RESSALVA 

Atendendo solicitação do(a)  
autor(a), o texto completo desta 
dissertação será disponibilizado 
somente a partir de 14/09/2025. 



UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA 

“Júlio de Mesquita Filho” 

INSTITUTO DE BIOCIÊNCIAS DE BOTUCATU 

ADIPONECTINA E PRÓSTATA: ANÁLISES DOS EFEITOS DO 

ENVELHECIMENTO, DIETA HIPERLIPÍDICA E POTENCIAL 

ALVO TERAPÊUTICO IN VITRO E IN VIVO. 

FRANCIELLE CAROLINE MOSELE 

PROF. DR SERGIO LUIS FELISBINO 

Tese apresentada ao Instituto de Biociências, Campus 

de Botucatu, UNESP, para obtenção do título de 

Doutora no Programa de Pós-Graduação em Biologia 

Geral e Aplicada, Área de concentração em Biologia 

Celular, Estrutural e Funcional. 

Prof. Dr. Sergio Luis Felisbino

BOTUCATU /SP 

2023 

Campus de Botucatu 



2 

 

 

 

 

 

ADIPONECTINA E PRÓSTATA: ANÁLISES DOS EFEITOS DO 

ENVELHECIMENTO, DIETA HIPERLIPÍDICA E POTENCIAL 

ALVO TERAPÊUTICO IN VITRO E IN VIVO. 

 

FRANCIELLE CAROLINE MOSELE 

 

 

 

Tese apresentada ao Instituto de Biociências, 

Campus de Botucatu, UNESP, para obtenção do título 

de Doutora no Programa de Pós-Graduação em 

Biologia Geral e Aplicada, Área de concentração em 

Biologia Celular, Estrutural e Funcional. 

 

      Prof. Dr. Sergio Luis Felisbino                                                   

 

 

 

 

 

 

BOTUCATU /SP 

2023 

Campus de Botucatu 



FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉC. AQUIS. TRATAMENTO DA INFORM. 
DIVISÃO TÉCNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CÂMPUS DE BOTUCATU - UNESP 

BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL: MARIA CAROLINA A. CRUZ E SANTOS-CRB 8/10188  
 

    

 Mosele, Francielle Caroline. 
   Adiponectina e próstata : análises dos efeitos do 
envelhecimento, dieta hiperlipídica e potencial alvo 
terapêutico in vitro e in vivo / Francielle Caroline Mosele. 
- Botucatu, 2023 
 
   Tese (doutorado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio 
de Mesquita Filho", Instituto de Biociências de Botucatu 
   Orientador: Sérgio Luis Felisbino 
   Capes: 20600003 
 
   1. Adiponectina. 2. Dieta hiperlipídica. 3. Neoplasias da 
Próstata. 4. Obesidade. 5. Envelhecimento. 

 

 

Palavras-chave: AdipoRon; Adiponectina; Alvo terapêutico; 
Obesidade; Senescência. 

 

  

 



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À minha sobrinha, 

 para que você cresça sabendo que pode ir longe. 

Aos meus pais,  

que me apoiaram sem questionar minhas escolhas. 

 

 

 



4 

 

Agradecimentos 

À presença divina, que me guiou e deu forças para seguir nessa jornada. 

Agradeço aos meus pais, Otacir e Carmen, por apoiarem incondicionalmente minhas 

escolhas, pelo incentivo e encorajamento nos momentos difíceis desta jornada. Amo vocês! 

Agradeço meus irmãos, Fernando e Felipe, que sempre torceram por mim, sem nunca 

entender muito bem o que faço no laboratório.  

Ao meu companheiro Vander por me acompanhar nessa vida louca com amor e por 

apoiar minhas escolhas.  

À minha amiga de infância Amanda, que não entende um A disso tudo e sempre 

ouviu minhas hipóteses e discussões para os resultados obtidos. Mesmo longe sempre esteve 

presente, obrigada. 

Ao Marcelo e a Thaís, obrigada por ouvir minhas angústias, compartilhar boas taças 

de vinho e pelos bons momentos desde o ensino fundamental e médio.  

Ao meu amigo Juan, que compartilhou tantos momentos comigo ao longo da 

elaboração desse trabalho. 

A IC Ana Luiza, obrigada por tanto! Agradeço pela oportunidade de ensinar e 

aprender com você. Obrigada por tanta ajuda durante minha ausência e até hoje. 

Agradeço aos meus amigos e familiares que acompanharam a jornada na obtenção 

desse título e torcem pelas minhas conquistas. 

Aos funcionários, técnicos e pós-graduandos do departamento, obrigada! Seja com 

conversas, esclarecimentos de dúvidas, empréstimos e doações de reagentes ou com alguma 

mãozinha nos experimentos, vocês participaram disso. Especialmente a Keila, Ricardo e 

Rinaldo, que me ajudaram demais nessa reta final. 

Ao LABMEC, incluindo os membros que já passaram e não deixam de fazer parte, 

obrigada por toda ajuda no laboratório e pelos de momentos de distração fora dele. 

Aos amigos que o doutorado me trouxe, Nilton, Barqs, Ari, Caio e Bia obrigada por 

dividir o peso dos momentos difíceis.  

Ao meu orientador do mestrado, José Cesar Rosa Neto, que nos doou os animais 

heterozigotos para o desenvolvimento deste trabalho e sempre esteve disponível para 

ajudar.  

À Larissa, técnica da citometria, que pacientemente rodou tantas e tantas análises. 

Aos professores Luís Antônio Justulin Jr e Flávia Delella por toda colaboração e 

aconselhamentos. 



5 

 

Ao Mark Rubin e seu grupo de pesquisa, agradeço pela oportunidade de trabalhar 

com vocês. Serei eternamente honrada por ter passado um ano com vocês! 

A Joanna Triscott, obrigada por me aceitar para colaborar em seu projeto, confiar no 

meu trabalho e me incentivar a ir longe.  

As amigas brasileiras que a Suíça me trouxe, Marcella, Rafaela e Beatrice, obrigada 

por tornar meu período de intercâmbio mais leve diante da saudade de casa. 

Agradeço ao meu orientador Sérgio por me receber em seu grupo de pesquisa e 

confiar em mim para desenvolver esta pesquisa. Sempre serei grata com o que aprendi com 

você. 

À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) pela 

concessão da bolsa de estudo ao longo desses 4 anos e meio.  

