RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo deste documento será disponibilizado somente a partir de 29/08/2026. UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” FACULDADE DE MEDICINA Thaisa de Assis Suplementação nutricional oral na cicatrização de feridas – uma revisão sistemática Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Câmpus de Botucatu, para obtenção do título de Mestre em Pesquisa Clínica. Orientador: Profa. Dra. Vania dos Santos Nunes Nogueira Coorientador: Profa. Dra. Luciana Patricia Fernandes Abbade Botucatu 2025 2 Thaisa de Assis Suplementação nutricional oral na cicatrização de feridas – uma revisão sistemática Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Câmpus de Botucatu, para obtenção do título de Mestre em Pesquisa Clínica. Orientador: Profa. Dra. Vania dos Santos Nunes Nogueira Coorientador: Profa. Dra. Luciana Patricia Fernandes Abbade Botucatu 2025 A848s Assis, Thaisa de Suplementação nutricional oral na cicatrização de feridas – uma revisão sistemática / Thaisa de Assis. -- Botucatu, 2025 79 p. : il., tabs. Dissertação (mestrado profissional) - Universidade Estadual Paulista (UNESP), Faculdade de Medicina, Botucatu Orientadora: Vania dos Santos Nunes Nogueira Coorientadora: Luciana Patricia Fernandes Abbade 1. Nutrição. 2. Suplementos dietéticos. 3. Cicatrização. 4. Prática clínica baseada em evidências. 5. Dietoterapia. I. Título. Sistema de geração automática de fichas catalográficas da Unesp. Dados fornecidos pelo autor(a). UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA Câmpus de Botucatu ATA DA DEFESA PÚBLICA DA DISSERTAÇÃO DE MESTRADO DE THAISA DE ASSIS, DISCENTE DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PESQUISA CLÍNICA, DA FACULDADE DE MEDICINA - CÂMPUS DE BOTUCATU. Aos 29 de agosto de 2025, às 14h, por meio de Videoconferência, realizou-se a defesa de DISSERTAÇÃO DE MESTRADO de THAISA DE ASSIS, intitulada Suplementação nutricional oral na cicatrização de feridas – uma revisão sistemática. A Comissão Examinadora foi constituída pelos seguintes membros: Profa. Dra. VANIA DOS SANTOS NUNES NOGUEIRA (Orientador(a) - Participação Virtual) do(a) Depto. de Clínica Médica / FM/Botucatu - Unesp, Profa. Dra. CAROLINE DE BARROS GOMES (Participação Virtual) do(a) Depto. de Saúde Pública / FM/Botucatu - Unesp, Profa. Dra. PAULA PEXE ALVES MACHADO (Participação Virtual) do(a) Centro Universitário de Várzea Grande - UNIVAG, Após a exposição pela mestranda e arguição pelos membros da Comissão Examinadora que participaram do ato, de forma presencial e/ou virtual, a discente recebeu o conceito final:_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . Nada mais havendo, foi lavrada a presente ata, que após lida e aprovada, foi assinada pelo(a) Presidente(a) da Comissão Examinadora. Profa. Dra. VANIA DOS SANTOS NUNES NOGUEIRA Faculdade de Medicina - Câmpus de Botucatu Mário Rubens Guimarães Montenegro, s/n, 18618687, Botucatu - São Paulo http://www.fmb.unesp.br/pgpesquisaclinica - CNPJ: 48.031.918/0019-53. Aprovada 3 AGRADECIMENTOS Ao meu marido, Lucas Alesi Campos Mendonça, que neste ano tão marcante, em que decidimos nos casar, esteve ao meu lado em cada escolha e desafio. Obrigada por segurar minha mão, por me apoiar nos momentos de maior cansaço e por me lembrar da leveza da vida mesmo quando tudo parecia uma engrenagem apertada entre trabalho, estudo e vida pessoal. À minha família — meu pai, minha mãe e minhas irmãs — que são meu alicerce e exemplo de vida. Cada gesto de carinho e cada palavra de incentivo me mostraram que nunca caminho sozinha. Vocês são minha inspiração diária para seguir com coragem e gratidão. À minha equipe de nutricionistas, que com tanta dedicação mantiveram o hospital funcionando e me apoiaram quando precisei dar conta do desafio de assumir uma posição de liderança no meio deste projeto. Vocês foram parceria, suporte e ombro amigo, e isso fez toda a diferença. Às minhas amigas, que admiro profundamente, não apenas como profissionais brilhantes, mas como mulheres incríveis que me inspiram a ser melhor a cada dia. À minha orientadora e à minha coorientadora, pelo carinho, paciência e generosidade em compartilhar conhecimento. Obrigada por acreditarem em mim e me guiarem quando as minhas inseguranças e dúvidas surgiram. O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) - Código de Financiamento 001, conforme a Portaria CAPES nº 206, de 2018. 