Mariana Laise Dessimone Desenvolvimento de MOF-fármaco e seus nanocompósitos multifuncionais com hidróxidos duplos lamelares (HDL) de interesse terapêutico Dissertação apresentada ao Instituto de Química, Universidade Estadual Paulista, como parte dos requisitos para obtenção do título de Mestre em Química Orientadora: Profª. Drª. Regina Célia Galvão Frem Co-orientadora: Profª. Drª Vera Regina Leopoldo Constantino Araraquara 2021 FICHA CATALOGRÁFICA Bibliotecária Responsável: Ana Carolina Gonçalves Bet - CRB8/831 Dessimone, Mariana Laise D475d Desenvolvimento de MOF-fármaco e seus nanocompósitos multifuncionais com hidróxidos duplos lamelares (HDL) de interesse terapêutico / Mariana Laise Dessimone. – Araraquara : [s.n.], 2021 120 f. : il. Dissertação (mestrado) – Universidade Estadual Paulista, Instituto de Química Orientador: Regina Célia Galvão Frem Coorientador: Vera Regina Leopoldo Constantino 1. Materiais porosos. 2. Hidróxidos duplos lamelares. 3. Nanocompósitos (Materiais). 4. Fármacos. 5. Biocompatibilidade. I. Título. UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA Câmpus de Araraquara CERTIFICADO DE APROVAÇÃO TÍTULO DA DISSERTAÇÃO: Desenvolvimento de MOF-fármaco e seus nanocompósitos multifuncionais com hidróxidos duplos lamelares (HDL) de interesse terapêutico AUTORA: MARIANA LAISE DESSIMONE ORIENTADORA: REGINA CÉLIA GALVÃO FREM Aprovada como parte das exigências para obtenção do Título de Mestra em QUÍMICA, pela Comissão Examinadora: Prof.ª Dr.ª REGINA CÉLIA GALVÃO FREM (Participaçao Virtual) Química Analítica, Físico-Química e Inorgânica / Instituto de Química - UNESP - Araraquara Prof. Dr. SEVERINO ALVES JUNIOR (Participaçao Virtual) Química Fundamental / Centro de Ciências Exatas e da Natureza - UFPE - Recife Assinado de forma digital por RODRIGO FERNANDO COSTA MARQUES:57588961104 Dados: 2021.03.02 14:30:03 -03'00' Prof. Dr. RODRIGO FERNANDO COSTA MARQUES (Participaçao Virtual) Departamento de Química Analítica, Físico-Química e Inorgânica / Instituto de Química - UNESP - Araraquara Araraquara, 01 de março de 2021 Instituto de Química - Câmpus de Araraquara - Rua Prof. Francisco Degni, 55, 14800060, Araraquara - São Paulo http://www.iq.unesp.br/#!/pos-graduacao/quimica-2/CNPJ: 48.031.918/0027-63. http://www.iq.unesp.br/%23!/pos-graduacao/quimica-2/CNPJ http://www.iq.unesp.br/%23!/pos-graduacao/quimica-2/CNPJ Mariana Laise Dessimone Desenvolvimento de MOF-fármaco e seus nanocompósitos multifuncionais com hidróxidos duplos lamelares (HDL) de interesse terapêutico Dissertação apresentada ao Instituto de Química, Universidade Estadual Paulista, como parte dos requisitos para obtenção do título de Mestre em Química Araraquara, 01 de Março de 2021 DADOS CURRICULARES IDENTIFICAÇÃO Nome: Mariana Laise Dessimone Nome em citações bibliográficas: Dessimone, L. M. ENDEREÇO PROFISSIONAL Departamento de Química Geral e Inorgânica, Instituto de Química de Araraquara, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” – UNESP. Rua Prof. Francisco Degni, 55, Bairro Quitandinha, CEP: 14800-060 – Araraquara, SP FORMAÇÃO ACADÊMICA/TITULAÇÃO 2018: Licenciatura em Química Universidade Estadual de Londrina. Monografia: Numerosidade: Como os químicos contam? Orientador: Prfª Drª Fabiele Cristiane Dias Broietti. 2018-2021: Mestrado em Química Instituto de Química de Araraquara, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” – UNESP, Araraquara. Dissertação: Desenvolvimento de MOF-fármaco e seus nanocompósitos multifuncionais com hidróxidos duplos lamelares (HDL) de interesse terapêutico Orientadora: Profa. Dra. Regina Célia Galvão Frem Co-Orientadora: Profª Drª Vera Regina Leopoldo Constantino Bolsa: CNPq PRODUÇÃO BIBLIOGRÁFICA Trabalhos completos publicados em anais de congressos 1.BUENO, E. A. S. ; DESSIMONE, M. L. ; KODAMA, W. R. M. ; Vezu, O. C. ; Souza, C. C. M ; Jayme, P. S. ; Dangi, M. C. A. . MIC: Museu Itinerante de Ciências da Universidade Estadual de Londrina. In: Encontro nacional de ensino de química, 2016, santa catarina. MIC: Museu Itinerante de Ciências da Universidade Estadual de Londrina, 2016. p. 1-10. 2. DESSIMONE, M. L.; BROIETTI, F. C. D. ; BUENO, E. A. S. ; KODAMA, W. R. M. ; BAZZO, C. L. ; COELHO, G. R. ; LOPES, A. S. . Planejamento e desenvolvimento de atividade com o tema Petróleo, do projeto PIBID - Química/UEL. In: 1º Encontro Paranaense de Grupos PIBID - Química, 2013, Campo Mourão- PR. Anais do 1º Encontro Paranaense de Grupos PIBID - Química, 2013., 2013. Resumos expandidos publicados em anais de congressos 1.DESSIMONE, M. L.; BROIETTI, F. C. D. ; STANZANI, E. L. ; SANTOS, C. N. . Memórias: um instrumento de coleta de dados no grupo PIBID-Química/UEL.. In: II Seminário Estadual PIBID do Paraná, 2014, Foz do Iguaçu. Anais do II Seminário Estadual PIBID do Paraná, 2014. p. 1455-1458. Resumos publicados em anais de congressos 1.DESSIMONE, M. L.; BUENO, E. A. S. ; KODAMA, W. R. M. ; Vezu, O. C. ; Cardoso, F. ; Cardoso, F. ; Zaia, R. S. P ; Souza, C. C. M ; Jayme, P. S. . MIC: MUSEU ITINERANTE DE CIÊNCIAS DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DE LONDRINA.. In: Por - Extenso- simpósio de extensão, 2016, Londrina. MIC: MUSEU ITINERANTE DE CIÊNCIAS DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DE LONDRINA., 2016. p. 345. 2.DESSIMONE, M. L.; STANZANI, E. L. ; BROIETTI, F. C. D. . Memórias um instrumento para coleta de dados: possibilidades no grupo PIBID/Química/UEL.. In: XIII Evento de Educação em Química, 2015, Araraquara. XIII EVEQ Interação escola- universidade: desafios para aconstrução conjunta de espaços formativos. 3.DESSIMONE, M. L.; STANZANI, E. L. ; BROIETTI, F. C. D. . Um instrumento para coleta de dados denominado Memórias: possibilidades no grupo PIBID/Química/UEL.. In: IV Congresso Paranaense de Educação Química, 2015, Curitiba. Anais do IV CPEQUI, 2015.. 4.DESSIMONE, M. L.; BROIETTI, F. C. D. ; STANZANI, E. L. ; SANTOS, C. N. . Memórias: um instrumento de coleta de dados no grupo PIBID. In: XVII Encontro Nacional de Ensino de Química, 2014, Ouro Preto - MG. Anais do XVII Encontro Nacional de Ensino de Química, 2014., 2014. p. 4773-4773. 5.DESSIMONE, M. L.; BROIETTI, F. C. D. ; STANZANI, E. L. ; Neri, C.S. . Como os químicos contam?Uma proposta de Unidade de Aprendizagem para o ensino de http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 quantidade de matéria.. In: XVII Encontro Nacional de Ensino de Química, 2014, Ouro Preto. XVII Encontro Nacional de Ensino de Química (XVII ENEQ), 2014, 2014. p. 3783-3783. 6.DESSIMONE, M. L.; BROIETTI, F. C. D. ; BUENO, E. A. S. ; BAZZO, C. L. ; KODAMA, W. R. M. . Chuva ácida: um tema alternativo para problematizar o ensino de funções inorgânicas - PIBID/UEL. In: III Congresso Paranaense de Educação Química, 2013, Ponta Grossa-PR. Educação Química na Universidade e na Escola: Encontros e Desencontros, 2013., 2013. 7. DESSIMONE, M. L.; BROIETTI, F. C. D. ; BUENO, E. A. S. ; BAZZO, C. L. ; KODAMA, W. R. M. . Subprojeto PIBID - Química/UEL: ciclo de seminários.. In: III Congresso Paranaense de Educação Química, 2013, Ponta Grossa-PR. Educação Química na Universidade e na Escola: Encontros e Desencontros, 2013., 2013. Apresentações de Trabalho 1.ZAIA, P. S. R. ; MARIANA LAISE DESSIMONE ; Viviane Arrigo . INVESTIGANDO AS CARACTERISTICAS DAS SUBSTÂNCIAS. 2019. (Apresentação de Trabalho/Comunicação). 2.DESSIMONE, M. L.; BROIETTI, F. C. D. ; STANZANI, E. L. . 'Memórias- um instrumento para coleta de dados:possibilidades no grupo PIBID/Química/UEL'. 2015. (Apresentação de Trabalho/Congresso). 3.DESSIMONE, M. L.; BROIETTI, F. C. D. ; STANZANI, E. L. ; Neri, C.S. . ' Memórias: um nstrumento de coleta de dados no grupo PIBID'. 2014. (Apresentação de Trabalho/Congresso). 4.DESSIMONE, M. L.; BROIETTI, F. C. D. ; STANZANI, E. L. ; SANTOS, C. N. . Como os químicos Contam?- Uma proposta de Unidade de Aprendizagem para o ensino de quantidade de matéria'. 2014. (Apresentação de Trabalho/Congresso). 5.DESSIMONE, M. L.; SANTOS, C. N. ; BROIETTI, F. C. D. ; STANZANI, E. L. . 'Como os químicos contam?- Uma proposta de Unidade de Aprendizagem para o Ensino de Quantidade de Matéria'. 2014. (Apresentação de Trabalho/Comunicação). 6.DESSIMONE, M. L.; BROIETTI, F. C. D. ; BUENO, E. A. S. ; BAZZO, C. L. ; KODAMA, W. R. M. ; COELHO, G. R. ; LOPES, A. S. . Planejamento e desenvolvimento de atividade com o tema Petróleo, do projeto PIBID - Química/UEL. 2013. (Apresentação de Trabalho/Comunicação). http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 7.DESSIMONE, M. L.; KODAMA, W. R. M. ; BAZZO, C. L. ; BROIETTI, F. C. D. ; BUENO, E. A. S. . 'Subprojeto PIBID-Química/UEL: ciclo de seminários'. 2013. (Apresentação de Trabalho/Congresso). 8.DESSIMONE, M. L.; BAZZO, C. L. ; COELHO, G. R. ; KODAMA, W. R. M. ; BROIETTI, F. C. D. ; BUENO, E. A. S. . ' Planejamento e desenvolvimento de atividade com o tema petróleo, do projeto PIBID-química/UEL'. 2013. (Apresentação de Trabalho/Congresso). 9.DESSIMONE, M. L.. Oficina Propriedades da Água. 2011. (Apresentação de Trabalho/Outra). Demais Tipos de Produção Técnica 1.MARIANA LAISE DESSIMONE. Produção de Álcool em Gel. 2020. (Curso de curta duração ministrado/Outra). 2.MARIANA LAISE DESSIMONE; Kodama, Willian Ridequi Messias . Oficina 'Fluorescência'. 2016. (Curso de curta duração ministrado/Outra). Participação em eventos, Congressos, Exposições e feiras 1.Conference on Metal-Organic Frameworks and Open Compounds. 2020. (Congresso). 2.International School of Chemistry. 2020. (Congresso). 3.Semana dos Profissionais de Química. 2020. (Outra). 4.International Symposium on Intercalation Compounds (ISIC). 2019. (Simpósio). 5.XIII Evento de Educação em Química. 2015. (Congresso). 6.IV Encontro do PIBID/PARFOR-UEL. 2014. (Encontro). 7.XVII Encontro Nacional de Ensino de Química. 2014. (Encontro). 8.1º Encontro Paranaense de grupos PIBID-Química. 2013. (Congresso). 9.III Congresso Paranaense de Educação Química - CPEQUI. 2013. (Congresso). 10.III Congresso Paranaense de Educação Química - CPEQUI. 2013. (Congresso). 11.I Seminário Estadual Pibid do Paraná: O impacto da educação básica. 2013. (Seminário). 12.II Encontro PIBID/UEL. 2012. (Encontro). 13.1º Ciclo de oficinas temáticas- química na escola II. 2011. (Oficina). http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 http://lattes.cnpq.br/4232547551276744 Dedico este trabalho a minha avó Josefina Pavan Benaglia, que faleceu vítima de COVID-19 durante a finalização desta dissertação em Janeiro de 2021, tenho certeza que a senhora ficará orgulhosa vozinha; E a minha Madrinha Ângela Aparecida Benaglia, que sempre foi uma grande incentivadora no que diz respeito aos meus estudos, e no momento encontrasse hospitalizada, vítima do COVID-19 . “As nuvens mudam sempre de posição, mas são sempre nuvens no céu. Assim devemos ser todo dia, mutantes, porém leais com o que pensamos e sonhamos; lembre-se, tudo se desmancha no ar, menos os pensamentos”. (Paulo Beleki) Agradecimentos Aos meus pais Ariovaldo e Ana Maria, por todo apoio, incentivo, paciência, conselhos, amor e carinho, sem eles nada disso seria possível. Ao meu noivo Thiago por toda paciência, apoio, por ser sempre um grande incentivador e por nunca me permitir desistir dos meus sonhos e objetivos. À minha orientadora Regina, por todos os ensinamentos, paciência, amizade, confiança e oportunidade. Á professora Drª Vera, pela oportunidade, por toda ajuda, confiança, ensinamentos e paciência. À minha amiga Renata, que desde que entrei para o grupo de pesquisa da professora Regina me estendeu a mão, me ensinou muitas coisas sobre o laboratório, sobre a pesquisa, sobre a vida. A todos os técnicos e docentes do Instituto de Química pela atenção, cordialidade e contribuições. À Denise por todo apoio, ajuda, carinho e amizade ao longo deste período de mestrado. Aos funcionários da seção de pós-graduação em química do Instituto de Química, pela atenção, cordialidade e ajuda. Á todos que não estão citados aqui, mas que de alguma