À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) pelo suporte 

financeiro concedido como auxilio regular (processo nº 2019/19644-1) do Prof. Sérgio. 

Ao governo suíço por disponibilizar bolsas de estudos para que alunos estrangeiros 

possam ter a oportunidade de desenvolver sua pesquisa e também colaborar fora do Brasil.  

Este trabalho representa a finalização de uma árdua (e também feliz) trajetória na 

pesquisa e o início de outra. Obrigada a todos que participaram e tornaram esse trabalho 

lindo como ele é.   



6 

 

RESUMO 

O câncer de próstata (CaP) é a quinta causa de mortes por câncer em homens. A obesidade é 

um fator de risco para incidência do CaP. O excesso de tecido adiposo altera a inflamação local 

e também a secreção de adiponectina. Obesos apresentam baixos níveis séricos dessa adipocina 

e estudos o correlacionam com maior incidência de CaP agressivo. O objetivo deste trabalho 

foi avaliar o papel da adiponectina na próstata durante fases da vida (juvenil, adulta e 

senescência), na condição de obesidade e como potencial terapêutico através do agonista 

AdipoRon. Foram utilizados animais C57BL/6 (WT) e nocautes em adiponectina (KO) com 6, 

37 e 60 semanas de vida. Também submetemos animais WT e KO a dieta hiperlipídica durante 

seis meses. Células tumorais prostáticas foram tratadas com diferentes doses de AdipoRon. 

Camundongos TRAMP, geneticamente modificados para desenvolver CaP, também foram 

tratados com AdipoRon durante cinco semanas via gavagem. Nossos resultados mostram que a 

adiponectina é importante para o epitélio prostático, acarretando em atrofia nos lobos anterior 

e ventral nos camundongos KO, na idade juvenil e adulta, e aumento da altura epitelial durante 

a senescência. O consumo de dieta hiperlipídica foi eficiente em gerar obesidade nos animais 

KO enquanto os WT apenas se tornaram resistentes à glicose com alteração na resposta 

insulínica. O grupo KO obeso apresentou infiltrado de mastócitos no tecido prostático e 

aumento de células Ki67-positivas. O tratamento com AdipoRon reduz viabilidade, migração e 

invasão de células tumorais prostáticas, com modulação dos receptores de adiponectina em 

células resistentes à castração. O aumento da expressão gênica de PPARα foi observado após o 

tratamento. AdipoRon afeta as mitocôndrias, prejudicando a fosforilação oxidativa, e gera 

dependência glicolítica. Camundongos TRAMP tratados com veículo apresentaram queda na 

sobrevivência. Entretanto, na morfologia prostática não houve diferença entre os grupos. 

Nossos resultados concluem que adiponectina atua na manutenção da morfologia epitelial da 

próstata ao longo do envelhecimento e controla a inflamação e a proliferação no tecido 

prostático na obesidade. AdipoRon demonstrou alto potencial terapêutico para o CaP in vitro e 

novos estudos são necessários para determinar seu efeito in vivo, devido às limitações deste 

estudo. 

Palavras-chave: adiponectina, senescência, obesidade, AdipoRon, alvo terapêutico 

 

 

 

 

 



7 

 

 

ABSTRACT 

 

Prostate cancer (PCa) is the fifth leading cause of cancer deaths in men. Obesity is a risk factor 

for the incidence of PCa. Excess adipose tissue alters local inflammation and also adiponectin 

secretion. Obese people have low serum levels of this adipokine and studies correlate it with a 

higher incidence of aggressive PCa. The objective of this work was to evaluate the role of 

adiponectin in the prostate during life stages (juvenile, adult, and senescence), in obesity and 

as a therapeutic potential through the agonist AdipoRon. C57BL/6 (WT) and adiponectin 

knockout (KO) animals at 6, 37 and 60 weeks of age were used. We also subjected WT and KO 

animals to a high-fat diet for six months. Prostatic tumor cells were treated with different doses 

of AdipoRon. TRAMP mice, genetically modified to develop PCa, were also treated with 

AdipoRon for five weeks via gavage. Our results show that adiponectin is important for the 

prostate epithelium, leading to atrophy in the anterior and ventral lobes in KO mice, in juvenile 

and adult age, and increased epithelial height during senescence. Consumption of a high-fat diet 

was efficient in generating obesity in KO animals, while WT animals only became resistant to 

glucose with changes in the insulin response. The obese KO group showed mast cell infiltration 

in prostate tissue and an increase in Ki67-positive cells. Treatment with AdipoRon reduces 

viability, migration and invasion of prostate tumor cells, with modulation of adiponectin 

receptors in castration-resistant cells. Increased PPARα gene expression was observed after 

treatment. AdipoRon affects mitochondria, impairing oxidative phosphorylation, and generates 

glycolytic dependence. TRAMP mice treated with vehicle showed a decrease in survival. 

However, in prostate morphology there was no difference between the groups. Our results 

conclude that adiponectin acts to maintain prostate epithelial morphology throughout aging and 

controls inflammation and proliferation in prostate tissue in obesity. AdipoRon demonstrated 

high therapeutic potential for PCa in vitro and further studies are needed to determine its effect 

in vivo, due to the limitations of this study. 

 

Keywords: adiponectin, senescence, obesity, AdipoRon, therapeutic target 

 
 
 
 
 
 
 



8 

 

LISTA DE FIGURAS 

 

INTRODUÇÃO GERAL  

FIGURA 1. Anatomia da próstata humana e de roedor.............................................................15 

FIGURA 2. Estrutura da adiponectina e suas diferentes formas oligoméricas..........................21 

 

CAPÍTULO 1 

FIGURA 1. Peso corporal, peso relativo do complexo uroprostático e níveis de adiponectina 

sérica dos camundongos WT e KO em diferentes idades..................................... 31 

FIGURA 2. Altura do epitélio dos lobos prostáticos dos camundongos WT e KO em diferentes 

idades....................................................................................................................33 

FIGURA 3. Cortes histológicos corados com HE dos lobos prostáticos nos camundongos WT 

e KO com 6, 37 e 60 semanas de idade..................................................................34 

FIGURA 4. Compartimentos prostáticos (epitélio, lúmen e estroma) de cada lobo dos 

camundongos WT e KO com 6, 37 e 60 semanas de idade....................................35 

 

CAPÍTULO 2 

FIGURA 1. Representação dos animais de cada grupo experimental.......................................42 

