RESSALVA Atendendo solicitação da autora, o texto completo desta Dissertação será disponibilizado somente a partir de 14/12/2024. Araraquara 2022 1 Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” Faculdade de Ciências Farmacêuticas Efeito da ingestão combinada de proteína do soro do leite com probióticos na colite induzida por Dextran Sulfato de Sódio Amanda Ascanio Dissertação apresentada ao Programa de Pós-graduação em Alimentos e Nutrição para obtenção do título de Mestre em Alimentos e Nutrição. Área de Concentração: Ciências Nutricionais Orientadora: Profa. Dra. Daniela Cardoso Umbelino Cavallini Araraquara 2022 2 Efeito da ingestão combinada de proteína do soro do leite com probióticos na colite induzida por Dextran Sulfato de Sódio Amanda Ascanio Dissertação apresentada ao Programa de Pós-graduação em Alimentos e Nutrição para obtenção do título de Mestre em Alimentos e Nutrição. Área de Concentração: Ciências Nutricionais Orientadora: Profa. Dra. Daniela Cardoso Umbelino Cavallini Diretoria do Serviço Técnico de Biblioteca e Documentação - Faculdade de Ciências Farmacêuticas UNESP – Campus de Araraquara CAPES: 33004153070P3 Esta ficha não pode ser modificada Ascanio, Amanda. A812e Efeito da ingestão combinada de proteína do soro do leite com probióticos na colite induzida por Dextran Sulfato de Sódio / Amanda Ascanio. – Araraquara, 2022. 71 f. : il. Dissertação (Mestrado) – Universidade Estadual Paulista. “Júlio de Mesquita Filho”. Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Programa de Pós Graduação em Alimentos, Nutrição e Engenharia de Alimentos. Área de Concentração em Ciências Nutricionais. Orientadora: Daniela Cardoso Umbelino Cavallini. 1. Colite. 2. Probiótico. 3. Soro de leite. 4. Microbiota. I. Cavallini, Daniela Cardoso Umbelino, orient. II. Título. UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA Câmpus de Araraquara CERTIFICADO DE APROVAÇÃO TÍTULO DA DISSERTAÇÃO: Efeito da ingestão combinada de proteína do soro do leite com probióticos na colite induzida por Dextran Sulfato de Sódio AUTORA: AMANDA ASCANIO ORIENTADORA: DANIELA CARDOSO UMBELINO CAVALLINI Aprovada como parte das exigências para obtenção do Título de Mestra em Alimentos e Nutrição, área: Ciências Nutricionais pela Comissão Examinadora: Profa. Dra. DANIELA CARDOSO UMBELINO CAVALLINI (Participaçao Virtual) Departamento de Analises Clinicas / Faculdade de Ciencias Farmaceuticas UNESP Araraquara Prof. Dr. LUIS CARLOS SPOLIDORIO (Participaçao Virtual) Departamento de Fisiologia e Patologia / Faculdade de Odontologia de Araraquara - UNESP Profa. Dra. RENATA PIRES DE ASSIS (Participaçao Virtual) Instituto de Ciências da Saúde / Universidade Paulista - UNIP - Araraquara Araraquara, 14 de dezembro de 2022 Faculdade de Ciências Farmacêuticas - Câmpus de Araraquara - Rodovia Km 1 , 14800903 http://www2.fcfar.unesp.br/#!/pos-graduacao/alimentos-e-nutricao/CNPJ: 48.031.918/0025-00. http://www2.fcfar.unesp.br/%23!/pos-graduacao/alimentos-e-nutricao/CNPJ 6 Resumo Objetivo(s): a proposição desse estudo foi avaliar o efeito da ingestão combinada de proteína do soro do leite (0,2g/kg de peso) e da cepa probiótica Lacticaseibacillus rhamnosus GG (8 log UFC por dia) na colite induzida em modelo animal. Métodos: o estudo foi conduzido com camundongos C57BL/6J e a indução da colite foi realizada por ingestão de Dextran Sulfato de Sódio (DSS – 3%), dissolvido na água oferecida diariamente aos animais. Os camundongos foram distribuídos em quatro grupos (n=10): Grupo C – controle saudável sem indução da colite; Grupo CL - com indução da colite e sem tratamento; Grupo CS - com indução da colite e que receberam proteína do soro de leite e Grupo CSP - com indução da colite e que receberam proteína do soro de leite e a cepa probiótica. Para a mensuração dos efeitos dos tratamentos foram avaliados o