4 RESUMO Introdução: O crescimento da terapia nutricional como pilar de apoio na cicatrização de feridas crônicas tem levado à formulação de novos suplementos alimentares pela indústria, os quais possuem como alegação a oferta de nutrientes importantes para o processo cicatricial a fim de promover uma recuperação mais rápida. Apesar do reconhecimento da importância da nutrição no processo de cicatrização, amplamente abordado por diretrizes clínicas e campanhas nacionais, ainda há uma lacuna significativa na literatura quanto ao efeito dos suplementos nutricionais. Embora existam estudos sobre o tema, os resultados são muitas vezes conflitantes, o que dificulta a formulação de recomendações baseadas em evidências consistentes. Objetivo: Avaliar o efeito dos suplementos alimentares e suas diferentes composições no processo de cicatrização de feridas. Métodos: Foi realizada uma revisão sistemática da literatura, de acordo com a metodologia da Colaboração Cochrane, reportada de acordo com o “Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta- Analyses” (PRISMA). Foram realizadas estratégias de busca adaptadas às bases de dados eletrônicas Medline, Embase, Lilacs e Central Cochrane. A seleção dos estudos incluídos foi realizada por pares e de forma independente. Foram incluídos ensaios clínicos randomizados, nos quais pacientes com feridas crônicas foram alocados a alguma estratégia de suplementação nutricional associada a prática clínica padrão, placebo ou comparada a outra suplementação nutricional. O desfecho primário analisado foi a redução/melhora da ferida. Foi adotada a diferença média padronizada (SMD – Standardized Mean Difference) com o intervalo de confiança (IC) 95% como medida de efeito da intervenção. Foram realizadas meta-análises usando o software Stata versão 18, e a qualidade da evidência for avaliada de acordo com a ferramenta GRADE. Resultados: Foram inicialmente identificadas 3772 referências, das quais, após a remoção de duplicatas, 2896 foram avaliadas. Ao final, 30 estudos preencheram os critérios de inclusão. Os ensaios investigaram nutrientes e compostos associados ao reparo tecidual, incluindo energia e proteína, aminoácidos específicos (arginina, glutamina, prolina), peptídeos de colágeno, ácidos graxos essenciais (EPA, DHA, GLA), vitaminas (C, D, E), minerais (zinco, magnésio), β-hidroxi-β-metilbutirato (HMB), ácido alfa-lipoico (ALA) e curcumina. Na meta-análise, suplementos calórico-proteicos comparados a placebo ou cuidado padrão mostraram efeito significativo sobre a redução da ferida SMD (IC 95% 0.13 a 0.90, 10 estudos, 477 participantes, 73.9% I2, qualidade da evidência moderada). Intervenções com nutrientes antioxidantes específicos também apresentaram potencial benefício SMD (IC 95% 0.17 a 1.50, 8 estudos, 302 participantes, 84% I2, qualidade da evidência moderada). Por outro lado, suplementos especializados para cicatrização, quando comparados a suplementos nutricionais padrão, não demonstraram efeito significativo SMD (IC 95% -0.43 a 2.41, 5 estudos, 240 participantes, 84% I2, qualidade da evidência muito baixa). Conclusão: Os suplementos calórico-proteicos e antioxidantes mostraram benefício 5 potencial na cicatrização de feridas crônicas, enquanto os especializados não se mostraram superiores às fórmulas padrão. A heterogeneidade dos estudos limita recomendações universais, reforçando a necessidade de ensaios clínicos mais robustos e padronizados. Número de registro: este protocolo de revisão sistemática foi registrado com o registro prospectivo internacional de revisões sistemáticas (PROSPERO) sobre o número de CRD4202348132. Palavras-chaves: Feridas, Cicatrização; Lesão por Pressão; Úlcera plantar; Pé diabético; Terapia Nutricional; Suplemento Nutricional oral; Revisão Sistemática. ABSTRACT Introduction: The growing role of nutritional therapy as a supportive pillar in chronic wound healing has led to the development of new dietary supplements by the industry, designed to provide key nutrients for tissue repair and potentially accelerate recovery. Despite the recognized importance of nutrition in the wound healing process, as widely addressed by clinical guidelines and national campaigns, there remains a significant gap in the literature regarding the effectiveness of nutritional supplements. Although studies on the topic exist, their findings are often conflicting, making it difficult to establish evidence-based recommendations. Objective: To evaluate the effectiveness of dietary supplementation in the healing of chronic wounds, with emphasis on the composition of interventions. Methods: A systematic literature review was conducted following Cochrane Collaboration methodology and reported according to the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Search strategies were adapted for the electronic databases Medline, Embase, Lilacs, and Cochrane Central. Study selection was performed in duplicate and independently. Randomized controlled trials were included when patients with chronic wounds were allocated to any nutritional supplementation strategy combined with standard clinical care, placebo, or compared with another nutritional supplement. The primary outcome was wound reduction/healing. The standardized mean difference (SMD) with a 95% confidence interval (CI) was adopted as the measure of effect of the intervention. Meta-analyses were performed using Stata software, version 18, and the quality of evidence was assessed according to the GRADE approach. Results: A total of 3,772 references were initially identified. After removal of duplicates, 2,896 records remained for screening, and 30 studies met the eligibility criteria. Trials investigated nutrients and compounds associated with tissue repair, including energy and protein; specific amino acids (arginine, glutamine, proline); collagen peptides; essential fatty acids (EPA, DHA, GLA); vitamins (C, D, E); minerals (zinc, magnesium); β-hydroxy-β-methylbutyrate (HMB); alpha-lipoic acid (ALA); and curcumin. In the meta-analysis, calorie-protein supplements compared with placebo or standard care showed a significant effect on wound reduction (SMD 0.52; 95% CI 0.13 to 0.90; 10 studies; 477 participants; I² = 73.9%; moderate certainty of evidence). Interventions with specific antioxidant nutrients also demonstrated potential benefit (SMD 0.83; 95% CI 0.17 to 1.50; 8 studies; 302 participants; I² = 84%; moderate certainty of evidence). On the other hand, specialized wound-healing supplements, when compared with standard nutritional supplements, did not show a significant effect (SMD 0.99; 95% CI -0.43 to 2.41; 5 studies; 240 participants; I² = 84%; very low certainty of evidence). Conclusion: Caloric-protein and antioxidant supplements showed potential benefits in chronic wound healing, whereas specialized formulas were not superior to standard supplements. The heterogeneity of the studies limits universal recommendations, reinforcing the need for more robust and standardized clinical trials. 7 Registration number: This systematic review protocol was registered in the International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) under CRD42023481325. Keywords: Wounds; Healing; Pressure Ulcer; Plantar Ulcer; Diabetic Foot; Nutritional Therapy; Oral Nutritional Supplement; Systematic Review. 8 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Figura 1. Fluxograma do processo de busca da revisão sistemática reportado conforme PRISMA 2020.(1) ................................................................................................................................................... 19 Figura 2. Risco de viés dos ensaios clínicos randomizados segundo a ferramenta Cochrane RoB 2 (2019). Fonte: Elaborado pela autora a partir do template oficial Cochrane RoB 2. .......................................... 29 Figura 3. Metanálise (forest plot) do efeito da suplementação nutricional calórica e proteica sobre a redução da ferida. Fonte: Elaborado pela autora a partir dos dados dos estudos incluídos .................... 30 Figura 4. Metanálise (forest plot) do efeito da suplementação de nutrientes antioxidantes sobre a redução da ferida. Fonte: Elaborado pela autora a partir dos dados dos estudos incluídos .................................. 31 Figura 5. Metanálise (forest plot) do efeito da suplementação de especializada comparada com a suplementação não especializada sobre a redução da ferida. Fonte: Elaborado pela autora a partir dos dados dos estudos incluídos .................................................................................................................... 31 9 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ALA – Ácido Alfa-lipoico DHA – Ácido Docosa-hexaenoico ECR – Ensaio Clínico Randomizado ECRs – Ensaios Clínicos Randomizados EPA – Ácido Eicosapentaenoico GLA – Ácido Gama-linolênico GRADE – Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation HMB – β-hidroxi-β-metilbutirato IC – Intervalo de Confiança IIQ – Intervalo Interquartil IMC – Índice de Massa Corporal PICO – População, Intervenção, Comparador, Outcome (Desfecho) PRISMA – Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses PROSPERO – International Prospective Register of Systematic Reviews PUSH – Pressure Ulcer Scale for Healing SD – Desvio-padrão (Standard Deviation) SDdif – Desvio-padrão da diferença SMD – Standardized Mean Difference 10 SUMÁRIO INTRODUÇÃO ...................................................................................................................................... 