FIGURA 2. Dados de peso e consumo energético dos animais submetidos a dieta...................44 

FIGURA 3. Teste de tolerância a glicose e à insulina................................................................45 

FIGURA 4. Análises séricas dos hormônios.............................................................................45 

FIGURA 5. Histologia dos lobos prostáticos nos diferentes grupos experimentais..................46 

FIGURA 6. Análise morfométrica do lobo dorsal e número de mastócitos nos grupos 

experimentais.........................................................................................................47 

FIGURA 7. Expressão de citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias no tecido adiposo 

epididimal...............................................................................................................48 

FIGURA 8. Imunohistoquímica para AR e Ki67 nos grupos experimentais.............................49 

 

CAPÍTULO 3 

FIGURA 1. AdipoRon affects proliferation, migration, and invasion in LNCaP and PC3 

cells………………………………………….……………………………….......62 

FIGURA 2. Energy metabolism is impaired by AdipoRon-induced mitochondrial 

damage……………………………………………………………..…………...63 



9 

 

FIGURA 3. AdipoRon causes glycolytic dependence………………………………….…….64 

FIGURA 4. AdipoRon is potent in decreasing viability in patient-derived organoids……..…65 

FIGURA 5. Effects of AdipoRon in signaling pathways…………………………….…….…66 

FIGURA 6. AdipoRon treatment enhances chemotherapy, the cell cycle is affected and cell 

death does not occur by apoptosis ………………………...…………………….67 

 

 

CAPÍTULO 4 

FIGURA 1. Peso corporal ao longo do tratamento com veículo ou AdipoRon (A), ganho de 

peso dos grupos (B) e sobrevida (C).....................................................................81 

FIGURA 2. Cortes transversais de fígado, rim, testículo e baço corados com 

HE dos camundongos TRAMP...........................................................................81 

FIGURA 3. Cortes histológicos da próstata corados com HE de camundongos TRAMP tratados 

com veículo ou AdipoRon.....................................................................................82 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



10 

 

LISTA DE TABELAS 

 

 

CAPÍTULO 1 

 

TABELA 1. Peso relativo dos órgãos e tecidos dos animais WT e AdKO em diferentes idades 

..............................................................................................................................32 

 

 

CAPÍTULO 2 

 

TABELA 1. Composição das dietas padrão e hiperlipídica utilizadas....................................39 

 

TABELA 2. Peso relativo dos órgãos e tecidos (mg/g) e análise sérica lipídica (mg/Dl).......43 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 
 

 
 
 
 

 



11 

 

LISTA DE ABREVIATURAS 

 

 

AKT – Proteína quinase B 

AMPK – Proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina 

AR – Receptor de andrógeno 

CaP (ou PCa) – Câncer de próstata  

DHT – Dihidrotestosterona 

ECAR – Extracelullar acidification rate  

fAg – Adiponectina de comprimento total 

gAd – Adiponectina globular 

GTT – Glucose Tolerance Test 

HDL –  High Density Lipoprotein 

HFD – High Fat Diet   

IL – Interleucina 

IL-1RA – antagonista do receptor de IL-1 

ITT – Insulin Tolerance Test 

KO (ou AdKO) – Animais adiponectina nocaute 

LDL – Low Density Lipoprotein 

OCAR – Oxigen Consumption Rate  

PA – Próstata anterior 

PD – Próstata dorsal 

PL – Próstata lateral 

PV – Próstata ventral 

PIN – Prostatic Intraepithelial Neoplasia 

PPAR – Receptor ativado por proliferadores de peroxissoma 

TNF – Tumor Necrosis Factor  

TRAMP – Transgenic Adenocarcinoma of the Mouse Prostate 

WT – Animais wild type (selvagens) 

2-DG – 2-desoxi-D-glicose 

 
 
 

 
 

 



12 

Sumário 

LISTA DE ABREVIATURAS ................................................................................................. 11 

1. INTRODUÇÃO GERAL .................................................................................................. 14 

1.1. Próstata ...................................................................................................................... 14 

1.2. Câncer de Próstata .................................................................................................... 16 

1.3. Obesidade e câncer de próstata ................................................................................. 18 

1.4. Adiponectina: receptores e vias de sinalização ......................................................... 20 

1.5. Adiponectina: obesidade e câncer de próstata .......................................................... 22 

1.6. AdipoRon: agonista do receptor de adiponectina ..................................................... 25 

2 OBJETIVOS...................................................................................................................... 26 

3 CAPÍTULO 1 –  Morfologia epitelial é regulada pela adiponectina ao longo do 

envelhecimento ......................................................................................................................... 27 

4 CAPÍTULO 2 –  Adiponectina regula os níveis de proliferação e inflamação na próstata 

durante obesidade ..................................................................................................................... 37 

5 CAPÍTULO 3 – Adiponectin agonist, AdipoRon, reduces the growth of prostate cancer 

cells by metabolic alteration ..................................................................................................... 53 

6 CAPÍTULO 4 – Efeito do agonista de adiponectina em camundongos TRAMP ............. 77 

7 CONCLUSÃO GERAL .................................................................................................... 85 

REFERÊNCIAS ....................................................................................................................... 86 

ANEXOS .................................................................................................................................. 97 



14 
 

 
 

1. INTRODUÇÃO GERAL 

1.1.  Próstata 

A próstata é a principal glândula acessória do sistema genital masculino. Composta por 

alvéolos e ductos imersos em estroma fibromuscular, é responsável pela secreção do fluido 

prostático, que contribui para a fertilidade masculina. A principal função do estroma, formado 

por fibroblastos, células musculares lisas, neurônios, entre outros, é garantir o microambiente 

adequado para o epitélio, cuja função é secretar o líquido prostático, que constitui 

aproximadamente de 20-30% do sêmen (VERZE; CAI; LORENZETTI, 2016).  

O líquido prostático contém alguns fatores que regulam proteínas secretadas pelas 

glândulas seminais e bulbouretrais. Esses fatores reguladores são necessários para a liquefação 

do sêmen e a motilidade dos espermatozoides, afetando diretamente a fertilidade masculina, e 

são: calicreínas (KLKs), uma subfamília de serina proteases (KALINSKA et al., 2015), citrato, 

metabólito intermediário do ciclo de Krebs (RAMIO; MEDRANO; FERNA, 2006); e zinco 

(Zn2+), armazenado ativamente no citoplasma das células epiteliais (FRANKLIN et al., 2015).  