índice de atividade da doença, alterações histológicas no cólon, perfil de citocinas e composição da microbiota por sequenciamento do gene 16s rRNA. Resultados: A ingestão diária da proteína do soro de leite e da combinação proteína do soro de leite e probiótico resultou em menor perda de peso em relação ao controle, manutenção da relação peso/ comprimento do cólon e atenuou os demais sintomas da colite, efeito evidenciado pelo IAD. Não houve variação na concentração de TNF-α e IL-10, porém, as citocinas inflamatórias IL-12 e IL-6 apresentaram menores níveis nos grupos controle saudável, sem diferir dos grupos CS e CSP. A análise histológica evidenciou que a proteína do soro do leite associada ao probiótico (CSP) reduziu significativamente a intensidade do infiltrado inflamatório, mas não recuperou integridade do epitélio intestinal. Conclusão: Os resultados demonstram que a proteína do soro de leite, sozinha ou em combinação com L. rhamnosus GG, pode ser uma alternativa não farmacológica para auxiliar no controle da colite. Palavras–chave: Colite; Probiótico; Soro de leite; Microbiota. 7 Abstract Objective(s): The purpose of this study was to evaluate the effect of the combined intake of whey protein (0.2g/kg of weight) and the probiotic strain Lacticaseibacillus rhamnosus GG (8 log CFU per day) on induced colitis in animal model. Methods: the study was carried out with C57BL/6J mice and colitis was induced by ingestion of dextran sulfate sodium (DSS – 3%), dissolved in the water offered daily to the animals. Mice were divided into four groups (n=10): Group C – healthy control without colitis induction; Group CL - with colitis induction and without treatment; Group CS - with colitis induction and receiving whey protein and CSP Group - with colitis induction and receiving whey protein and the probiotic strain. To measure the effects of treatments, the disease activity index, histological alterations in the colon, cytokine profile and microbiota composition by sequencing the 16s rRNA gene were evaluated. Results: The daily intake of whey protein and the whey protein plus probiotic combination resulted in less weight loss compared to the control, maintenance of the weight/colon length ratio and attenuation of the other symptoms of colitis. There was no variation in the concentration of TNF- α and IL-10, however, the inflammatory cytokines IL-12 and IL-6 showed lower levels in the healthy control groups, without differing from the CS and CSP groups. Histological analysis showed that the whey protein associated with the probiotic (CSP) significantly reduced the intensity of the inflammatory infiltrate, but did not recover the integrity of the intestinal epithelium. Conclusion: The results demonstrate that whey protein, alone or in combination with L. rhamnosus GG, can be a non-pharmacological alternative to help control colitis. Keywords: Colitis; Probiotic; Whey; Microbiota. Introdução As doenças Inflamatórias Intestinais (DII), representadas majoritariamente pela colite ulcerativa (CU) e doença de Crohn (DC), são complexas e provocam inflamações crônicas e recidivantes associadas ao trato gastrointestinal acometendo, principalmente, o colón, ceco e reto. Além disso, os sinais são semelhantes aos das gastroenterites simples, o que pode dificultar o diagnóstico da doença (BAUMGART et al., 2007). Os sintomas típicos das DII incluem diarreia, presença de sangue e muco nas fezes, dor abdominal, fadiga e perda de peso. Esses sintomas têm impacto direto no cotidiano do indivíduo, pois essa doença altera o bem-estar do paciente (DILLY et al., 2020). Embora a incidência das DII esteja se estabilizando em muitos países ocidentais, em 2018, a prevalência excedeu 0,3% da população na América do Norte e na Europa e chegou a 0,7% no Canadá. A incidência e prevalência no Brasil mostram um notável