forma fizeram parte deste trabalho. Ao CNPq pela bolsa concedida. Aos órgãos de fomento pelo apoio financeiro. A Deus por me conceder a vida e a oportunidade de vivenciar tudo isso. RESUMO Metal-Organic Frameworks (MOFs) constituem uma classe de materiais inorgânicos porosos que apresentam alta cristalinidade, elevadas áreas específicas, boa estabilidade térmica e possibilidade de funcionalização química. Por suas propriedades únicas, eles têm grande potencial de aplicação em várias áreas como sensoriamento, armazenamento e separação de gases, catálise, drug delivery, até aplicações elétricas e ópticas. Na primeira parte desse trabalho, serão apresentados os resultados obtidos a partir do estudo envolvendo MOFs de zinco (II) pertencentes a uma subclasse conhecida como ZIFs (Zeolitic Imidazolate Frameworks) contendo o fármaco fluconazol, um antimicótico muito conhecido e utilizado. Duas estratégias serão investigadas: a incorporação do fármaco dentro da estrutura da MOF e a possibilidade de usar o próprio fármaco como bloco de construção da matriz inorgânica, por possuir sítios adequados para a coordenação. A segunda parte dessa Dissertação visa a construção de estruturas do tipo core-shell entre diferentes MOFs e hidróxidos duplos lamelares (HDLs) com lamelas constituídas de íons zinco e alumínio na proporção molar 2:1 e íons cloreto ou carboximetilcelulose (CMC) ou íons carbonato (CO32-) intercalados (abreviados Zn2Al-Cl ou Zn2Al-CMC CMC = carboximetilcelulose ou Zn2Al-CO3, respectivamente) objetivando a preparação de nanocompósitos multifuncionais de interesse terapêutico, A análise dos resultados evidenciaram a formação de estruturas inéditas do tipo core-shell entre MOF’s e HDLs que foram caracterizadas com diversas técnicas como difração de raios-X, microscopia eletrônica de varredura, FIB, microscopia eletrônica de transmissão. Palavras-Chave: MOF, HDL, compósito, estruturas core-shell. ABSTRACT Metal-Organic Frameworks (MOFs) are a class of porous inorganic materials that have high crystallinity, high specific areas, good thermal stability and the possibility of chemical functionalization. Due to their unique properties, they have great potential for application in several areas such as sensing, storage and gas separation, catalysis, drug delivery and even electrical and optical applications. In the first parto f this work, the results obtained from the study involving zinc (II) MOFs belonging to a subclass known as ZIFs (Zeolitic Imidazolate Frameworks) containing the drug fluconazole will be presented. Two strategies will be investigated: the incorporation of the drug within the structure of the MOF and the possibility of using the drug itself as a building block for the inorganic matrix, as it has suitable sites for coordination. The second part this Dissertation aims at building core-shell structures between different MOFs and layer double hydroxides (LDHs) with lamelas consisting of 2:1 molar zinc and aluminum ions and chloride or carboxymetylcellulose (CMC) intercalated (abbreviated Zn2Al-Cl or Zn2Al-CMC) aiming the preparation of multifunctional nanocomposites of therapeutic interest. Keywords: MOF, LDH, composite, core-shell structures. LISTA DE FIGURAS Figura 1- Ilustração esquemática de nanocompósitos à base de HDL. Fonte: Gu e colaboradores. 3 .............................................................................................................. 18 Figura 2- Ilustração dos blocos de construção de uma MOF cúbica.4 ........................ 20 Figura 3-Representação da cela unitária da MOF-5 Tetraedros azuis= íons Zn2+; esferas vermelhas= átomos de O; esferas pretas= átomos de C. 7 .................................. 20 Figura 4- Linha do tempo das abordagens sintéticas mais comuns para a sínteses de MOFs.9 ............................................................................................................................ 21 Figura 5- Ilustração do fluxo de trabalho das atividades mais comuns e parâmetros relacionados (círculos azul, laranja e verde), que os pesquisadores de química reticular seguem na síntese e caracterização de MOFs.12 ............................................................. 23 Figura 6- Blocos de construção e representação estrutural da ZIF-8: Zn (poliedros azuis), N ( esferas cinzas), esfera amarela (volume de poro).14 .................................... 24 Figura 7- (a) Representações estruturais do efeito da retirada de moléculas ou íons- hóspedes (G) do interior das MOFs de diferentes gerações. Aresta azul= ligante; poliedro vermelho= SBU metálico; esfera azul= modificação pós-sintética; elipse rosa= espécie de interesse. b)três gerações de polímeros de coordenação porosos e suas mudanças estruturais após adição ou remoção de moléculas hóspedes (topo), bem como diferentes propriedades dinâmicas de cristais porosos deformáveis após a aplicação de estímulos físicos.17,18. ..................................................................................................... 27 Figura 8- Montagem de MOFs pela interação entre íons metálicos tetraédricos e espaçadores orgânicos resultando em estruturas metal-bipiridina flexíveis com topologia adamantóide. Todos os átomos de hidrogênio foram omitidos para maior clareza. Metal: Laranja; Carbono: cinza; Nitrogênio: azul.21 .................................................................. 28 Figura 9- Representação de três diferentes unidades de construção secundárias (SBUs, Secondary Building Units) de MOFs baseadas em carboxilatos. Á esquerda: O, vermelho, C, preto; poliedros metal-oxigênio em azul; polígono ou poliedro definidos pelos átomos de carbono do carboxilato (SBUs)em vermelho. Á direita: representação química. (a) SBU dinuclear quadrada (paddle-wheel) do tipo [M2(O2CR)4L2] (M = metal de transição, L = ligante axial) com quatro grupos carboxilatos em ponte, (b) SBU trimetálica µ3-oxo do tipo [M3O(O2CR)6L3] com seis carboxilatos em ponte, (c) SBU tetrametálica µ4-oxo [M4O(O2CR)6], protótipo de um octaedro molecular.22 ............... 29 Figura 10- Algumas SBBs utilizadas na construção de MOFs de alta complexidade estrutural. a) acima, nanobola metalorgânica com 24 trímeros tetrazólicos de Cu2+(triângulos vermelhos no esquema), embaixo, um único trímero conectado a três nanobolas (SBBs). b) representação conceitual hierárquica da estrutura da MOF-500 que é construída a partir de quatro níveis distintos de hierarquia estrutural. A progressão de um nível para os próximos ocorre com a adição de um espaçador.23,19. .................... 30 Figura 11- Representações de distintas formas de pós-funcionalização de MOFs (PSM). Covalente à esquerda, coordenada (meio) e uma combinação de estratégias à direita. 25 ........................................................................................................................................ 31 Figura 12- MOFs em sistema de liberação. Fonte: Wang e colaboradores. 33 .............. 34 Figura 13- Representação esquemática de um HDL. Fonte: Morais e colaboradores. 43 ........................................................................................................................................ 36 Figura 14- Esquema de reação entre íons Zn2+ e 2-metilimidazol para formação da ZIF- 8. Fonte: Autor. ............................................................................................................... 49 Figura 15- Espectro vibracional na região do IV para o composto obtido. Fonte: Autor. ........................................................................................................................................ 50 Figura 16-Perfis de difração de raios-X de pó do material obtido(vermelho) e da ZIF-8 simulado(preto). Fonte: Autor. ....................................................................................... 51 Figura 17- Imagens MEV-FEG da ZIF-8. Todas as imagens são de regiões diferentes a) X25 b) X 25 c) X50 d) X25. Fonte: Autor. .................................................................... 53 Figura 18- Esquema de reação entre os íons Zn2+ e os ligantes adenina e BPDC para a formação da bio-MOF-1. Em azul escuro: Zn2+, cinza escuro: C, azul claro: N, Vermelho: O, hidrogênios foram omitidos para maior clareza. Fonte: Autor ................ 54 Figura 19 bio-MOF-1 exposta a lâmpada UV. Fonte: Autor. ....................................... 55 Figura 20- Dados de análise elementar do composto obtido quando se obtinha duas fases na síntese da bio-MOF-1. Fonte: Autor. ................................................................ 55 Figura 21- Espectro vibracional na região do infravermelho da bio-MOF-1. Fonte: Autor. .............................................................................................................................. 56 Figura 22- Aparelho de DRX, Bruker, D8 Advance, utilizado para obter os drifratogramas da bio-MOF-1, instalado na USP, São Carlos. ...................................... 58 Figura 23-Perfis de difração de raios-X de pó do material obtido(rosa) e da bio-MOF-1 simulado(preto). Fonte: Autor ........................................................................................ 59 Figura 24-Imagens MEV da bio-MOF-1 em a) X 1,700 em b) X 2,000 Fonte: Autor. 61 Figura 25- Curvas TG (linha preta) e DTA (linha vermelha) da bio-MOF-1. Fonte: Autor. .............................................................................................................................. 61 Figura 26- Esquema de reação entre os íons Zr4+ e o ligante BDC para a formação da UiO-66. Fonte: Autor ..................................................................................................... 62 Figura 27-Espectro vibracional na região do infravermelho da UiO-66. Fonte: Autor. 63 Figura 28- Perfis de difração de raios-X de pó do material obtido(vermelho) e da UiO- 66simulado(preto). Fonte: Autor .................................................................................... 64 Figura 29-Imagens MEV da UiO-66 em a) X100 em b) X1000 c) X100 Fonte: Autor. ........................................................................................................................................ 66 Figura 30-Curvas TG (linha preta) e DTA (linha vemelha) da UiO-66. Fonte: Autor . 67 Figura 31-Esquema de reação entre os íons Fe3+ e o ligante ácido trimésico para a formação da MIL-100(Fe). Fonte: Adaptado de Márquez e colaboradores48 e Simon e colaboradores63. .............................................................................................................. 68 Figura 32-Espectro vibracional na região do infravermelho da MIL-100(Fe). Fonte: Autor. .............................................................................................................................. 69 Figura 33-Perfis de difração de raios-X de pó do material obtido(vermelho) e da UiO- 66simulado(preto). Fonte: Autor .................................................................................... 70 Figura 34-Curvas TG (linha preta) e DTA (linha vermelha) da UiO-66. Fonte: Autor 72 Figura 35- Estrutura química do fármaco Fluconacol. .................................................. 73 Figura 36-Espectros vibracionais na região do infravermelho do fluconazol livre (azul)e do composto obtido (vermelho). Fonte: Autor. .............................................................. 73 Figura 37-Perfil de difração de raios-X de pó do material obtido. Fonte: Autor. ......... 76 Figura 38-Perfil de difração de raios-X de pó do complexo 3. Fonte: Autor. ............... 77 Figura 39-Espectro vibracional na região do infravermelho HDL Zn2AlCO3.Fonte: Autor. .............................................................................................................................. 78 Figura 40-Perfil de difração de raios-X de pó para o HDL Zn2Al-CO3/ureia. Fonte: Autor. .............................................................................................................................. 