Esses fatores estão conectados funcionalmente entre si pela particularidade metabólica 

das células epiteliais prostáticas produzirem energia através da glicólise, o que depende do 

acúmulo de zinco. No ciclo de Krebs, o zinco tem função de inibir a oxidação de citrato em 

isocitrato, reação catalisada pela enzima aconitase mitocondrial, acarretando em acúmulo de 

altas quantidades de citrato, o principal substrato energético para produção de ATP pelos 

espermatozoides (VERZE; CAI; LORENZETTI, 2016).  

No fluido prostático, as KLKs, incluindo o PSA (codificado pela KLK3) são secretadas 

e se mantém em forma inativa pela ligação alostérica reversível do zinco. Desta forma, o zinco 

também inibe temporariamente a atividade das KLKs até o estímulo ejaculatório emitido pelo 

sistema nervoso central. Uma vez liberado o sinal, o fluido dos epidídimos, enriquecidos com 

espermatozoides, é misturado com o fluido prostático, contendo zinco, citrato e KLKs, e com 

o líquido seminal, que contém semenogelinas. Após a ejaculação, as semenogelinas, que 

possuem alta afinidade pelo zinco, são responsáveis por ativar a cascata proteolítica das KLKs, 

que iniciam o processo de liquefação do sêmen, permitindo que os espermatozoides se movam 

no trato genital feminino em direção às tubas uterinas (VERZE; CAI; LORENZETTI, 2016). 

Todos esses processos são regulados por andrógenos através do receptor de andrógeno (AR), 

altamente expresso nas células epiteliais. Na próstata, a testosterona é convertida pela enzima 

5α-redutase em di-hidrotestosterona (DHT), um andrógeno com alta afinidade de ligação pelo 

AR. Após a ligação do andrógeno ao receptor, o AR se transloca para o núcleo, onde interage 



15 

 

com cofatores e a maquinaria de transcrição, direcionando a transcrição de genes envolvidos na 

diferenciação celular e garantindo a manutenção da homeostase no tecido prostático (ZHOU; 

BOLTON; JONES, 2015).  

A próstata humana, localizada abaixo da bexiga urinária e em frente ao reto, é dividida 

em três zonas histológicas: central, de transição e a periférica. A zona central circunda os ductos 

ejaculatórios, enquanto que a zona de transição está próxima a uretra. A zona periférica envolve 

a região externa da próstata distalmente, constituindo a maior parte do tecido prostático, sendo 

o local de origem da maioria dos cânceres de próstata (Fig.1) (AARON; FRANCO; 

HAYWARD, 2016; ITTMANN, 2018; VERZE; CAI; LORENZETTI, 2016). 

Diferente dos humanos, a próstata dos roedores apresenta quatro lobos, sendo eles: 

ventral (PV), anterior (PA), dorsal (PD) e lateral (PL), os dois últimos também referidos como 

dorsolateral (Fig.1). Todos os lobos são morfologicamente distintos entre si, mas no geral, 

apresentam células epiteliais simples colunares, com presença de células basais abaixo do 

epitélio secretor e pouca quantidade de células neuroendócrinas, diferente da próstata humana. 

Os alvéolos estão imersos em estroma, com espessuras diferentes em cada lobo (ITTMANN, 

2018; OLIVEIRA et al., 2016).   

  A PA é bilateral e se localizada cranialmente aos outros lobos, fixada à curvatura 

menor das vesículas seminais. Apresenta alvéolos grandes e complexos, com extensas 

pregueações epiteliais, secreção luminal homogênea com estruturas esféricas não coradas em 

contato com o ápice celular (ITTMANN, 2018; OLIVEIRA et al., 2016).   

Figura 1. Anatomia da próstata humana e de roedor. Adaptado de Ittmann, 2018 e Verze; Cai; 

Lorenzetti, 2016. 



16 

 

A PV é uma estrutura localizada abaixo da bexiga. Apresenta poucas e/ou escassas 

dobras epiteliais e normalmente, com bordas luminais planas e citoplasma basófilo. Seus 

núcleos são basais e os alvéolos podem variar de tamanho moderado a grande e sua secreção é 

homogênea e levemente basófila, única entre os quatro lobos (ITTMANN, 2018; OLIVEIRA 

et al., 2016).   

A PD é localizada dorsalmente próximo a uretra ao lado dos lobos laterais.  Suas células 

apresentam núcleo central esférico e citoplasma levemente acidófilo. Os alvéolos da PD são 

menores e o estroma mais espesso do que os outros lobos. O lúmen glandular contém secreção 

eosinófila homogênea e estruturas esféricas não coradas em contato com o ápice celular, assim 

como a PA (ITTMANN, 2018; OLIVEIRA et al., 2016).   

A PL também possui superfície luminais planas como a VP, porém seu epitélio é mais 

baixo. Geralmente tem alvéolos maiores com pequenas dobras epiteliais, com secreção 

eosinófila granulada não-homogênea. Os núcleos são basais e o estroma é pouco desenvolvido 

(ITTMANN, 2018; OLIVEIRA et al., 2016).   

Além de contribuir na fertilidade masculina, a próstata também é alvo de doenças, como 

prostatite, hiperplasia prostática benigna e CaP. 

Apesar da próstata humana e de roedores apresentarem função similar quanto a 

reprodução, apresentam grandes diferenças anatômicas e histológicas. Alterações genéticas do 

CaP humano também podem acarretar em neoplasia e/ou progressão tumoral em camundongos, 

porém, não há fortes evidências de que algum lobo da próstata de roedor seja mais válido como 

modelo para a próstata humana e, por isso, os estudos devem levar as diferenças em 

consideração.  

 

1.2. Câncer de Próstata 

A estimativa mundial de 2020 apontou o câncer da próstata (CaP) como sendo o segundo 

tipo de câncer mais frequente e o quinto em causa de mortes por câncer em homens (SUNG et 

al., 2021). É o câncer diagnosticado com maior frequência em mais da metade dos países do 

mundo. Nos Estados Unidos, 29% dos casos diagnosticados em  homens eram CaP somente no 

ano de 2023 (SIEGEL et al., 2023). Em 2020, foram estimados 1,4 milhão de novos casos, onde 

as taxas de incidência são elevadas em países como Austrália, América do Norte, Norte da Europa, 

Europa Ocidental e Norte da África (SUNG et al., 2021).  