11 MÉTODOS E ANÁLISE ........................................................................................................................ 13 Critérios de elegibilidade ..................................................................................................................... 13 Critérios de exclusão ........................................................................................................................... 14 Bases de dados e estratégia de pesquisa .............................................................................................. 14 Seleção do estudo ................................................................................................................................ 14 Extração de dados ................................................................................................................................ 14 Avaliação do risco de viés em estudos incluídos ................................................................................ 15 Síntese de dados .................................................................................................................................. 15 Medida do efeito do tratamento........................................................................................................... 16 Avaliação de viés de publicação ......................................................................................................... 16 Análise de sensibilidade ...................................................................................................................... 17 Análise de subgrupos........................................................................................................................... 17 Avaliação de Heterogeneidade ............................................................................................................ 17 Qualidade da evidência ....................................................................................................................... 17 RESULTADOS ....................................................................................................................................... 18 DISCUSSÃO .......................................................................................................................................... 35 CONCLUSÃO ........................................................................................................................................ 41 REFERÊNCIAS ...................................................................................................................................... 42 Anexo 1 – Protocolo Publicado .............................................................................................................. 47 Apêndice 1 – Estratégias de busca .......................................................................................................... 52 Apêndice 2 – Estudos não recuperados................................................................................................... 62 Apêndice 3 – Estudos excluídos da revisão ............................................................................................ 64 Apêndice 4 – Análise de viés por estudo para desfecho cicatrização da ferida ...................................... 65 11 INTRODUÇÃO A etiologia das feridas crônicas envolve múltiplos fatores sistêmicos, como idade avançada, diabetes mellitus, doença arterial periférica, insuficiência venosa, condições inflamatórias crônicas, sarcopenia e desnutrição. Localmente, hipóxia tecidual, infecção, biofilme, pressão sustentada, cisalhamento e edema interferem diretamente na evolução cicatricial. A presença simultânea desses fatores agrava o quadro clínico, prolonga o tempo de tratamento e aumenta a necessidade de intervenções multidisciplinares, incluindo cuidados avançados de enfermagem, terapias adjuvantes e suporte nutricional.(1) O processo de cicatrização de feridas perpassa quatro fases: homeostase, inflamação, proliferação e remodelação. Feridas que não progridem para cicatrização, frequentemente permanecendo em um estado inflamatório prolongado, são consideradas feridas crônicas.