80 Figura 41-Imagens MEV-FEV do HDL Zn2Al-CO3/ureia. Em a) X150 b)5,000 c) X10,000 d) X25,000. Fonte: Autor................................................................................. 81 Figura 42-Curvas TGA-MS do composto obtido. Fonte: Autor. .................................. 82 Figura 43-Ilustração esquemática da incorporação do Fluconazol nos poros da ZIF-8. Fonte: Adaptado de Chejn e colaboradores. 71 ............................................................... 83 Figura 44-Espectro vibracional na região do infravermelho do composto obtido(vermelho), fluconazol(azul) e da ZIF-8(preto). Fonte: Autor. ............................ 84 Figura 45-Ilustração esquemática da síntese entre a ZIF-8 e o HDL Zn2Al-CMC para formação de uma estrutura tipo core-shell HDL@ZIF-8, em azul HDL (core) e em vermelho a ZIF-8 (shell). Fonte: Autor. ......................................................................... 85 Figura 46-Reação entre a ZIF-8 e o HDL Zn2Al-CMC, do lado esquerdo temos o reator/tubo de micro-ondas contendo a mistura reacional após a síntese e do lado direito o composto obtido após filtração e sucessivas lavagens. Fonte: Autor .......................... 85 Figura 47-Espectro vibracional na região do infravermelho do composto obtido(vermelho), HDL Zn2Al-CMC(azul) e da ZIF-8(preto). Fonte: Autor. ............... 86 Figura 48- Perfil de difração de raios-X de pó do complexo obtido(vermelho), da ZIF-8 simulado(azul), do HDL-CMC (preto) e do óxido de Zinco (verde). No composto obtido * representa picos do HDL e # representa picos do ZnO. Fonte: Autor. ........................ 88 Figura 49- Imagens MEV-FEG do composto obtido. Em a) X7,000 b)X18,000 c) X10,000 d) X18,000. Fonte: Autor................................................................................. 89 Figura 50-Imagens MET do composto obtido. Fonte: Autor. ....................................... 90 Figura 51-Ilustração esquemática da síntese entre a ZIF-8 e o HDL Zn2Al-CMC para formação de uma estrutura tipo core-shell HDL@ZIF-8. Fonte: Autor. ........................ 90 Figura 52-Espectros vibracionais no infravermelho da ZIF-8 (preto), do HDL-CMC (azul) e do composto obtido (vermelho). Fonte: Autor. ................................................. 91 Figura 53- Imagens MEV-FEG e EDS do composto obtido. Fonte: Autor. ................. 92 Figura 54- Ilustração esquemática da síntese entre bio-MOF-1 e o HDL Zn2Al-Cl para formação de uma estrutura tipo core-shell bio-MOF-1@HDL. Fonte: Autor................ 93 Figura 55- Espectro de RMN de 1H para a bio-MOF-1 com DMF ocluso nos poros. Fonte: Autor. ................................................................................................................... 94 Figura 56-Espectro de RMN de 1H para a bio-MOF-1 com etanol ocluso nos poros. Fonte: Autor. ................................................................................................................... 95 Figura 57-Variação das cores entre os compostos bio-MOF-1, HDL-Zn2Al-Cl e bio- MOF-1@HDL. Fonte: Autor. ......................................................................................... 96 Figura 58- Imagens de microscopia óptica da bio-MOF-1 a) antes da adição do HDL; b) após adição do HDL ao meio reacional. Fonte: Autor. .............................................. 96 Figura 59- Perfil de difração de raios-X de pó do bio-MOF-1@HDL(roxo), do HDL Zn2Al-Cl(verde) e da bio-MOF-1(laranja). No composto obtido * representa picos da bio-MOF-1e # representa picos do HDL. Fonte: Autor. ................................................ 97 Figura 60-Imagens MEV-FEG do bio-MOF-1@HDL. Fonte: Autor. .......................... 98 Figura 61-Imagens FIB do bio-MOF-1@HDL. Fonte: Autor. .................................... 100 Figura 62- Imagens TEM do bio-MOF-1@HDL. Fonte: Autor. ................................ 102 Figura 63-Curvas TG e DTA do bio-MOF-1@HDL. Fonte: Autor. ........................... 103 Figura 64- Ilustração esquemática da síntese entre UiO-66 e o HDL Zn2Al-Cl para formação de uma estrutura tipo core-shell HDL@UiO-66. Fonte: Autor. ................... 104 Figura 65-Perfil de difração de raios-X de pó doHDL@UiO-66(azul), do HDL Zn2Al- Cl(verde) e da UiO-66(vermelho). No composto obtido * representa picos da HDL e # representa picos da UiO-66. Fonte: Autor. ................................................................... 105 Figura 66- Imagens MEV-FEG do HDL@UiO-66. Fonte: Autor. ............................. 106 Figura 67-Imagens MEV-FEG do HDL@UiO-66. Fonte: Autor. .............................. 106 Figura 68-Curvas TG e DTA doHDL@UiO-66. Fonte: Autor. .................................. 107 Figura 69-Ilustração esquemática da síntese entre MIL-100(Fe) e o HDL Zn2Al-Cl para formação de uma estrutura tipo core-shell HDL@MIL-100(Fe). Fonte: Autor. .......... 108 Figura 70- Perfil de difração de raios-X de pó doHDL@MIL-100(Fe)(verde), do HDL Zn2Al-Cl(verde) e da MIL-100(Fe)(ciano). No composto obtido * representa picos da HDL e # representa picos da MIL-100(Fe) Fonte: Autor. ............................................ 109 Figura 71-Imagens MEV-FEG do HDL@MIl-100(Fe). Fonte: Autor. ...................... 109 Figura 72-Imagens MEV-FEG do HDL@MIL-100(Fe). Fonte: Autor. ..................... 110 Figura 73- Curvas TG e DTA do HDL@MIL-100(Fe). Fonte: Autor. ....................... 111 LISTA DE TABELAS Tabela 1- Reagentes e solventes utilizados no desenvolvimento da pesquisa. .............. 38 Tabela 2- Espectro Vibracional no infravermelho do composto obtido. Fonte: Autor. . 50 Tabela 3- Pirncipais reflexões para o difratograma da ZIF-8. Fonte: Autor. ................. 52 Tabela 4-Atribuição dos principais modos vibracionais dos ligantes BPDC e Adenina no composto obtido. Fonte: Autor. ...................................................................................... 57 Tabela 5- Principais reflexões para o difratograma da bio-MOF-1 simulado e sintetizado. Fonte: Autor .................................................................................................................... 60 Tabela 6- Principais reflexões para o difratograma da UIO-661 simulado e sintetizado. Fonte: Autor. ................................................................................................................... 65 Tabela 7- Principais reflexões para o difratograma da MIL-100(Fe) simulado e sintetizado. Fonte: Autor. ............................................................................................... 71 Tabela 8- Principais frequências na região do infravermelho do composto obtido e as frequências do Fluconazol encontradas na literatura.91 Fonte: Autor ........................... 74 Tabela 9- Principais frequências na região do infravermelho para o HDL Zn2Al-CO3. 73 ........................................................................................................................................ 79 Tabela 10- Principais reflexões para o difratograma do HDL-Zn2Al-CO3. Fonte: Autor. ........................................................................................................................................ 80 Tabela 11- Atribuição de perdas de massa e picos DSC das curvas TGA-MS do composto obtido.Fonte: Autor ........................................................................................................ 82 Tabela 12- Principais frequências na região do infravermelho do composto obtido e as frequências do HDL-CMC encontradas na literatura.73 ................................................. 87 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ___________________________________________________________ 18 2 REVISÃO DA LITERATURA __________________________________________________ 19 2.1 METAL-ORGANIC FRAMEWORKS (MOFs) ____________________________________ 19 2.1.1 SÍNTESE DE METAL-ORGANIC FRAMEWORKS (MOFs) ________________________ 21 2.1.2 DESIGN E ESTRUTURA DE MOFs __________________________________________ 25 2.1.3 PROPRIEDADES E APLICAÇÕES DAS MOFs _________________________________ 31 2.1.4 MOFs como sistemas de liberação de fármaco ______________________________ 32 2.2 Hidróxidos Duplos Lamelares (HDLs) _______________________________________ 34 3 OBJETIVOS ______________________________________________________________ 37 4 MATERIAIS E MÉTODOS ___________________________________________________ 37 4.1 Materiais _____________________________________________________________ 37 4.2 Métodos ______________________________________________________________ 39 4.2.1 SÍNTESE DAS MOFs ____________________________________________________ 39 4.2.2 SÍNTESE DOS HIDRÓXIDOS DUPLOS LAMELARES ____________________________ 41 4.2.3 SÍNTESE DOS COMPÓSITOS _____________________________________________ 43 4.4 CARACTERIZAÇÕES _____________________________________________________ 45 5 RESULTADOS E DISCUSSÃO ________________________________________________ 48 5.1 Caracterização de MOFs _________________________________________________ 48 5.2 Caracterização de HDLs __________________________________________________ 77 5.4 Caracterização de Estruturas do Tipo Core-Shell ______________________________ 93 6- Conclusões ____________________________________________________________ 111 7- Perspectivas Futuras ____________________________________________________ 113 8- Referências ___________________________________________________________ 113 18 1 INTRODUÇÃO A descoberta de novos materiais tem desempenhado papel relevante para o desenvolvimento da ciência e das tecnologias. E dentro desse contexto, destacam-se dois materiais inorgânicos porosos: Metal-Organic Frameworks (MOFs), descritos como uma rede de coordenação com ligantes orgânicos multitópicos contendo cavidades potencialmente vazias1 e os Hidróxidos Duplos Lamelares, conhecidos também como compostos do tipo hidrotalcita ou argilas aniônicas, que são materiais lamelares bidimensionais, que podem conter diversos elementos em uma única estrutura, por meio da combinação de cátions, tipicamente divalentes e trivalentes.2 A química de materiais e nanotecnologia podem ser grandes aliados no desenvolvimento de compósitos combinando diferentes materiais ou até mesmo na modificação de nanomateriais com moléculas funcionais visando a aplicação na área da saúde, remediação ambiental e armazenamento e conversão de energia. Os hidróxidos duplos lamelares, assim como as MOFs, podem interagir com outros materiais gerando compósitos ou estruturas do tipo core-shell (compostas por um núcleo-core com uma casca-shell), que podem ser divididos em quatro grupos, como ilustrado na Figura 1. Figura 1- Ilustração esquemática de nanocompósitos à base de HDL. Fonte: Gu e colaboradores. 3 O primeiro grupo (A) refere-se a estruturas onde o HDL (azul) está atuando como shell e o núcleo, ilustrado em vermelho, representa outro material que pode interagir com o HDL formando um core-shell do tipo núcleo@HDL. No segundo grupo (B), o HDL está atuando como core, originando uma estrutura do tipo core-shell HDL@núcleo. Na terceira estrutura (C), o HDL está revestido por nanopartículas de outro material, que podem ser nanopartículas metálicas ou de MOFs, SiO2, entre outras. No quarto tipo de 19 nanocompósito (D), o HDL está funcionalizado com outro material que pode ser, por exemplo, ácido fólico ou um anticorpo. Aqui ilustramos compósitos à base de HDL, mas na literatura existem diversos trabalhos obtidos a partir de compósitos baseados em outros materiais, inclusive MOFs. Normalmente, compósitos ou estruturas do tipo core-shell, são formados quando se deseja melhorar as propriedades dos materiais que o compõem, ou seja, quando um único material não é capaz de alcançar o objetivo desejado. No trabalho apresentado, será reportada a possibilidade inédita de construção de estruturas do tipo core-shell baseadas em MOFs e HDLs, objetivando aplicação futura como sistemas de liberação de fármacos. Uma vez que as MOFs são insolúveis, ao revesti-las com HDL melhoraríamos este quesito. Formando compósitos entre estes dois materiais pode-se trabalhar a entrega de espécies bioativas em dois momentos diferentes, com estímulos diferentes, em meios diferentes (tratando-se de via oral podemos liberar fármacos no estômago e no intestino, por exemplo), ou então podemos incorporar dois fármacos diferentes onde um possa potencializar o efeito do outro. 