No Brasil,  a estimativa para 2023 é de aproximadamente 72 mil novos casos, ficando 

atrás apenas das projeções de incidência para o câncer de pele não melanoma (ESTIMATIVA 



17 

 

2023 - INCIDÊNCIA DE CÂNCER NO BRASIL, 2023). Em 2020, foram registrados 15.841 

óbitos por CaP no Brasil.  

A alta incidência do CaP e a redução na mortalidade na população mundial é reflexo do 

aumento da expectativa de vida e dos avanços na detecção precoce e no tratamento, 

principalmente nos países desenvolvidos. Por refletir a atividade nuclear de AR em resposta 

aos andrógenos, os níveis de PSA possibilitam o monitoramento da atividade epitelial em 

condições normais e patológicas da próstata (LILJA; ULMERT; VICKERS, 2008). Em grande 

parte dos países, o rastreamento com PSA é amplamente utilizado, permitindo que o diagnóstico 

de tumores indolentes, com progressão lenta, ocorra mais rápido e seja tratado de forma eficaz 

(ESSERMAN; SHIEH; THOMPSON, 2009).  

A progressão do CaP é lenta e silenciosa, e ocorre através de estágios definidos. 

Neoplasia intraepitelial prostática (PIN) de alto grau é frequentemente considerada precursora do 

CaP. PIN é lesão não maligna, caracterizada como proliferação intraepitelial de células epiteliais 

luminais com redução ou perda das células basais. Posteriormente, progridem para 

adenocarcinoma micro invasivo, adenocarcinoma invasivo e metastático andrógeno dependente 

e, por fim, adenocarcinoma metastático resistente a castração (NELSON; DE MARZO; 

ISAACS, 2003).  

Trabalhos levantam a teoria de um estágio anterior ao PIN em casos de inflamação 

crônica no tecido prostático. Neste caso, as lesões com infiltrados inflamatórios estão 

associadas a um epitélio atrófico. A atrofia inflamatória proliferativa (PIA) é caracterizada pela 

infiltração de células imunes no epitélio prostático, causada por infecções, autoimunidade ou 

pela dieta. Evidências sugerem uma transição de PIA e/ou atrofia proliferativa em PIN (DE 

MARZO et al., 2007).  

O prognóstico para o CaP é variável e depende do grau do tumor e do estágio no 

diagnóstico primário. Quando diagnosticado em estágio inicial, a expectativa de vida para homens 

com CaP localizado pode chegar a 10 anos em 99% dos casos, entretanto, essa expectativa cai 

para 5 anos em 30% dos pacientes diagnosticados em estágio avançado (ATTARD et al., 2016; 

REBELLO et al., 2021). 

Análise histopatológica de biópsias permitem o estadiamento do CaP de acordo com o 

grau ou padrão de Gleason. O estadiamento histopatológico é baseado na arquitetura glandular 

do tumor que classifica os tumores como bem diferenciado (grau mais alto) ou pouco 

diferenciado (grau mais baixo). O score de Gleason é resultante da somatória dos dois padrões 

mais predominantes observados no tecido prostático, variando de baixo (≤6), intermediário 



18 

 

(7) ou alto (8 a 10) (EPSTEIN, 2010; MELLINGER; GLEASON; BAILAR, 1967). Em 2014, 

a Sociedade Internacional de Patologia Urológica (ISUP) reorganizou esses graus em escala de 

1 a 5, onde 5 equivale a maior agressividade (EGEVAD et al., 2016; EPSTEIN, 2016).  

Como bem estabelecido, andrógenos circulantes são essenciais para o desenvolvimento 

normal da próstata bem como no CaP através de suas interações como o AR (HSING; 

REICHARDT; STANCZYK, 2002). A privação dos andrógenos testiculares, seja química ou 

cirurgicamente, leva à regressão do CaP (HUGGINS; HODGES, 1941). Entretanto, também 

está normalmente associada com a recidiva do câncer, denominado de CaP resistente à 

castração. No CaP avançado pode ocorrer amplificação gênica e/ou super expressão de AR, 

mutações pontuais resultando em variantes de splicing de AR, AR truncado com atividade 

constitutiva, sinalização de AR sustentada por ligantes não específicos , ou ainda,  secreção 

autócrina de andrógenos pelas células cancerígenas (REBELLO et al., 2021). Desta forma, o 

termo resistência à castração substituiu o termo “independente de andrógeno”, uma vez é 

evidente a dependência de AR também no CaP avançado (MAKAROV et al., 2009). 

Diversos fatores são conhecidos por aumentar o risco do CaP, sendo o mais comum a 

idade (FREELAND et al., 2021; PATEL; KLEIN, 2009). Com o envelhecimento os níveis de 

testosterona diminuem e, consequentemente, os níveis de DHT na próstata também. Essa 

redução compromete o acúmulo de zinco pelos transportadores de Zn, que também são 

regulados por andrógenos, afetando a inibição do ciclo de Krebs, e assim, as células passam a 

produzir ATP através da fosforilação oxidativa, condição que facilita a tumorigênese e 

progressão tumoral (VERZE; CAI; LORENZETTI, 2016). Isso também porque o CaP está 

associado ao acúmulo de mutações somáticas em oncogenes ou genes supressores de tumor ao 

longo da vida (AHMED; EELES, 2016).  

Além da idade e outros, os fatores ambientais, como a dieta, também têm surgido como 

forte fator de risco para o CaP. 

 

1.3. Obesidade e câncer de próstata 

As estimativas sugerem que mais de 4 milhões de pessoas mundialmente possam ser 

afetadas com a obesidade ou sobrepeso até 2035, refletindo um aumento de mais de 50% 

comparado com 2.6 milhões em 2020. No Brasil, 41% dos adultos brasileiros serão obesos 

(IMC≥30Kg/m2) até 2035, com crescimento anual de 2.8% e de 4.4% para obesidade infantil, 

dados extremamente preocupantes (LOBSTEIN; BRINSDEN; NEVEUX, 2022). O relatório 

Vigitel de 2021 (Ministério da Saúde, 2021) verificou que a população brasileira com sobrepeso 



19 

 

era de 57,2% e obesa era 22,4%. 