(2) O período exato da existência de uma ferida para determinar sua cronicidade permanece em discussão, sendo sugerido em literatura que uma ferida deve ser considerada crônica quando há uma falha desta em progredir para cicatrização dentro de 4 semanas.(2) Há uma crescente incidência de lesões crônicas na população.(2) Estima-se que 1 a 2% da população mundial sofra de algum tipo de ferida crônica, que, além de comprometerem a qualidade de vida dos pacientes, representam um importante problema de saúde pública, com elevados custos assistenciais.(3) No Reino Unido, o tratamento dessas lesões representava aproximadamente £5,3 bilhões anuais em 2012/13 e aumentou para £8,3 bilhões em 2017/18, conforme estudo de Guest et al., refletindo tanto maior prevalência quanto maior complexidade na gestão destas.(4) No mesmo período, o número estimado de pacientes com feridas aumentou de 2,2 milhões para 3,8 milhões, com apenas 49% das feridas crônicas cicatrizando dentro de um ano. (4) No Brasil, dados nacionais reforçam a expressiva magnitude epidemiológica das lesões por pressão, umas das feridas que pode se tronar crônica, no contexto assistencial. figurando entre os eventos adversos em saúde mais frequentemente registrados, com mais de 150 mil notificações entre junho de 2019 e dezembro de 2022.(5) A presença de feridas figuram entre as principais causas de hospitalização prolongada, refletindo em maior gravidade clínica, e aumento substancial dos custos associados ao cuidado.(3) Além dos custos diretos relacionados ao tratamento — como consultas, curativos, internações e antibióticos — há custos indiretos substanciais, incluindo perda de produtividade, afastamento laboral, necessidade de cuidadores, reinternações e impacto duradouro na qualidade de vida. Esses custos indiretos ampliam o peso econômico e social dessas condições, como apontado em levantamentos internacionais.(4, 6) 12 O estado nutricional constitui um fator de risco potencialmente modificável para o comprometimento da cicatrização, uma vez que, diversos micronutrientes, atuam em etapas-chave do processo cicatricial, incluindo a síntese de colágeno, a modulação da resposta inflamatória e a função imune.(7) Por esta razão a suplementação nutricional oral (SNO) tem sido recomendada como estratégia de suporte, com destaque para a oferta de nutrientes como arginina, colágeno, vitamina C e zinco. (2, 8-11) Diretrizes internacionais, como a de Prevenção e Tratamento de Lesões por Pressão(12), e nacionais, como a Campanha “Diga Não à Lesão por Pressão”(13) e a Campanha PREVINE(5), recomendam o uso de suplementos nutricionais orais com alto teor proteico, calórico, arginina, zinco e antioxidantes em adultos desnutridos ou em risco nutricional com lesões por pressão de estágio mais grave. Nesse contexto, a relevância da terapia nutricional especializada tem estimulado o desenvolvimento de novos suplementos pela indústria, com apoio à cicatrização. Entretanto, a regulação sanitária desses produtos difere substancialmente da aplicada a medicamentos: no Brasil, são regulamentados como alimentos pela Anvisa (RDC nº 243/2018; IN nº 28/2018), sem exigência de ensaios clínicos randomizados para aprovação. Ainda assim, observa-se o uso disseminado desses suplementos em instituições públicas e privadas, frequentemente promovidos com indicações de benefícios clínicos. Diante da relevância clínica e do impacto econômico das feridas crônicas, bem como do uso disseminado de suplementos nutricionais em sua abordagem associado a fragilidade das regulamentações para confirmação de eficácia clínica destes produtos, torna-se fundamental avaliar criticamente a literatura científica disponível. Assim, o objetivo desta revisão sistemática foi analisar o efeito dos suplementos nutricionais orais no processo de cicatrização de feridas crônicas. 42 REFERÊNCIAS 1. Frykberg RG, Banks J. Challenges in the Treatment of Chronic Wounds. Adv Wound Care (New Rochelle). 2015;4(9):560-82. 2. Eriksson E, Liu PY, Schultz GS, Martins-Green MM, Tanaka R, Weir D, et al. Chronic wounds: Treatment consensus. Wound Repair Regen. 2022;30(2):156-71. 3. Lo ZJ, Lim X, Eng D, Car J, Hong Q, Yong E, et al. Clinical and economic burden of wound care in the tropics: a 5-year institutional population health review. Int Wound J. 2020;17(3):790-803. 4. Guest JF, Fuller GW, Vowden P. 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