2 REVISÃO DA LITERATURA Nesta seção será apresentada uma revisão dos assuntos relevantes à Dissertação, iniciando com as estruturas denominadas Metal-Organic Frameworks e em seguida os Hidróxidos Duplos Lamelares. Esta revisão inclui abordagens envolvendo a síntese destes materiais, design, propriedades e aplicações. 2.1 METAL-ORGANIC FRAMEWORKS (MOFs) Metal-Organic Frameworks (MOFs) são redes metalorgânicas contendo ligantes multitópicos com cavidades potencialmente vazias.1 Estes sólidos de coordenação porosos são construídos a partir de íons ou clusters metálicos interconectados por espaçadores orgânicos e podem crescer em duas ou três dimensões. A Figura 2 ilustra os principais blocos de construção de uma MOF de topologia cúbica, representados por uma esfera vermelha (metal) e um traço azul (ligante linear). Face ao grande número de ligantes orgânicos e íons metálicos disponíveis, contendo diferentes geometrias de coordenação, várias combinações podem ser feitas (ver a seguir). 20 Figura 2- Ilustração dos blocos de construção de uma MOF cúbica.4 As propriedades das MOFs dependerão do(s) metal(is) e do(s) ligante(s) que fazem parte da estrutura, mas no geral elas apresentam como principais características alta cristalinidade, área específica elevada e porosidade permanente.4 Em geral, também apresentam baixa densidade, boa estabilidade térmica (comparada à dos compostos de coordenação de baixa nuclearidade) e múltiplas possibilidades de funcionalização química. Essa última propriedade é de fundamental importância para atingir a aplicação desejada para essa classe de materiais, que abrange diversas áreas do conhecimento como armazenamento e separação de substâncias, catálise heterogênea, sensores químicos, drug delivery, entre outras. Na Figura 3 está ilustrada a estrutura da MOF-5, originalmente descrita em 1999 por Omar M. Yaghi5,6, formada pela interação entre íons zinco (II) e o ligante 1,4- benzenodicarboxilato, na qual a esfera amarela representa o volume do poro do sólido de coordenação, os tetraedros azuis representam os clusters metálicos, as esferas vermelhas, átomos de oxigênio e as esferas pretas, átomos de carbono.7 Figura 3-Representação da cela unitária da MOF-5 Tetraedros azuis= íons Zn2+; esferas vermelhas= átomos de O; esferas pretas= átomos de C. 7 21 As MOFs podem ser identificadas por sua composição estequiométrica incluindo a molécula hóspede (que fica ocluída nos poros), como por exemplo, [Zn4(O)(bdc)3].3H2O (bdc = 1,4-benzenodicarboxilato).8 Elas também podem receber símbolos dependendo do laboratório em que foi descoberta como MOF (Metal-Organic Framework, Berkeley), CPO (Coordination Polymer, Oslo) ou MIL (Matériaux Institut Lavoisier, França), o tipo de estrutura ( ZIF, Zeolitic Imidazole Framework) ou rede cristalina (IRMOFs, Isoreticular MOFs). 2.1.1 SÍNTESE DE METAL-ORGANIC FRAMEWORKS (MOFs) As MOFs podem ser sintetizadas por meio de diversos métodos, sendo eles, síntese solvotérmica, síntese assistida por micro-ondas, síntese eletroquímica, síntese sonoquímica, síntese mecanoquímica, entre outras. Na Figura 4, está ilustrada a linha do tempo das abordagens de síntese mais comuns para MOFs, sendo que a maioria destas sínteses são reações de fase líquida, ou seja, envolvem o aquecimento de uma mistura de ligantes orgânicos, como por exemplo, carboxilatos ou compostos nitrogenados heterocíclicos, com um precursor metálico na presença de um solvente e/ou aditivos que promovam a ionização do ligante. Figura 4- Linha do tempo das abordagens sintéticas mais comuns para a sínteses de MOFs.9 A síntese solvotérmica, que é um dos métodos de síntese mais utilizados, têm como fonte de energia a energia térmica (353K-453K), que por sua vez aquece a mistura reacional em sistemas que utilizam solventes com alto ponto de ebulição. Este método de síntese pode demorar entre 12 horas até mesmo dias. A síntese solvotérmica assistida por micro-ondas, por outro lado, é rápida, variando de 4 minutos a poucas horas, e é um método que envolve o aquecimento da mistura reacional (303K-373K) por meio de interação de ondas eletromagnéticas com qualquer material que contenha cargas elétricas móveis, como moléculas polares em um solvente ou íons condutores em um sólido. Neste método, portanto, se tem a interação direta com os reagentes, resultando em aquecimento 22 mais eficiente e rápido, diferente do método solvotérmico convencional, onde a energia térmica é transferida da fonte de calor para o meio reacional por meio do recipiente da reação. Desta forma, na síntese de micro-ondas, o tamanho das partículas formadas é bem menor, pois a cristalização é rápida e ocorre nos pontos quentes que se formam devido ao aquecimento direto do solvente. A síntese mecanoquímica, também conhecida como síntese livre de solvente, utiliza força mecânica para promover reações químicas por meio de moagem de sólidos, para o qual são utilizados almofariz e pistilo ou ocorrem em processo automatizado usando moinho de bolas. Este método permite também a utilização de precursores metálicos de baixa solubilidade, como óxidos, hidróxidos e carbonatos. No entanto, este método gera produtos com considerável grau de impureza, sendo necessária via de regra a sua purificação (o que pode exigir um solvente). Ainda assim, trata-se de um método de síntese de MOFs ambientalmente compatível visto que não utiliza solvente (Solvent-Free Grinding- SFG) ou, em alguns casos, há a utilização de apenas alguns microlitros de solvente para aumentar a mobilidade dos reagentes (Liquid-Assisted Grinding- LAG).10,11 Em um didático artigo recentemente publicado pelo grupo do professor Omar Yaghi, os autores organizam em três etapas principais, a prática dos pesquisadores da área de química reticular (que é a área da química que estuda as estruturas cristalinas porosas): a primeira é a síntese, a segunda etapa é a ativação do material e a terceira etapa é a análise dos produtos formados. A Figura 5 traz o fluxo de trabalho das atividades científicas mais comuns, incluindo os indicadores de qualidade (quadrados azul, laranja e verde) que devem ser cuidadosamente considerados na análise dos resultados. 23 Figura 5- Ilustração do fluxo de trabalho das atividades mais comuns e parâmetros relacionados (círculos azul, laranja e verde), que os pesquisadores de química reticular seguem na síntese e caracterização de MOFs.12 Ainda no que diz respeito à síntese de MOFs, é necessário observar alguns parâmetros que influenciam significativamente no tipo de produto formado, como razão molar metal:ligante, concentração, natureza do precursor metálico, temperatura, solvente, pH e tempo de reação. Além disso, muitas vezes faz-se necessário o uso de moduladores de coordenação, que são pequenas moléculas que influenciam o processo de reticulação e podem também aumentar ou diminuir o tamanho do cristal12-13. A título de ilustração, a influência de alguns desses parâmetros na síntese da rede conhecida como ZIF-8 será descrita a seguir. A ZIF-8 pertence a uma subclasse das MOFs conhecidas como ZIFs, Zeolitic Imidazolate Frameworks, e recebe este nome por apresentar ligantes imidazóis e topologias análogas às das zeólitas. A ZIF-8, por exemplo, possui topologia da sodalita (SOD), exibindo uma estrutura tridimensional formada por íons tetraédricos zinco (II) e o ligante 2-metilimidazol (Hmim), conforme ilustra a Figura 6. Esse material possui diâmetro de poro de 11,6 Å, alta estabilidade térmica (550°C em N2), área específica elevada (SBET ~ 1630-1700 m2.g-1) e alta resistência química principalmente em valores de pH > 5,5 e em solventes orgânicos.14 24 Figura 6- Blocos de construção e representação estrutural da ZIF-8: Zn (poliedros azuis), N ( esferas cinzas), esfera amarela (volume de poro).14 Dentro desse contexto, Jian e colaboradores (2015) realizaram um estudo onde a síntese da ZIF-8 foi realizada à temperatura ambiente, o solvente usado foi água, mas diferentes razões molares ligante:metal (70, 35, 20, 10), fontes de zinco (acetato, sulfato, nitrato, cloreto, brometo e iodeto) e tempos reacionais foram utilizados. Os autores perceberam que a variação nos sais precursores de zinco e/ou na razão molar alteraram o tamanho e a morfologia das partículas, podendo gerar inclusive a formação de outras fases cristalinas como sub-produtos da reação. Foi observada, também, a influência do tempo de síntese para promover a cristalização completa da ZIF-8, processo este que envolve três reações principais, incluindo hidrólise, desprotonação e coordenação.15 Retornando para a segunda etapa do fluxo de trabalho apresentado na Figura 5, uma vez realizada a síntese do material, é necessário se ter indício de que a síntese foi realizada com sucesso, ou seja, que a fase obtida realmente é a fase requerida. Para isso, o pesquisador deve avaliar o resultado da síntese avaliando assim a estrutura e a topologia do material, a composição química, grau de cristalinidade, tamanho e morfologia de partícula, usando algumas técnicas de caracterização importantes como difração de raios- X, espectroscopia vibracional, microscopia eletrônica, entre outros métodos. Após a síntese do material, a porosidade permanente e a estabilidade arquitetônica do composto obtido são avaliadas por meio de um processo denominado ativação, que nada mais é do que a remoção das moléculas hóspedes (solvente, ligante em excesso, etc.) dos poros da MOF sem ocasionar o colapso da estrutura. Esse processo de ativação pode ser realizado de diferentes formas, incluindo aquecimento convencional, secagem a vácuo, extração química, extração de CO2 supercrítico e troca de solvente. A ativação também é um processo que deve ser avaliado e a eficácia deste processo é comprovada por meio da obtenção de isotermas de adsorção/dessorção de nitrogênio ou argônio, que permite 25 também a determinação da área específica do material a partir da comparação da isoterma obtida com o valor calculado a partir do modelo teórico. Após a ativação, é importante refazer a análise de cristalinidade (DRX) para comprovar que a ativação não alterou a cristalinidade do material. A terceira etapa do fluxo de trabalho descreve a identificação e caracterização das propriedades físico-químicas dos compostos. Nesta etapa, podemos analisar o desempenho, ou seja, a eficácia do composto obtido na execução de uma determinada tarefa, a sua longevidade, ou seja, o desempenho a longo prazo do composto e a versatilidade, ou seja, capacidade de realizar mais de uma função e descrever o quanto o composto é seletivo a um grupo de compostos químicos.12 2.1.2 DESIGN E ESTRUTURA DE MOFs Como já mencionado, a química reticular é a área da química que estuda as estruturas cristalinas porosas e tem sido usada para analisar, a partir dos blocos de construção moleculares, os fatores responsáveis pela montagem das MOFs, o que contribui para o planejamento racional desta classe de materiais. Os íons de metais de transição ou íons lantanídeos, dependendo de sua natureza e estado de oxidação, adquirem diversas geometrias de coordenação que quando combinadas com diferentes ligantes multitópicos podem dar origem a uma gama enorme de possibilidades de interação. De fato, o número de sítios básicos, os modos de coordenação e a angularidade relativa desses sítios (podendo ser linear, em forma de T, de Y, etc.) presentes nos ligantes orgânicos são fatores decisivos para a construção de MOFs de diferentes estruturas e topologias.16 Conforme ilustrado na Figura 7a, as MOFs podem ser classificadas