A obesidade é caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura corporal e visceral e 

sua causa é multifatorial, podendo ser devido a genética, a disfunções endócrinas, a maus 

hábitos alimentares e sedentarismo. Em conjunto, os dois últimos fatores são os que mais têm 

contribuído com o aumento da obesidade mundial, uma vez que o modo de vida moderno traz 

um consumo maior de alimentos ultra processados e ricos em açúcares, sódio e gordura, com 

uma quantidade de calorias acima da necessidade individual diária, aliado com redução da 

prática de atividade física e a diminuição do consumo de alimentos in natura (KHANDEKAR; 

COHEN; SPIEGELMAN, 2011). 

Além do modo de vida moderno, o aumento das taxas de obesidade atuais também é 

reflexo da pandemia de Covid-19, devido ao lockdown em diversos países, que além de 

aumentar o sedentarismo provocou doenças mentais, como ansiedade e depressão, aumentando 

o consumo de alimentos (HUBER et al., 2021; NOUR; ALTINTAŞ, 2023). Durante o período 

pandêmico foi registrado aumento anual de 0,24kg/m2 no IMC de crianças nos EUA (KNAPP 

et al., 2022). O Brasil ficou em primeiro no ranking de países que mais ganharam peso em 

2021, segundo pesquisa realizada pelo Ipsos Global Advisor, indicando um ganho médio de 6,5 

Kg em um ano de pandemia (BAILEY et al., 2021).  

A obesidade acarreta em ativação do sistema imune, induzindo uma inflamação 

sistêmica de baixo grau (ESSER et al., 2014). Infiltração de macrófagos e outras células imunes 

nos tecidos são responsáveis pela secreção de citocinas pró-

inflamatórias, que induzem danos nas células beta pancreáticas (COSENTINO; REGAZZI, 20

21; YING et al., 2020). 

Além de resistência à insulina, os indivíduos obesos têm maior propensão a desenvolver 

outras doenças, como hipertensão e dislipidemias, e também diversos tipos de cânceres. Estudos 

demonstram que o sobrepeso e a obesidade são fatores de risco para câncer de cólon, esôfago, 

pâncreas e, inclusive, próstata (AVGERINOS et al., 2019; BANDINI; GANDAGLIA; 

BRIGANTI, 2017; CALLE et al., 2003; FREEDLAND; PLATZ, 2007; OLIVAS; PRICE, 

2021).  Dieta ocidental pode aumentar em 80% o risco de CaP agressivo (AMBROSINI et al., 

2008; LISS et al., 2018). Gucalp et al. (2017) demonstram que a inflamação do tecido adiposo 

periprostático associada a obesidade está correlacionada com CaP de alto grau. Logo, fatores 

que reduzam a inflamação desse tecido podem alterar o desenvolvimento e/ou a progressão do 

câncer. Nesse sentido, entender como a obesidade pode aumentar a patogênese do CaP se tornou 

o foco de muitos pesquisadores.  



20 

 

Além de ser a maior fonte de energia corporal, o tecido adiposo também é conhecido 

por seu papel endócrino (ROMACHO et al., 2014). Diversas proteínas secretadas pelo tecido 

adiposo, denominadas adipocinas, controlam o metabolismo energético, regulando o controle 

da ingestão, gasto energético e sensibilidade à insulina (GALIC; OAKHILL; STEINBERG, 

2010). 

Trabalhos veem evidenciando que o excesso de tecido adiposo altera o perfil de 

adipocinas, hormônios e peptídeos aos quais a próstata é exposta, o que pode afetar a síntese e 

a disponibilidade dos hormônios sexuais endógenos (KHANDEKAR; COHEN; 

SPIEGELMAN, 2011; MUPPALA et al., 2017). Além disso, a secreção anormal de adipocinas 

na obesidade também pode desempenhar papel no desenvolvimento da carcinogênese, tal como 

a adiponectina (FONTANA et al., 2009; KARNATI et al., 2017; KELESIDIS; KELESIDIS; 

MANTZOROS, 2006). 

 

1.4. Adiponectina: receptores e vias de sinalização 

A adiponectina é um hormônio que foi identificado primeiramente no tecido adiposo de 

humanos e murinos. Porém, estudos demonstram sua presença e síntese por outros tecidos e 

células, incluindo osteoblastos, miócitos, hepatócitos, tecido placentário e células epiteliais 

(OKAMOTO et al., 2006). 

Codificada pelo gene APM1, localizado no braço longo do cromossomo 3 dentro da 

região 3q27 que está intimamente associado com o lócus de características quantitativas para 

Diabetes Mellitus tipo 2 e síndrome metabólica, desde sua descoberta, esta proteína tem sido 

foco de estudos devido seus efeitos benéficos sobre a sensibilidade à insulina e inflamação 

sistêmica (KATSIKI; MANTZOROS; MIKHAILIDIS, 2017; WANG et al., 2016).  

Secretada principalmente pelo tecido adiposo, essa adipocina existe na forma de 

subunidades monoméricas de 30kD, possuindo sua estrutura semelhante a proteínas da família 

C1q e da família de TNF, com um domínio colágeno N-terminal e um domínio globular (Fig. 

2) (LUO; LIU, 2016; WANG; SCHERER, 2016). Através da união de monômeros, a 

adiponectina existe nas células e no plasma sanguíneo em três formas principais (Fig. 2): a de 

baixo peso molecular (LMW – Low Molecular Weight), em forma de trímero; a de médio peso 

molecular (MMW – Medium Molecular Weight), em forma de hexâmero; e a de alto peso 

molecular (HMW – High Molecular Weight) (LUO; LIU, 2016; TILG; MOSCHEN, 2006). 



21 

 

Como uma combinação de diferentes formas oligoméricas, a adiponectina circula 

abundantemente no plasma, sendo muitas vezes referida como adiponectina de comprimento 

total (fAd).  

Uma forma adicional menor, a adiponectina globular (gAd), que contém apenas o 

domínio C-terminal, é produzida através da clivagem de fAd por uma elastase derivada de 

neutrófilo ou monócito ativado (WAKI et al., 2005).  

Seus efeitos são mediados principalmente por dois receptores, denominados AdipoR1 e 

AdipoR2, com sete domínios transmembranares (GHADGE; KHAIRE; KUVALEKAR, 2018). 