aumento nas regiões mais desenvolvidas (Sul e Sudeste). Neste cenário, a prevalência de DII no Estado do Piauí (12,8 por 100.000) é significativamente menor do que no estado de São Paulo (52,6 por 100.000) (QUARESMA et al., 2019). A etiologia das DII é multifatorial e está relacionada a fatores genéticos, ambientais e alteração na composição da microbiota intestinal, que resultam em perda da função protetora da barreira intestinal e exacerbação do processo inflamatório (FERRAZ, 2016). O tratamento farmacológico das DII é complicado e envolve a administração de diferentes fármacos anti-inflamatórios (ácido 5 - aminosalicílico, corticosteróides) e imunossupressores, cujo uso está associado a vários efeitos adversos, que prejudicam a efetividade e adesão ao tratamento (FORD et al., 2011; CORRÊA et al., 2017). Dietas ricas em carboidratos simples, gorduras, alimentos processados à base de carne e baixa ingestão de fibra são associadas à alteração na composição da microbiota intestinal e produção de metabólitos, na resposta imune e na permeabilidade da mucosa intestinal, levando a uma inflamação sistêmica (MANZEL et al., 2014; KNIGHT‐SEPULVEDA et al., 2015; STATOVCI et al., 2017). Por outro lado, a ingestão de probióticos, prebióticos e proteína do soro do leite tem sido associada à melhora no quadro das DII, com potencial para serem utilizados na redução de risco ou controle dos sintomas de tais doenças (LINDSAY et al., 2006; STEED et al., 2010; MEDINA-REMÓN et al., 2017). Os mecanismos de ação associados aos probióticos e prebióticos envolve a modulação da microbiota e da produção de metabólitos, como sustâncias antimicrobianas e ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), manutenção da integridade da barreira intestinal e, consequente, redução da inflamação (CELIBERTO et al., 2018; SHEN et al., 2018). Já a proteína do soro de leite exerce seus efeitos via liberação de peptídeos bioativos e aminoácidos, que atuam na modulação da microbiota e do sistema imune e estimula a síntese de mucina (HERRERA-PONCE et al., 2019; MAQUEDA et al., 2012) Diferentes estudos mostram que a cepa Lacticaseibacillus rhamnosus GG (antes Lactobacillus rhamnosus GG) atua de forma positiva na redução das recidivas da colite (ZOCCO et al, 2006), controle da diarréia do viajante e infecção por Clostridium difficile (REID; BURTON, 2002), sendo que tais efeitos foram associados à sua capacidade de aderir e colonizar a mucosa intestinal e modular o sistema imune (SCHULTZ et al., 2003). Frente ao exposto, acredita-se que a ingestão regular de uma bebida à base de proteína do soro do leite contendo L. rhamnosus GG possui potencial para auxiliar na atenuação dos sintomas e redução do risco de recidivas da colite. O estudo foi conduzido em modelo animal de colite induzida por DSS. Conclusão A ingestão de proteína do soro de leite e da combinação de proteína do soro de leite e L. rhamnosus GG minimizou a perda de peso e os demais sintomas característicos da fase ativa da colite (presença de sangue nas fezes e diarreia) e aumentou a população de Akkermansia muciniphila na microbiota fecal. Os animais o grupo CSP ainda apresentaram menor média da relação peso/comprimento do cólon e menores escores histopatológicos (com ênfase na inflamação e hiperplasia) comparado aos demais grupos induzidos à colite. Tais resultados indicam que a ingestão da proteína do soro do leite e de probióticos pode ser uma alternativa para controlar os sintomas da colite, auxiliando nos tratamentos farmacológicos. Referências ADAMS, R. L.; BROUGHTON, K. S. Insulinotropic effects of whey: mechanisms of action, recent clinical trials, and clinical applications. Annals of Nutrition and Metabolism, v. 69, n. 1, p. 56-63, 2016. AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA). 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