como de primeira, segunda, terceira ou quarta geração e esta classificação leva em conta o efeito que a retirada de moléculas- ou íons-hóspedes (G) do interior dos poros causa na estrutura do material. As MOFs de primeira geração perdiam a sua estabilidade estrutural com a remoção da molécula guest, enquanto as de segunda e terceira gerações mantém sua integridade estrutural após a entrada ou saída de diferentes moléculas de seus poros. A única diferença entre elas é que nos materiais de terceira geração, a entrada da molécula- hóspede causa uma alteração na distância ou ângulo de ligação (MOFs flexíveis ou dinâmicas) sem, no entanto alterar a sua topologia (ver também Figura 7b). Já as MOFs de quarta geração permitem usar a molécula guest para introduzir grupos funcionais nas paredes do poro de modo a modificar quimicamente as propriedades do material19. Na figura 7b, ênfase deve ser dada à algumas ilustrações acerca de MOFs dinâmicas (MOFs 26 de terceira geração), cuja flexibilidade estrutural, fazendo com que a estrutura se deforme reversivelmente, pode ser induzida ou pela adsorção de moléculas-hóspedes ou também por efeito de um estímulo físico externo, como luz, temperatura, campo magnético, etc.17 27 Figura 7- (a) Representações estruturais do efeito da retirada de moléculas ou íons-hóspedes (G) do interior das MOFs de diferentes gerações. Aresta azul= ligante; poliedro vermelho= SBU metálico; esfera azul= modificação pós-sintética; elipse rosa= espécie de interesse. b)três gerações de polímeros de coordenação porosos e suas mudanças estruturais após adição ou remoção de moléculas hóspedes (topo), bem como diferentes propriedades dinâmicas de cristais porosos deformáveis após a aplicação de estímulos físicos.17,18. As MOFs de primeira geração foram relatadas no trabalho pioneiro de Yaghi e O’Keeffe e apresentaram porosidade, mas não permanente. Estas estruturas possuem apenas um íon metálico como vértice da rede e estes não são robustos o suficiente para manter a rigidez estrutural do material. Em outras palavras, quando as moléculas de solventes oclusas nos poros são removidas (ou seja, existe uma dependência entre o 28 hospedeiro e o convidado), a estrutura deste material se colapsa, sendo impossível utilizá- lo novamente. A Figura 8 ilustra a montagem de uma MOF construída pela interação entre íons metálicos de geometria tetraédrica e o ligante linear 4,4’-bipiridina, resultando na formação de uma MOF de topologia adamantóide. Dependendo da geometria do metal e da direcionalidade do ligante, é possível também a construção de modelos de MOFs que apresentam outras topologias como grade quadrada, escada, bicamada, entre outras.18,19- 20. Figura 8- Montagem de MOFs pela interação entre íons metálicos tetraédricos e espaçadores orgânicos resultando em estruturas metal-bipiridina flexíveis com topologia adamantóide. Todos os átomos de hidrogênio foram omitidos para maior clareza. Metal: Laranja; Carbono: cinza; Nitrogênio: azul.21 As MOFs de segunda geração foram propostas no início da década de 2000 por Yaghi e colaboradores e estes materiais ao invés de um único íon metálico no vértice da rede, possuem clusters de íons metálicos contendo espaçadores multidentados, conhecidos como secondary building units (SBUs). Desta forma, essas MOFs possuem alta estabilidade estrutural devido a estes blocos de construção que possuem os íons metálicos presos em suas posições pelos ligantes. As SBUs servem então como grandes vértices que podem ser unidos por espaçadores orgânicos rígidos formando redes estendidas. A Figura 9 apresenta três modos distintos de representação de três diferentes blocos de construção (SBUs), onde os pontos de extensão correspondem aos átomos de carbono (em preto) em MOFs baseadas em carboxilatos. Para a formação de uma rede estendida, as unidades de construção secundárias (SBUs) precisam ser posicionadas corretamente na estrutura do material, garantindo assim a tridimensionalidade, e neste momento a geometria do ligante orgânico passa ter maior relevância.18,19-21. 29 Figura 9- Representação de três diferentes unidades de construção secundárias (SBUs, Secondary Building Units) de MOFs baseadas em carboxilatos. Á esquerda: O, vermelho, C, preto; poliedros metal- oxigênio em azul; polígono ou poliedro definidos pelos átomos de carbono do carboxilato (SBUs)em vermelho. Á direita: representação química. (a) SBU dinuclear quadrada (paddle-wheel) do tipo [M2(O2CR)4L2] (M = metal de transição, L = ligante axial) com quatro grupos carboxilatos em ponte, (b) SBU trimetálica µ3-oxo do tipo [M3O(O2CR)6L3] com seis carboxilatos em ponte, (c) SBU tetrametálica µ4-oxo [M4O(O2CR)6], protótipo de um octaedro molecular.22 Blocos de construção maiores e de alta simetria chamados Metal-Organic Polyhedra (MOPs) também podem ser utilizados para a construção de MOFs. Essas unidades de construção têm sido chamadas por alguns autores de Supermolecular Buildings Blocks (SBBs). A intenção de adotá-los está ligada à possibilidade de um controle maior sobre a topologia, assim como a obtenção de um novo nível de escala para o sólido resultante. A Figura 10 ilustra algumas SBBs utilizadas na construção desse tipo de material (a) e a síntese da MOF-500 (b) mostrando quatro níveis diferentes de complexidade cristalina (definidos por elementos estruturais de tamanho crescente, com composições distintas, estruturas e poros também distintos)18,19-21. 30 Figura 10- Algumas SBBs utilizadas na construção de MOFs de alta complexidade estrutural. a) acima, nanobola metalorgânica com 24 trímeros tetrazólicos de Cu2+(triângulos vermelhos no esquema), embaixo, um único trímero conectado a três nanobolas (SBBs). b) representação conceitual hierárquica da estrutura da MOF-500 que é construída a partir de quatro níveis distintos de hierarquia estrutural. A progressão de um nível para os próximos ocorre com a adição de um espaçador.23,19. Como mencionado anteriormente, as MOFs de quarta geração são materiais que podem sofrer modificações pós-sintéticas sem que sua topologia seja alterada. As funcionalizações visam à introdução de grupos funcionais (moléculas ou íons), que passam a fazer parte da estrutura do material visando preferencialmente o reconhecimento molecular de sítios específicos. As modificações pós-sintéticas (PSM) de MOFs tornou- se uma estratégia alternativa para ampliar o escopo do grupo funcional e possuem várias formas de serem feitas, sendo duas as vias principais: (i) PSM covalente, onde os ligantes orgânicos da MOF são modificados com um reagente resultando em um novo grupo funcional que pode alterar características incluindo hidrofobicidade, hidrofilicidade, comportamento catalítico, ente outros; (ii) PSM coordenada, onde as moléculas orgânicas contendo grupos de ligação aos centros metálicos são introduzidos nas unidades de construção secundárias (SBUs) da MOF. A Figura 11 ilustra as principais estratégias de PSM para funcionalizar MOFs.24- 25. 31 Figura 11- Representações de distintas formas de pós-funcionalização de MOFs (PSM). Covalente à esquerda, coordenada (meio) e uma combinação de estratégias à direita. 25 2.1.3 PROPRIEDADES E APLICAÇÕES DAS MOFs Devido às infinitas possibilidades de composições pela possibilidade de escolha criteriosa do metal e dos ligantes orgânicos, que acabam ajustando o tamanho, o formato e a funcionalidade química das cavidades e das superfícies internas, é de se esperar que essa classe de materiais possa apresentar importantes aplicações e contribuir para a resolução de urgentes problemas da sociedade atual. Além disso, as MOFs apresentam ainda outras propriedades únicas como ultra-alta porosidade (cerca de 90% do volume livre) e área específica (até ~ 8000 m2g-1), poros uniformes e ajustáveis, sítios ativos totalmente expostos, morfologias ajustáveis, estabilidade térmica e baixa densidade, podendo então ser aplicadas em diversas áreas. Por exemplo, ao modular o tamanho dos poros e sua afinidade química, as MOFs podem ser utilizadas como peneiras moleculares altamente seletivas para separação de gases, como descrito em diversos estudos envolvendo diferentes matrizes (MOF-5, HKUST-1, MIL-100, MIL-101, MOF-177, CPO-27, MOF-74, entre outras).26-27. A escolha de ligantes orgânicos funcionalizados, ou de íons metálicos específicos pode também tornar uma MOF catalíticamente ativa ou até mesmo encapsular catalisadores moleculares dentro de seus poros. Nesse contexto, as MOFs mais estudadas para aplicação em catálise são a MOF-74, ZIF-8, CPO-27, UiO- 66, HKUST-1, MIL-53 e MIL-101, algumas das quais por serem química- e termicamente resistentes, como demonstrado em diversos estudos.19,36-40 Propriedades adicionais àquelas já exibidas pelas MOFs podem ser incorporadas a essa classe de 32 materiais, como por exemplo, a emissão de luz. Isso pode ser feito de diversas formas, as principais delas consistindo na emissão do metal (íon lantanídeo, por exemplo), do ligante ou de alguma espécie emissora ocluída nos poros da matriz. Sendo assim, as MOFs luminescentes obtidas podem apresentar diferentes aplicações como em dispositivos emissores de luz, sensores luminescentes, termômetros ópticos, bioimageamento, entre outros.36,41-48. Além disso, outros materiais baseados em MOFs também têm sido reportados, como aqueles formados via biomimetização, usando biomoléculas como ligantes49-51, MOFs condutoras baseadas em ligantes condutores, entre outros. 2.1.4 MOFs como sistemas de liberação de fármaco Uma das principais aplicações das MOFs tem sido em drug delivery e por essa razão, algumas considerações sobre o tema serão feitas nessa parte do texto. O termo remédio, utilizado popularmente, deve ser substituído pelo termo medicamento. Segundo uma portaria ministerial (nº 3.916, 30/11/1998) da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), medicamento é definido como “produto farmacêutico tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico”, enquanto que fármaco é definido como “substância química que atua como princípio ativo do medicamento”.28 Portanto, os fármacos são administrados juntamente com adjuvantes farmacêuticos ou excipientes que são substâncias inativas que possuem funções como solubilizar, suspender e conservar o fármaco, e essa formulação é denominada de medicamento. Um fármaco pode estar contido em formulações mais complexas, que são elaboradas para modificar a taxa de liberação ou o local onde a substância ativa será liberada, como é o caso das formas farmacêuticas de liberação modificada.28 Segundo documento de 2011, com relação às possibilidades de liberação, a ANVISA define:28 (i) Liberação imediata: tipo de liberação de formas farmacêuticas que não são modificadas intencionalmente por um desenho de formulação especial e/ou método de fabricação. (ii) Liberação modificada: o termo é usado para descrever as formas farmacêuticas para as quais as características de liberação do fármaco versus tempo e/ou condições no local de dissolução são selecionadas para obter objetivos terapêuticos ou de 33 conveniência para o paciente, e não oferecidos pelas formas tradicionais de liberação imediata ou convencional. A ANVISA difere também as formas de liberação modificada, em liberação prolongada e retardada, de acordo com a Farmacopeia Americana, definindo liberação prolongada como sendo um tipo de liberação modificada de formas farmacêuticas obtida por meio de um desenho de formulação especial e/ou método de fabricação que permite pelo menos uma redução na frequência de dose quando comparada com o medicamento apresentado na forma de liberação imediata. Por outro lado, a liberação retardada é definida como um tipo de liberação modificada de formas farmacêuticas obtida por meio de um desenho de formulação especial e/ou método de fabricação que apresenta uma liberação retardada do princípio ativo, como por exemplo, as preparações gastrorresistentes que são destinadas a resistir ao fluído gástrico e liberar o princípio ativo no fluido intestinal.28 Dentro deste contexto, um sistema de drug delivery consiste na administração controlada de fármacos em sítios específicos, cujo objetivo é combinar as concentrações plasmáticas do fármaco em níveis ideais de tratabilidade e, em alguns casos, melhorar sua estabilidade. Sendo assim, a liberação controlada oferece uma valiosa alternativa frente aos métodos tradicionais de administração de fármacos. Além disso, busca-se controlar a capacidade e o tempo de liberação do fármaco em áreas específicas do organismo para que os benefícios destes sejam maximizados e o efeitos colaterais minimizados, visando reduzir a frequência de administração do fármaco e favorecer o conforto do paciente. 