São predominantemente expressos no músculo esquelético e no fígado, respectivamente, sendo 

ambos também expressos no tecido adiposo e em outros tecidos (KADOWAKI; YAMAUCHI, 

2005; YAMAUCHI et al., 2014). Segundo Yamauchi et al., 2003, AdipoR1 possui alta 

afinidade para a forma gAd e baixa para fAd, enquanto AdipoR2 apresenta afinidades 

intermediárias para ambas formas. A ativação de AdipoR1 e R2 acarreta em vias de sinalizações 

diferentes. AdipoR1 está mais associado com as vias de AMPK, que inibe a lipogênese e a 

gliconeogênese, além de promover a captação de glicose, enquanto que a ativação de AdipoR2 

envolve a regulação do ligante PPAR para elevar a β-oxidação dos ácidos graxos, porém ambos 

atuam melhorando a sensibilidade à insulina (GHADGE; KHAIRE; KUVALEKAR, 2018).  

A adiponectina é amplamente estudada devido sua ação antidiabética, antiinflamatória 

e cardioprotetora (CAO et al., 2014; OKADA-IWABU et al., 2013; OUCHI; WALSH, 2007). 

Nas células hepáticas, está envolvida com a redução da gliconeogênese, aumento da síntese de 

glicogênio e do consumo de glicose, enquanto que, no músculo tem sido correlacionada com a 

Figura 2. Estrutura da adiponectina e suas diferentes formas oligoméricas. Retirado de Ghadge et al., 

2018. 



22 

 

oxidação de ácidos graxos, produção de lactato e captação de glicose (LIU; SWEENEY, 2014). 

Atua interferindo na função dos macrófagos por inibir a fagocitose e a produção de IL-6 e TNF, 

reduz a formação dos linfócitos B, diminui a resposta dos linfócitos T e induz a produção de 

citocinas antiinflamatórias, tanto por macrófagos e células dendríticas, tais como IL-10 e IL-

1RA (LAGO et al., 2007). No coração, trabalhos mostram que a adiponectina exerce efeitos 

antiaterogênicos, por reduzir a expressão de moléculas de adesão, a formação de foam cell e 

proliferação das células musculares lisas, e por aumentar o colesterol HDL, reduzindo assim o 

risco de aterosclerose (PETTO et al., 2015; VILLARREAL-MOLINA; ANTUNA-PUENTE, 

2012).    

No geral, os receptores de superfície celular ativam AMPK (proteína quinase ativada 

por AMP), p38, MAPK e PPARα e γ, e assim, regulam a sensibilidade à insulina nos principais 

tecidos, melhorando a síndrome metabólica e a diabetes (AMIN et al., 2010; CHENG et al., 

2014; FIASCHI et al., 2014; LIU; SWEENEY, 2014). Porém, a adiponectina também está 

envolvida na ativação de várias outras vias de sinalização, como JNK, NF-kB, STAT3 e 

ceramidase.  

A ativação dessas vias de sinalização ocorre pelo auxílio da proteína adaptadora, 

APPL1/2, que interage diretamente com os receptores para transduzir as moléculas.. Essa 

proteína está envolvida na regulação de vias da proliferação celular, apoptose, tráfego 

endossomal e remodelação da cromatina (LIU et al., 2017).  

Apesar dos efeitos metabólicos serem mais estudados e elucidados, recentemente foi 

descoberto que a adiponectina exerce outros tipos de efeitos não metabólicos relacionados ao 

CaP.  

1.5. Adiponectina: obesidade e câncer de próstata  

É amplamente documentado na literatura que a obesidade induz hipoadiponectinemia 

(CHENG et al., 2014; KUO; HALPERN, 2011; LAGO et al., 2007; SADA et al., 2006; 

SOWERS, 2008), visto que enquanto pacientes normais apresentam cerca de 8.9 mg/ml, o que 

representa aproximadamente 5% das proteínas totais no sangue, os pacientes obesos possuem 

3.7 mg/ml, em média (ARITA et al., 1999). O mecanismo de redução desses níveis plasmáticos 

na obesidade ainda não é totalmente claro e algumas hipóteses têm sido propostas. Uma destas 

hipóteses é que essa adipocina, após ser sintetizada e secretada, pode permanecer ou retornar 

ao interstício do tecido adiposo, não permanecendo na corrente sanguínea (NAKATSUJI et al., 

2014). Outra hipótese é o aumento do estresse oxidativo (FURUKAWA et al., 2017) e do 

estresse de retículo mediado pela hipóxia também no tecido adiposo (HOSOGAI et al., 2007), 



23 

 

decorrentes da obesidade, contribuem para a desregulação da produção de adiponectina pelos 

adipócitos. E uma outra hipótese foi sugerida por estudos em co-cultura de adipócitos de 

gordura visceral (de animal obeso) com adipócitos subcutâneos (de animal saudável). Nesta 

condição, os adipócitos viscerais inibiram a secreção de adiponectina pelos adipócitos 

subcutâneos, sugerindo então que alguns inibidores dos fatores para a síntese ou secreção dessa 

adipocina são secretados pelo tecido adiposo visceral (HALLEUX et al., 2001). Posteriormente, 

o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), que foi relatado como um forte inibidor da atividade 

do promotor de adiponectina (MAEDA et al., 2001). 

Um outro processo biológico envolvido com a via da adiponectina tem sido descrito 

como resistência à adiponectina em condições de obesidade. Neste caso, além dos níveis 

reduzidos de adiponectina, autores também sugerem que os tecidos periféricos, principalmente 

os músculos cardíaco e esquelético, se tornam resistentes à ação da adiponectina rapidamente 

após alimentação com dieta hiperlipídica insaturada (MULLEN et al., 2007, 2009). O 

desenvolvimento dessa resistência também não está totalmente esclarecido. Sabe-se que um 

dos mecanismos é a redução da expressão gênica dos receptores AdipoR1 e R2 e/ou de 

APPL1/2, e menor fosforilação da  AMPK (BEYLOT; PINTEUR; PERONI, 2006; ELGIN, 

2017) comprometem a eficiência e atividade da adiponectina.  

