ao câncer, ou seja, não permitir que as células cancerosas evadam do

sistema imune, aumentando a resposta imunológica ao câncer.


42

Simulamos um aumento do valor do parâmetro ρ, que representa um

aumento da resposta imunológica que é provocada pela presença das células tumorais.

0 1000 2000 3000 4000 5000
Dias

10
0

10
3

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6

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la
s

Células imunes (5 infusões)

Células tumorais (5 infusões)

Células normais (5 infusões)

Células imunes (6 infusões)

Células tumorais (6 infusões)

Células normais (6 infusões)

0 20 40 60 80 100 120
10

6

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8

10
10

10
12

Zoom

Figura 9: Dinâmica tumoral com o aumento da resposta imunológica pela presença

do tumor, ρ = 4×104, em dois cenários: com 5 ou 6 infusões de droga quimioterápica.

Com condição inicial N1(0) = 2× 1010, N2(0) = 1012, I(0) = 107 e Q = 0.

A Figura 9 mostra que para o modelo proposto, tanto com 5 ou 6

infusões de quimioterápico, com aumento do parâmetro ρ não ocorre a eliminação

completa das células tumorais, embora ocorra um atraso no crescimento das células

tumorais com um número maior de infusões. Já a Figura 10 apresenta um cenário

de como o aumento do valor desse parâmetro ρ interfere no crescimento das células

cancerosas: provoca um retardo no crescimento. Isso pode representar uma maior

qualidade de vida do paciente, além de um prolongamento da vida.

Simulamos um cenário com o aumento da resposta imunológica que é

provocada pela presença do tumor, representado por ρ = 4×104, e uma imunoterapia


43

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

Dias

10
6

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m

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lu

la
s

ρ=10
-12

ρ=4x10
-4

ρ=8x10
-4

0 20 40 60 80 100 120

10
8

10
10

Zoom

Figura 10: Dinâmica tumoral variando o parâmetro ρ. Com condição inicial N1(0) =

2× 1010, N2(0) = 1012, I(0) = 107 e Q = 0.

constante que aumenta o fluxo de células imunes, com s = 4 × 105. Além disso,

consideramos um tratamento quimioterápico com 5 infusões.

A Figura 11 mostra que, nas nossas simulações, ocorre a extinção das

células tumorais diminuindo o número de infusões da droga quimioterápica e com o

aumento de ρ. A vantagem seria a menor utilização de droga quimioterápica.


44

0 1000 2000 3000 4000 5000

Dias

10
0

10
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6

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9

10
12

N
ú
m

e
ro

 d
e
 c

é
lu

la
s

Células imunes

Células tumorais

Células normais

0 20 40 60 80 100 120
10

6

10
8

10
10

10
12

Zoom

Figura 11: Dinâmica tumoral com aumento de ρ e com uma imunoterapia constante,

ρ = 4 × 104 e s = 4 × 105. Com condição inicial N1(0) = 2 × 1010, N2(0) = 1012,

I(0) = 107 e Q = 0.


4 CONCLUSÃO

Com o objetivo de entender a dinâmica do crescimento tumoral sob a

ação simultânea de quimioterapia e imunoterapia, utilizamos um modelo matemático

com quatro equações diferencias ordinárias. Observamos através do modelo proposto

que não ocorreu a completa eliminação das células tumorais quando simulamos ape-

nas o tratamento quimioterápico. Após uma diminuição do número de células tumo-

rais provocada pelas infusões de quimioterápico, ele volta a crescer devido ao número

de células imunes não ser suficiente a ponto de eliminar totalmente as células tumo-

rais.

De acordo com o nosso modelo, a imunoterapia exerce um papel im-

portante para o tratamento do câncer, seja para promover a extinção das células

tumorais, como mostrado nas nossas simulações considerando uma imunoterapia

constante. O sistema imunológico, com aux́ılio do tratamento imunoterápico, se

torna capaz de atuar sobre uma população de células cancerosas menor, após a qui-

mioterapia.

No entanto essa combinação de tratamentos deve ser cuidadosamente

analisada, já que os efeitos citotóxicos sob o sistema imunológico determina a eficácia

do combate ao câncer. Outro fator para o sucesso é a programação da quimioterapia

(número de infusões da droga), já que ela deve reduzir o número de células cancerosas

a ponto de que sistema imunológico seja capaz de destrúı-las.

Por fim aumentamos o valor do parâmetro ρ, que resulta num retarda-

mento no crescimento das células cancerosas. Combinando o aumento do parâmetro

ρ, com a quimioterapia e imunoterapia estudada, ocorre a extinção das células tu-

morais mesmo quando considera um número de infusões de quimioterápico menor.


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APÊNDICES

As definições e conceitos matemáticos referente a teoria qualitativa das

equações diferenciais ordinárias foram retiradas de Strogatz (2000).

Sistema dinâmico de equações diferenciais ordinárias: descreve a

evolução no tempo cont́ınuo e pode ser dado por:

dx1

dt
= f1(x1, · · · , xn)

.

.

.
dxn
dt

= fn(x1, · · · , xn)

.

Pontos de equiĺıbrios: um ponto P é dito de equiĺıbrio se
dxi
dt

= 0, para

todo 0 ≤ i ≤ n. O ponto de equiĺıbrio pode ser: estável, quando para perturbações

suficientemente pequenas a solução volta para o ponto de equiĺıbrio, ou instável,

quando para qualquer perturbação a solução afasta do ponto de equiĺıbrio. Em um

sistema de uma dimensão o ponto de equiĺıb