29 Dentro dessa perspectiva, destaca-se o uso como sistemas de liberação de fármacos de uma classe especial de MOFs denominada BioMOFs (Biocompatible MOFs) envolvendo o uso de metais biocompatíveis tais como cobre, zinco, magnésio, ferro e bioligantes como aminoácidos, peptídeos, açúcares, vitamina B3, DNA, nucleotídeos, etc.30 Desta forma, por apresentarem constituintes de baixa toxicidade, os BioMOFs vêm sendo utilizados para esta aplicação. Em geral, como pode ser visto na Figura 12, os métodos de carregamento de fármacos em MOFs se enquadram em três estratégias diferentes. A primeira, e mais comumente usada, ocorre quando o fármaco é adsorvido na estrutura porosa da MOF, e neste caso, fatores como pH, temperatura e concentrações exógenas de íons podem influenciar na cinética de liberação do fármaco. Como exemplo, destaca-se o estudo da liberação do fármaco 5-fluoracil a partir da MOF UiO-66-NH2 que é controlada pelo pH e pela concentração de íons Ca2+ em células tumorais ósseas.31 A segunda estratégia, 34 envolve o uso do próprio fármaco30 como ligante construtor da MOF; dentro desta perspectiva, podemos destacar a bioMIL-5 que é formada pela interação de íons Zn2+ e o ácido azelaico que possui propriedades antibacterianas32. Na terceira alternativa, que pressupõe a estratégia pós-sintética, o fármaco está localizado na superfície, coordenado em sítios metálicos insaturados. Figura 12- MOFs em sistema de liberação. Fonte: Wang e colaboradores. 33 A área de pesquisa voltada para aplicação de MOFs em liberação de fármacos (drug delivery) é extremamente ampla, pois envolve diversas etapas como a preparação, purificação e caracterização do material poroso até estudos de interação do fármaco nessas cavidades, controle da cinética da liberação, ensaios de citotoxicidade e, finalmente, o design da formulação a ser ministrada.34 Antes de sintetizar uma MOF para uma aplicação biológica, é necessário considerar a toxicidade de todos os reagentes e aditivos utilizados durante todo o procedimento. Desta maneira, a biocompatibilidade de cada composto passa a ser um pré-requisito para o desenvolvimento de MOFs com esta finalidade. Um fármaco potencial para criação de uma MOF inédita é o fluconazol, um triazol de primeira geração, um agente antifungíco de amplo espectro utilizado não apenas nas micoses sistêmicas graves do peritônio, pulmões, trato urinário e na meningite criptocócica, mas também na candidíase superficial, cutânea e mucosa (bucal, orofaríngea, esofágica e vaginal). 2.2 Hidróxidos Duplos Lamelares (HDLs) 35 Alguns materiais inorgânicos vêm ganhando destaque nas pesquisas de desenvolvimento de materiais para utilização como carreadores de fármaco por apresentarem, geralmente, boa biodisponibilidade, baixa toxicidade, alta biocompatibilidade, alta capacidade de inserção de espécies iônicas, possibilidade de funcionalização da superfície, aumento da estabilidade das espécies inseridas e promoção de uma liberação modificada. Neste contexto, uma classe de materiais que apresenta, além de poros flexíveis, estruturas organizadas e bidimensionais, capazes de incorporar espécies negativas (região interlamelar), são os hidróxidos duplos lamelares (HDLs), conhecidos também como argilas aniônicas ou compostos do tipo hidrotalcita.35,36. Estes materiais, naturais/sintéticos bidimensionais (2D), foram relatados pela primeira vez em 1842 por meio da descoberta de depósitos de um mineral branco na Noruega pelo professor K.J A. Theodor Sheerer. Eles foram então nomeados de Hidrotalcita, no mesmo ano, por Carl Christian Hochstetter, nome este que faz alusão ao seu alto teor de água (Hydro) e à semelhança com o talco.37 Após alguns anos, este mineral foi reconhecido devido a sua semelhança com o mineral Brucita.38,39 Os HDLs apresentam fórmula geral [𝑀(1−𝑥) 2+ 𝑀𝑥 3+(𝑂𝐻)2][[𝐴 𝑛−]𝑥|𝑛 ⋅ 𝑦𝐻2𝑂. As camadas metálicas dos HDLs possuem fórmula química geral [𝑀(1−𝑥) 2+ 𝑀𝑥 3+(𝑂𝐻)2] x+ e são formadas por metais di- e trivalentes, sendo M2+ = Zn, Mg, Ni, Fe e M3+ = Al, Fe, Mn, Ni os metais mais reportados na literatura.40,36. A alternância entre camadas metálicas e diversos ânions (An-), como por exemplo 𝑁𝑂3 −, 𝐶𝑂3 2−, 𝑂𝐻−, 𝐶𝑙−, 𝑆𝑂4 2−, formam os hidróxidos duplos lamelares35,40. A representação esquemática da estrutura de um HDL é apresentada na Figura 13. A estrutura dos HDLs foi realmente compreendidas na década de 1960. Até então acreditava-se que estes materiais eram constituídos por uma camada de hidróxidos de apenas um tipo de cátion, intercalados com uma camada de hidróxidos de outro cátion com valência diferente. Tal compreensão se deu após determinação, por meio de difração raios-X de monocristal, das estruturas piroaurita e sjogrenita, onde se pôde perceber que haviam dois cátions diferentes (Mg e Fe) em uma mesma lamela.41,42 36 Figura 13- Representação esquemática de um HDL. Fonte: Morais e colaboradores. 43 Como podemos verificar na Figura 13, a região lamelar possui carga positiva, que pode ser neutralizada com a incorporação de espécies negativas, juntamente com água na região interlamelar. Esta eletroneutralidade acarreta em um empilhamento pouco ordenado das camadas do hidróxido duplo, onde as lamelas são mantidas juntas por ligações de hidrogênio e atrações eletrostáticas entre as lamelas carregadas positivamente e os ânions presente na região interlamelar.35 Segundo Cunha (2010): As propriedades dos HDLs permitem empregá-los como trocadores de ânions, catalisadores, precursores ou suporte para catalisadores, adsorventes, na síntese de materiais cerâmicos avançados, na preparação de eletrodos modificados e também em aplicações medicinais.35 Na literatura, pode-se verificar um grande número de artigos científicos que trazem a intercalação de produtos biologicamente ativos em HDLs, buscando-se um aumento da estabilidade do fármaco, desenvolvimento de sistemas de liberação modificada e sistema alvo-específico e por fim, sensores com alta sensibilidade e seletividade visando aplicação na área de diagnóstico. Alguns estudos também exploram o uso de HDLs como material para transplante ósseo (tíbia), como revestimento de próteses de orelhas, como células regenerativas, como implantes intramuscular, entre outros44 À título de ilustração, Cunha et al. (2016) realizaram um estudo para avaliar a biocompatibilidade dos HDLs através do método de implante de comprimidos de HDL na região intramuscular de ratos. Os resultados mostraram que esses materiais lamelares não causam inflamações e promoveram a integração e reparo tecidual com modulação do 37 tipo de colágeno formado na matriz extracelular. Nenhum fármaco ou espécie bioativa foi intercalado entre as camadas dos HDLs. Os resultados histológicos gerais mostraram que o HDL, independentemente da composição dos metais, desencadeia um bom reparo dos tecidos com biocompatibilidade. A biocompatibilidade, a não toxicidade e a característica não imunogênica dos HDLs verificadas neste estudo permitem conjecturar seu uso como matrizes para entrega de fármacos associadas ou não a dispositivos implantáveis.44 3 OBJETIVOS 3.1 Objetivo Geral Sintetizar uma estrutura do tipo ZIF, formada a partir da interação entre íons zinco e o ligante 2-metilimidazol, denominada ZIF-8, contendo fluconazol dentro da estrutura do material e/ou como blocos de construção da MOF. Construir estruturas do tipo core-shell baseadas em uma MOF e hidróxidos duplos lamelares, objetivando a preparação de nanocompósitos multifuncionais para liberação de espécies de interesse terapêutico. 3.2 Objetivos Específicos: • Sintetizar e realizar a caracterização espectroscópica, estrutural, morfológica e térmica de MOFs; • Investigar a influência do uso de diferentes rotas sintéticas (co-precipitação, hidrotérmica, mecanoquímica) e parâmetros reacionais (pH, solvente, concentração de reagentes) no tamanho e morfologia das partículas; • Estudar a possibilidade de incorporação de antimicóticos, como o fluconazol, na estrutura da ZIF-8; • Investigar a possibilidade de obtenção de MOFs inéditas de Zn (II) utilizando esse fármaco como ligante; • Usar diversos protocolos e condições de síntese para a formação de estruturas core-shell constituídas por diferentes MOFs e hidróxidos duplos lamelares. 4 MATERIAIS E MÉTODOS 4.1 Materiais 38 Os principais reagentes e solventes utilizados neste trabalho, por apresentar elevada pureza, foram utilizados sem nenhum tratamento ou purificação prévia e estão listados na Tabela 1. Tabela 1. Reagentes e solventes utilizados no desenvolvimento da pesquisa. Reagente/Solvente Procedência N,N-Dimetilformamida (DMF) (C3H7NO) Neon Álcool metílico (CH3OH) Neon Ácido Nítrico (HNO3) Synth Água Destilada (H2O) Ácido Acético (CH3COOH) Trietilamina (C6H15N) - Synth Synth Ácido 4-4’-Bifenildicarboxílico (BPDC) (C14H10O4) Ácido Tereftálico (C8H6O4) Ácido Trimésico (C9H6O6) Aldrich Aldrich Aldrich Adenina (C5H5N5) Aldrich Acetato de zinco (ZnC4H6O4) Vetec 2-Metilimidazol (C4H6N2) Aldrich Nitrato de Zinco Hexahidratado (Zn (NO3)2. 6 H2O)) Aldrich Hidróxido de sódio (NaOH) Aldrich Cloreto de Alumínio hexahidratado (AlCl3. 6H2O) Riedel- de Haen Cloreto de Zinco (ZnCl2) Cloreto de Zircônio (ZrCl4) Cloreto de Ferro Hexahidratado (FeCl3. 6 H2O) Neon Aldrich Aldrich Nitrato de Cobalto Hexahidratado (Co (NO3)2. 6 H2O) Inlab Nitrato de Alumínio Nonahidratado (Al (NO3)3. 9 H2O) Riedel- de Haen Ureia (CH4N2O) Synth Fluoreto de Amônio (NH4F) Merck Carboximetilcelulose - Fluconazol (C13H12F2N6O) A Therapêutica Fonte: Autor 39 4.2 Métodos 4.2.1 SÍNTESE DAS MOFs ZIF-8 A síntese foi realizada como descrito por Pan e colaboradores.45 Em um béquer (A), adicionaram-se 0,053 mmol de acetato de zinco dihidratado e 5 mL de água destilada. Em um outro béquer (B), foram adicionados 20 mmol de 2-metilimidazol e 15 mL de água destilada. A solução contida no béquer A foi gotejada sobre o conteúdo do béquer B. Para manter a mistura reacional em agitação constante, utilizou-se um agitador mecânico com barra magnética. Um precipitado branco foi obtido, filtrado e lavado três vezes com água e seco sob pressão reduzida. Outras rotas sintéticas foram realizadas, como por exemplo, mecanoquímica (reator de bolas, sem solvente); Outros precursores metálicos também foram utilizados como nitrato de zinco e brometo de zinco, assim como diferentes solventes como água, metanol e DMF15. Bio-MOF-1 A síntese foi realizada como descrito por An e Colaboradores.46 Em um vial de vidro adicionaram-se adenina (0,12 mmol), BPDC (0,25 mmol ), Acetato de Zinco (0,37 mmol), 13,5 mL de DMF seco, 1 mL de água e 64,19 µL de HNO3 concentrado. Em seguida a mistura reacional foi mantida sob agitação por meio de agitador mecânico com barra magnética, seguido de aquecimento até que a mistura reacional apresentasse a coloração incolor. Transcorrido a etapa anteriormente citada, o vial foi colocado na estufa para tratamento solvotermal a 130°C por 24 horas. Ao término da reação, o vial foi retirado da estufa e deixado resfriar sob temperatura ambiente. Um precipitado amarelado foi depositado no fundo do vial onde realizou-se a lavagem do material com DMF e o mesmo permaneceu em suspensão de DMF. UiO-66 A síntese foi realizada como descrito por Choi e colaboradores.47 Em um béquer (A), adicionaram-se H2BDC (0,3 mmol), 30 L de trietilamina e 5 mL de DMF. A mistura reacional contida no béquer A permaneceu em agitação por 5 minutos por meio de agitador mecânico com barra magnética. Em um béquer (B), adicionaram-se ZrCl4 (0,21 mmol), 1,38 mL de ácido acético e 5 mL de DMF. A mistura reacional do béquer B 40 permaneceu em agitação por 5 minutos por meio de agitador mecânico com barra magnética. A mistura reacional de ambos os béqueres foi transferida para um vial que foi colocado na estufa para tratamento solvotermal a 85°C por 24 horas. O sólido branco obtido foi coletado por centrifugação a 17000 rpm por 5 minutos, lavado três vezes com DMF e seco sob pressão reduzida por 2 dias, seguido de estufa à vácuo a 165°C por 48 horas. MIL-100 (Fe) A síntese foi realizada como descrito por Márquez e colaboradores48. Em um béquer adicionaram-se cloreto de ferro hexahidratado (8,98 mmol), ácido trimésico (4 mmol) e 30 mL de água destilada. A mistura reacional permaneceu sob agitador por meio de agitador mecânico com barra magnética por 10 minutos. Em seguida, a mistura reacional foi transferida para um reator/tubo de micro-ondas e levado ao equipamento sob as seguintes condições: 6 mim, 130°C, 299W de potência. Após arrefecimento da mistura reacional, um pó vermelho tijolo foi coletado por meio de centrifugação 10500 rpm por 25 minutos, redisperso em 20 mL de água, em seguida centrifugado novamente sob as mesmas condições citadas anteriormente. Em seguida foram feitos 4 ciclos de lavagem com etanol absoluto. Por fim, o material foi seco com fluxo de N2. MOF inédita constituída pelo metal Zn (II) e pelo ligante Fluconazol A síntese foi realizada como descrito por Pan e colaboradores, com algumas modificações.45 Em um béquer (A) adicionaram-se nitrato de zinco (1,87 mmol) e metanol (7,2 mL). Em um béquer (B) adicionaram-se fluconazol (1,87 mmol) e metanol (7,2 mL). A mistura reacional de ambos os béqueres permaneceu sob agitação por meio de agitador mecânico com barra magnética até completa dissolução dos sais nos respectivos solventes. Em seguida, a solução contida no béquer A foi gotejada no béquer B sob agitação constante. Um precipitado branco foi obtido e coletado por meio de centrifugação a 1000 rpm por 10 minutos. Em seguida realizaram-se três lavagens com metanol e o sólido foi então seco à temperatura ambiente sob pressão reduzida. 41 4.2.2 SÍNTESE DOS HIDRÓXIDOS DUPLOS LAMELARES HDL Zn2Al-CMC [Zn1,84Al (OH)5,68] [(RU)1,76+0,23Na]. 2,88 H2O RU= (C6H10O5) +(C2H2O2)0,7 A síntese foi realizada no Instituto de Química da Universidade de São Paulo, USP, campus São Paulo pelo grupo de pesquisa da prof.ª Drª Vera Regina Leopoldo Constantino, segundo procedimento reportado por Magri et al 49. A intercalação do polímero CMC em LDH foi realizada pelo método de co-precipitação. Carboximetilcelulose (20g) foi solubilizada em água (850 mL) e o valor do pH foi ajustado para 7,5 por meio da adição de solução de NaOH (0,5 mol.L-1). Em seguida, uma solução aquosa (520 mL) contendo ZnCl2 (41,20 mmol) e AlCl3 . 6H2O (21,41 mmol) foram adicionados gota a gota à solução de CMC sob uma atmosfera de nitrogênio, sob agitação vigorosa e à temperatura ambiente. O valor do pH foi mantido constante pela adição da solução de NaOH (0,5 mol.L-1). Transcorrida as etapas mencionadas acima, a suspensão contendo o material Zn2Al-CMC, foi dialisada por 3 dias, trocando a água a cada 12 horas. O sólido branco obtido foi então liofilizado. 49. Para a amostra HDL-CMC, a razão Zn2+/Al3+ encontrada por meio da análise elementar foi de 1,84, como demonstrado na fórmula do material ([Zn1,84Al (OH)5,68] [(RU)1,76+0,23Na]. 2,88 H2O); RU denota uma unidade média de repetição de cadeia polimérica que apresenta uma carga negativa e que possui massa molar média de 288,3 g.mol-1.50 O material será abreviado como HDL Zn2Al-CMC. HDL Zn2Al-CO3 [Zn2,14Al (OH)6,28] (CO3)0,50 . 3,1 H2O A síntese foi realizada no Instituto de Química da Universidade de São Paulo, USP, campus São Paulo pelo grupo de pesquisa da prof.ª Drª Vera Regina Leopoldo Constantino. A síntese do hidróxido duplo lamelar constituído de zinco e alumínio e intercalado com o ânion carbonato foi realizada pelo método de co-precipitação. Uma solução (250 mL) contendo Zn (NO3)2. 6H2O (16,67 mmol) e AlCl3. 6H2O (8,33 mmol) foram adicionados gota a gota e sob agitação e à temperatura ambiente. O valor do pH foi mantido constante em 9 pela adição de Na2CO3 (0,2 mol. L-1). Após o término da adição das soluções de cátions metálicos, a suspensão foi mantida sob agitação por meio de agitador mecânico com barra magnética por 2 horas. O precipitado branco foi 42 centrifugado, lavado cinco vezes com água ionizada, uma vez com etanol e seco à temperatura ambiente sob pressão reduzida. 51 Para a amostra HDL-CO3, a razão Zn2+/Al3+ encontrada por meio da análise elementar foi de 2,14, como demonstrado na fórmula do material [Zn2,14Al(OH)6,28](CO3)0,50. 3,1H2O. O material será abreviado como HDL Zn2Al-CO3. HDL Zn2Al-CO3 Método hidrólise da ureia A síntese foi realizada como descrito por Dou e colaboradores.52 Em um copo de teflon adicionaram-se água (14 mL), Zn(NO3)2. 6H2O (4,78 mmol), Al (NO3)3. 9H2O (2,41 mmol), ureia (10 mmol) e NH4F (4,06 mmol). A mistura reacional permaneceu sob agitação por meio de agitador mecânico com barra magnética por 20 minutos. Em seguida, o copo de teflon foi colocado em um reator e levado à estufa para tratamento solvotermal a 80°C por 10 horas. O aquecimento da estufa foi feito por meio de rampa, ou seja, foram necessárias duas horas para a temperatura chegar a 80°C onde permaneceu por 10 horas. O arrefecimento foi realizado em 2 horas também. Após o arrefecimento, o reator permaneceu dentro da estufa por mais 10 horas. O sólido obtido foi coletado por centrifugação e lavado três vezes com água, posteriormente foi seco à temperatura ambiente sob pressão reduzida. O material será abreviado como HDL Zn2Al-CO3/ureia. HDL Zn2Al-Cl Método “Flash” Em um balão volumétrico de 10 mL adicionaram-se cloreto de zinco (1 mmol), cloreto de alumínio (0,56 mmol) e água destilada (10 mL). Em um segundo balão volumétrico de 50 mL, adicionaram-se hidróxido de sódio (6 mmol) e água destilada (40 mL). A solução de hidróxido de sódio foi colocada em meio inerte (borbulhamento de N2) por 30 minutos após ser adicionada em um balão de duas bocas acoplado em um balão de adição contendo a solução de cátions. Transcorrido os 30 minutos de borbulhamento de gás nitrogênio na solução alcalina, a solução de cátions foi gotejada na solução de NaOH sob agitação constante. A solução resultante foi então mantida sob agitação e borbulhamento de gás nitrogênio por 10 minutos. O sólido branco precipitado foi coletado por centrifugação a 17000 rpm por 5 minutos seguido de sucessivas lavagens até que todo o íon cloreto fosse eliminado; para confirmação da remoção, foi realizado teste com 43 AgNO3. O sólido foi seco à temperatura ambiente sob pressão reduzida. O material será abreviado como HDL Zn2Al-Cl. 4.2.3 SÍNTESE DOS COMPÓSITOS Fluconazol@ZIF-8 (Incorporação do fármaco Fluconazol nos poros da MOF) A síntese foi realizada como descrito por Pan e colaboradores, com algumas modificações.45 Em um béquer (A) adicionaram-se acetato de zinco diidratado (0,053 mmol) e água (5 mL). Em um béquer (B) adicionaram-se 2-metilimizadol (20 mmol), fluconazol (0,034 mmol) e água (15 mL). A mistura reacional de ambos os béqueres permaneceu sob agitação por meio de agitador mecânico com barra magnética até completa dissolução dos sais nos respectivos solventes. Em seguida, a solução contida no béquer A foi gotejada no béquer B sob agitação constante. Um precipitado branco foi obtido e coletado por meio de centrifugação 10000 rpm por 10 minutos. Em seguida realizaram-se três lavagens com metanol e o sólido foi então seco a temperatura ambiente sob vácuo. HDL Zn2Al-CMC@ZIF-8 método I A preparação foi realizada a partir de uma adaptação descrita por Seo e colaboradores, com modificações.53 Em um balão volumétrico adicionaram-se nitrato de zinco hexahidratado (20 mmol), etanol (80 mL) e água (20 mL). Em um béquer adicionaram-se HDL-Zn2Al-CMC (0,3 g) e 33 mL da solução contida no balão citado acima. A mistura reacional permaneceu sob agitação por meio de agitador mecânico com barra magnética por 2 horas e em seguida, a solução foi aquecida a 60°C até que o solvente fosse evaporado totalmente, sendo que esta etapa foi realizada três vezes. Em seguida adicionaram-se ao béquer contendo o sólido recém preparado, a partir da evaporação de solvente, 2-metilimidazol (13,32 mmol), etanol (16mL) e água (4 mL). A mistura reacional permaneceu sob agitação por meio de agitador mecânico com barra magnética por 20 minutos. Em seguida, a suspensão foi transferida para um tubo/reator de micro-ondas e ele foi colocado no equipamento a 140°C por 30 min e 299W de potência. O sólido amarelo obtido foi coletado por filtração à vácuo, lavado com etanol e água e seco à temperatura ambiente sob pressão reduzida. 44 HDL Zn2Al-CMC@ ZIF-8 método II A síntese foi realizada como descrito por Feng e colaboradores, com modificações.54 Em um vial de vidro, adicionaram-se HDL do tipo Zn2Al-CMC (0,0150 g), 2- metilimidazol(0,66 mmol) e DMF (8,1 mL). A mistura reacional foi mantida em agitação constante por 20 minutos, utilizando-se um agitador mecânico com barra magnética. Em seguida, o vial foi colocado em estufa de programação controlada e mantido a 70ºC por 24 horas. Transcorrido o tempo citado, adicionaram-se ao vial, nitrato de zinco hexahidratado (0,63 mmol) e DMF (8,1 mL). A mistura reacional foi mantida em agitação constante por 20 minutos utilizando-se um agitador mecânico com barra magnética e levada novamente a estufa a 70°C por 48 horas. O sólido obtido foi coletado por centrifugação, 10000 rpm por 10minutos, lavado 3 vezes com DMF e seco à temperatura ambiente sob pressão reduzida. 4.2.4 SÍNTESE DE ESTRUTURAS DO TIPO CORE-SHELL ENTRE MOFs E HDL bio-MOF-1@HDL Zn2Al-Cl Em um vial (A) adicionaram-se HDL do tipo Zn2Al-Cl (0,08 g) e etanol (30 mL). O vial foi colocado em banho de ultrassom por 20 minutos. Em um vial (B) adicionaram- se 9 mL da suspensão de HDL Zn2Al-Cl contida no vial A, 1/3 dos cristais da bio-MOF- 1 (não é possível pesar a massa utilizada, pois esta síntese permanece em suspensão a todo momento, pois ao secarmos os cristais eles perdem a cristalinidade) e etanol (20mL). Para realização desta síntese, a bio-MOF-1 passou por um procedimento de troca de solvente, onde troca-se o DMF utilizado durante a síntese por etanol. A eficiência da troca de solvente é comprovada por RMN e será apresentada nos resultados. A mistura reacional permaneceu sob agitação por meio de agitador mecânico com barra magnética por 24 horas. Em seguida, o sólido obtido foi coletado por centrifugação 10000 rpm por 15 minutos, lavado com etanol três vezes e seco com N2. HDL Zn2Al-Cl@UiO-66 Em um vial (A), adicionaram-se HDL do tipo Zn2Al-Cl (0,08 g) e etanol (30 mL). O vial foi colocado em banho de ultrassom por 20 minutos. Em um vial (B) adicionaram- se 3 mL da suspensão de HDL Zn2Al-Cl contida no vial A, UiO-66 (0,06 g) e etanol (20 45 mL). A mistura reacional permaneceu sob agitação por meio de agitador mecânico com barra magnética por 24 horas. Em seguida, o sólido obtido foi coletado por centrifugação 14000 rpm por 15 minutos, lavado com etanol três vezes e seco com N2. HDL Zn2Al-Cl@MIL-100(Fe) Em um vial (A) adicionaram-se HDL do tipo Zn2Al-Cl (0,08 g) e etanol (30 mL). O vial foi colocado em banho de ultrassom por 20 minutos. Em um vial (B) adicionaram- se 3 mL da suspensão de HDL Zn2Al-Cl contida no vial A, MIL-100(Fe) (0,04 g) e etanol (20 mL). A mistura reacional permaneceu sob agitação por meio de agitador mecânico com barra magnética por 24 horas. Em seguida, o sólido obtido foi coletado por centrifugação 14000 rpm por 15 minutos, lavado com etanol três vezes e seco com N2. 4.4 CARACTERIZAÇÕES A caracterização de um material está intimamente relacionada com as propriedades do mesmo. As MOFs e os HDLs exigem um número grande de técnicas em suas caracterizações que envolvem a determinação da estrutura cristalina, tamanho, morfologia e porosidade permanente. A seguir serão expostas técnicas utilizadas para caracterização de MOFs e HDLs neste trabalho. 4.4.1 Espectroscopia Vibracional no Infravermelho (FTIR) Os espectros vibracionais na região do infravermelho foram obtidos no espectrômetro Nicolet IS5 Thermo Scientific ( 4000-400 cm-1), com resolução de 4 cm-1, usando pastilha de KBr, em modo de transmissão. O equipamento está instalado no departamento de Química Geral e Inorgânica- Instituto de Química- UNESP Araraquara. A espectroscopia vibracional no infravermelho (IV) permite avaliar as frequências específicas das ligações presentes no material analisado, e desta maneira é possível identificar a formação das ligações entre o íon metálico e o ligante orgânico. 4.4.2 Difração de raios-X de Pó (DRX) Os difratogramas foram obtidos utilizando um difratômetro Rigaku Rint 2000, à temperatura ambiente, sob radiação de Cu-Ka (λ=1,5406 Å), com potência de 40 kV e corrente elétrica de 50 mA. Os espectros foram obtidos com varredura de raios X de ângulo aberto 2Ɵ entre 2° e 40° e velocidade do goniômetro de 2°/min. O equipamento 46 está instalado no departamento de Físico-Química do Instituto de Química- UNESP Araraquara. A difração de raios-X que é uma técnica onde um feixe de raios-X incide em uma amostra, contida em um porta amostra, os elétrons presentes no material espalham as ondas eletromagnéticas (os raios-X são ondas eletromagnéticas compreendendo a faixa do espectro com comprimentos de onda entre 0.01 nm e 10 nm) por todas as direções. A soma dessas ondas espalhadas produz um padrão de interferência (também chamado de padrão de difração) que pode ser observado por meio de um detector de ondas eletromagnéticas. O padrão de interferência ou padrão de difração nos dá informações sobre a disposição dos átomos na amostra analisada, sendo que para cada tipo de arranjo cristalográfico há um tipo de padrão de interferência, por isso costumamos dizer que este padrão é a impressão digital do material. 4.4.3 Microscopia Óptica de Luz Polarizada As imagens de microscopia de luz polarizada foram obtidas em um microscópio óptico Labomed Lx 400P. O equipamento está instalado no departamento de Química Geral e Inorgânica- Instituto de Química- UNESP Araraquara. 4.4.4 Microscopia Eletrônica de Varredura de Alta Resolução (MEV-FEG) As imagens de microscopia eletrônica de varredura foram obtidas por meio de um microscópio eletrônico da JEOL, modelo JSM-7500F, com software de operação PC- SEM v 2,1,0,3, operando nos modos de detecção de eletróns seundários e retroespalhados. As amostras foram colocadas em suporte e cobertas com uma fina dupla-face de carbono e recobertas com material condutor, camada de carbono. O equipamento está instalado no laboratório de Microscopia Eletrônica de Alta Resolução (MEV-FEG), localizado no prédio do Centro de Caracterização e Desenvolvimento de Protocolos em Nanotecnologia do Instituto de Química da UNESP- Araraquara. A Microscopia eletrônica de varredura (MEV) nos permite avaliar a morfologia e o tamanho das partículas referentes ao material obtido. Um microscópio eletrônico tem um funcionamento similar ao de um microscópio óptico (a luz captada de uma amostra passa por um conjunto de lentes ópticas antes de ser projetada, porém a resolução da imagem está limitada pelo comprimento de onda de luz visível, ordem de 1 m), mas utiliza um feixe de elétrons ao invés de um feixe luminoso, o campo magnético deflete a trajetória dos elétrons visto que e as lentes são magnéticas (comprimento de onda na ordem de 10-5 m), permitindo imagens mais detalhadas da amostra. A detecção dos elétrons no MEV pode ser feita de diversas 47 maneiras dependendo da amostra, utilizando um cintilador ou detector semicondutor se a amostra não for totalmente opaca aos elétrons incidentes, detector de elétrons secundários (detector de elétrons secundários) que produzem imagens mais detalhadas da superfície se os elétrons forem ejetados da amostra por ionização produzindo imagens mais claras onde se tem maior intensidade de elétrons ejetados, ou ainda, podem ser detectados imagens com elétrons retroespalhados que possuem resolução menor quando comparadas com as imagens produzidas por elétrons secundários. 4.4.5 Análise Termogravimétrica Os perfis de perda de massa das amostras foram obtidos pela análise termogravimétrica (ATG) usando uma termobalança SDT Q600 (TA Instruments). As amostras condicionadas em cadinho de alumina de 90 μL foram aquecidas com uma taxa de 10 ºC min-1 sob fluxo de ar de 30 mL min−1. O equipamento está instalado no departamento de Físico-Química do Instituto de Química- UNESP Araraquara. 4.4.6 Análise termogravimétrica acoplada à espectrometria de massas (TGA-MS) As curvas TG-DSC foram obtidas utilizando o equipamento de análise térmica TGA-DSC (Netzsch) acoplado a uma espectrômetro de massas, sob atmosfera de gás inerte (N2) como gás de purga a uma vazão de 5 mL.min-1. Foram utilizados aproximadamente 10 mg de amostra e cadinhos de Al2O3 de 70 µL, razão de aquecimento 10°C min-1 e intervalo de temperatura de 30-800 °C. O aparelho encontra-se instalado no Instituto de Química da Universidade de São Paulo (IQ-USP), B2T- bloco 2 térreo. 4.4.7 Espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H foram registrados no espectrômetro Avance III 600 HD (14,1 T, Sonda: Triple Inverse TCI Cryo-probehead), localizado no Instituto de Química – UNESP Araraquara. As amostras foram digeridas com ácido clorídrico deuterado (DCl) para completa solubilização. Utilizou-se dimetilsulfóxido deuterado (dmso-d6) para dissolução das amostras. Os deslocamentos químicos obtidos foram referenciados pelos solventes. O software utilizado para aquisição foi o TopSpin v. 3.2. 48 4.4.8 Análise elementar A análise elementar foi realizada na Central Analítica do Instituto de Química – USP São Paulo usando um microanalisador ELEMENTAR ANALYSER CHN modelo 2400 Perkin-Elmer, que permite a determinação de porcentagens de carbono, hidrogênio e nitrogênio com precisão de ± 0,5 %. 4.4.9 Microscopia Eletrônica de Transmissão (TEM) Para obter informações sobre as características morfológicas, como forma e tamanho das nanopartículas, os materiais foram analisados por microscopia eletrônica de transmissão. As micrografias foram obtidas em um microscópio eletrônico FEI Tecnai G2F20, operado a 200 kV com um detector de raios X por dispersão em energia (EDX). As amostras foram suspensas em isopropanol por tratamento ultrassônico e uma gota da suspensão foi depositada em uma grade de cobre revestida com filme de carbono. O equipamento está instalado no laboratório de Microscopia Eletrônica de Transmissão localizado no prédio do Centro de Caracterização e Desenvolvimento de Protocolos em Nanotecnologia do Instituto de Química da UNESP- Araraquara. Algumas amostras foram realizadas no CDMF (Centro de Desenvolvimento de Materiais Funcionais) da Universidade Federal de São Carlos. 5 RESULTADOS E DISCUSSÃO 5.1 Caracterização de MOFs 5.1.1 Caracterização da ZIF-8 49 A ZIF-8 foi sintetizada pelo método de co-precipitação e ela é formada pela interação dos íons zinco (Zn2+) com o ligante 2-metilimidazol (mIM), como demonstrado na Figura 14. Figura 14- Esquema de reação entre íons Zn2+ e 2-metilimidazol para formação da ZIF-8. Fonte: Autor. O centro metálico é coordenado exclusivamente pelos átomos de nitrogênio do ligante imidazólico. O anel de cinco membros serve como a unidade de ponte entre os centros Zn (II). A ZIF-8 possui estrutura do tipo sodalita, em azul está representado os tetraedros ZnN4. Esta síntese foi realizada alterando alguns parâmetros como a rota sintética ( por co-precipitação, por mecanoquímica) utilizando-se diversos solventes (água e metanol), alterando os percursores metálicos (utilizaram-se brometo de zinco, nitrato de zinco, acetato de zinco). Os resultados obtidos apresentam alterações na morfologia e tamanho de partículas15, mas estas alterações não são significantes para o propósito do trabalho, sendo assim, será apresentado neste trabalho a reação escolhida para prosseguir com o trabalho. A síntese resultou em um pó branco microcristalino. O espectro na região do IV do composto obtido, mostrado na Figura 15, apresenta um perfil bem semelhante ao espectro descrito para ZIF-8 reportado na literatura por Butova e colaboradores.55 50 Figura 15- Espectro vibracional na região do IV para o composto obtido. Fonte: Autor. As bandas e respectivas atribuições referentes às frequências vibracionais do material obtido, bem como aquelas descritas na literatura, estão compiladas na Tabela 2. Tabela 2- Espectro vibracional no infravermelho do composto obtido. Fonte: Autor. Atribuição Número de onda/ cm-1 Composto obtido ZIF-8 (literatura)  OH (H2O)  CH w 3400 3130 --- 3137  C=N m δ CH3 s 1584 1460 1585 1458 δ CH2 s 1421 1421 δ CH w 1378 1384  C-N m 1181 1183  C-N vs 1146 1145 δ C-N s 995 995  C-N-H w 948 951  C-H vs 754 760 δ C-H s 692 692 Zn-N vs 422 422  = stretching; δ = bending; s= strong, m= medium, w= weak, vw= very weak 51 A partir da análise feita por meio das atribuições descritas na Tabela 2, bem como o espectro apresentado na Figura 15, é possível inferir que provavelmente houve a formação da ZIF-8, pois pode ser observado a presença de bandas características do ligante 2-metilimidazol na esfera de coordenação dos íons zinco (II). Visto que a espectroscopia vibracional no infravermelho (IV) não nos permite evidenciar a estrutura definitiva do material bem como sua cristalinidade, outra técnica deve ser empregada para tal análise. A estrutura cristalina das MOFs deve ser analisada por meio da difração de raios-X. A Figura 16 apresenta o padrão de difração do material obtido e o padrão de difração de raios-X simulado para a ZIF-8 que foi obtido utilizando o programa Mercury. (Código CSD: FAWCEN). Figura 16-Perfis de difração de raios-X de pó do material obtido(vermelho) e da ZIF-8 simulado(preto). Fonte: Autor. A partir dos difratogramas apresentados na Figura 16 é possível verificar a alta cristalinidade do composto obtido, as MOFs têm como características alta cristalinidade, 52 portanto temos mais um indício de que o material obtido se trata de uma MOF. Continuando a análise por meio dos difratogramas apresentados, o composto obtido apresenta os picos bem definidos e possui um padrão de raios-X equivalente ao da ZIF-8 simulado, confirmando a formação do material desejado. As principais reflexões para o difratograma da ZIF-8 estão compiladas na Tabela 3. Tabela 3- Principais reflexões para o difratograma da ZIF-8. Fonte: Autor. A Figura 17 apresenta as imagens de MEV realizadas para o composto obtido. hkl ZIF-8 2 () (1,0,0) (1,-1,-1) (2,-1,0) (0,2,-2) (2,-1,1) (1,1,1) (4,-2,-1) (0,3,-4) 7,5 10,4 12,8 14,6 16,6 18,2 24,6 26,6 53 Figura 17- Imagens MEV-FEG da ZIF-8. Todas as imagens são de regiões diferentes a) X25 b) X 25 c) X50 d) X25. Fonte: Autor. As imagens revelam que o material possui morfologia dodecaedro rômbico e, com base na escala, o material aparenta ter aproximadamente 100-150 nm. O resultado obtido por meio desta técnica é semelhante ao encontrado na literatura para a ZIF-8.45,15,14. 5.1.2 Caracterização da bio-MOF-1 A bio-MOF-1 foi sintetizada pelo método solvotermal e ela é uma MOF de zinco (II) mista, ou seja, ela contém dois ligantes diferentes, a adenina e o ácido bifenildicarboxílico (BPDC), como ilustrado na Figura 18. A síntese resultou em um pó amarelado microcristalino. 54 Figura 18- Esquema de reação entre os íons Zn2+ e os ligantes adenina e BPDC para a formação da bio- MOF-1. Em azul escuro: Zn2+, cinza escuro: C, azul claro: N, Vermelho: O, hidrogênios foram omitidos para maior clareza. Fonte: Autor Como ilustrado na Figura 18, a estrutura