Em uma revisão bibliográfica, Izadi, Farabad e Azadbakht (2012) trazem um 

levantamento de estudos que mostram uma relação inversa entre o nível de adiponectina e o 

risco de câncer de mama, assim como para o câncer pancreático em homens. Baixos níveis de 

adiponectina também está associado com alto risco de desenvolver câncer esofágico, assim 

como hiperplasia benigna e CaP, que nesse caso também está associado negativamente com o 

grau histológico e o estágio da doença (GOKTAS et al., 2005; IZADI; FARABAD; 

AZADBAKHT, 2012; LI et al., 2010; MICHALAKIS et al., 2007). De acordo com isso, os 

níveis dos receptores de adiponectina também são menos expressos em tecidos de CaP humano 

e em linhagens celulares (LNCaP e PC3), sendo regulados diferentemente por testosterona, 

DHT, estradiol, TNF-α, leptina e adiponectina (MISTRY et al., 2006).  

Por atuar inibindo a transição epitélio-mesênquima, a adiponectina endógena é um 

potencial supressor tumoral, porém, no cancer de próstata, seu gene é silenciado através de 

metilações no promotor (TAN et al., 2015). Porém, Tang e Lu (2009) demonstraram que em 

baixos níveis (0,01 a 1ug/ml) a adiponectina exógena favorece a metástase por regular as 

integrinas α5β1 através de AdipoR1, ativando as vias de p38, AMPK, IKKα/β e NF-kB e, assim, 

aumenta in vitro a migração de células tumorais de próstata humana (PC3, DU148 e LNCaP).  



24 

 

Uma recente metanálise não encontrou uma correlação entre os níveis de adiponectina e risco 

de incidência ou agressividade do CaP (BURTON et al., 2021). Porém, Angel et al.,2020, em 

sua metanálise indicou correlação inversa e CaP, assim como observado nos outros trabalhos. 

Desta forma, mais estudos clínicos são necessários para melhor compreensão da relação 

adiponectina e risco de CaP.  

Em concentrações fisiológicas, a adiponectina apresenta efeito antitumoral, resultando 

em uma inibição tempo-dependente da proliferação de células PC3 (GAO; ZHENG, 2014).  

Segundo Mistry et al. (2008), essa inibição, tanto pela adiponectina como pela leptina, ocorre 

pela regulação de p53 e bcl-2. Segundo Bub, Miyazaki e Iwamoto (2006), o crescimento e 

proliferação das células tumorais de próstata (DU145 e PC3) é inibido de forma mais eficiente 

por fAg do que gAd e, de modo curioso, a forma de alto peso molecular é a responsável por 

esses efeitos após o tratamento com leptina, IGF-1 e DHT.  

Além disso, a adiponectina também exerce efeito antioxidativo de modo dose-

dependente em células tumorais de próstata humana, mediado pela indução de mecanismos 

enzimáticos antioxidantes, como MnSOD e catalase (LU et al., 2012).  

Adiponectina desempenha também papel importante na inibição da metástase, uma vez 

que  Gao et al. (2015) demonstraram que a super expressão dificulta a revascularização através 

da inibição do fator pró-angiogênico VEGF-A, efeito mediado pela inibição de mTOr através 

da via de AMPK e TSC2. Ainda nesse sentido, o crescimento e a migração de células tumorais 

prostáticas é favorecido pela ação do miRNA 323, que promove a revascularização mediada 

por VEGF-A através da inativação da tradução do RNAm de AdipoR1 (GAO; YAO; ZHENG, 

2015).  

Desta forma, devido à sua importância no desenvolvimento e progressão em vários tipos 

de tumores, a adiponectina tem sido apontada como promissor alvo terapêutico. No entanto, a 

manipulação para produção em massa é complicada, em parte devido ao curto tempo meia-

vida, ao requisito de modificações pós-transcricionais e por circular em altos níveis no plasma. 

Portanto, estratégias terapêuticas que visem a regulação positiva das vias de sinalização ou que 

aumentem os níveis endógenos de adiponectina são interessantes e veem sendo o alvo de muitas 

pesquisas. Katira e Tan (2016) mostram, em sua revisão de literatura, estudos com efeitos 

antitumorais utilizando agonistas, como ADP355 e AdipoRon, e ligantes de PPARγ para 

aumentar os efeitos endógenos da adiponectina.  

 



25 

1.6. AdipoRon: agonista do receptor de adiponectina 

O AdipoRon foi identificado como o primeiro agonista oralmente ativo do receptor de 

adiponectina por ativar AMPK e se ligar em ambos receptores, AdipoR1 e R2, em células 

C2C12. Sua descoberta em 2013 foi resultado de uma triagem na biblioteca de compostos 

químicos no Open Innovation Center for Drug Discovery (Universidade de Tóquio), após 

análise de mais de nove mil compostos com semelhanças em sequências ativadoras de AMPK 

e ligantes para os receptores acoplados à proteína G (OKADA-IWABU et al., 2013).  

Sua estrutura consiste em três grupos diferentes: 1-benzil acoplado a uma amina cíclica 

no C4, um grupo carbonila e um anel aromático terminal (NIGRO et al., 2021; OKADA-

IWABU et al., 2013). O sítio de ligação do AdipoRon aos receptores ainda é desconhecido, 

porém alta dependência para os AdipoRs foi identificada na época da sua descoberta comparado 

com outros compostos (OKADA-IWABU et al., 2013).  

Semelhante a adiponectina, AdipoRon também exibe propriedades antidiabéticas, além 

de melhorar outras doenças, como estresse pós-traumático, ansiedade e esclerose (SUN et al., 

2019; YAMASHITA et al., 2018; ZHANG et al., 2017). Outros trabalhos têm identificado 

efeitos antitumorais para o câncer pancreático, câncer de ovário e osteosarcoma (MANLEY et 

al., 2022; MESSAGGIO et al., 2017; RAMZAN et al., 2019; SAPIO et al., 2020).   

Além disso, Malih and Najafi (2015) propuseram que o AdipoRon também inibe o 

crescimento tumoral em câncer colorretal (CCR), porém estudos experimentais ainda precisam 

ser realizados. Akimoto et al. (2018) verificou que AdipoRon é capaz de aumentar a apoptose 

in vitro, inibindo a proliferação de células tumorais pancreáticas. In vivo, o tratamento dessa 

agonista em camundongos nude foi eficiente em inibir o crescimento ortotópico do câncer 

pancreático.  

Entretanto, ainda não existem trabalhos utilizando AdipoRon como uma estratégia 

terapêutica para o CaP 



85 

 

7 CONCLUSÃO GERAL 

Nossos dados parciais concluem que a adiponectina é importante na regulação do 

epitélio prostático ao longo do envelhecimento e sua ausência pode aumentar os riscos de 

doenças prostáticas. Na obesidade, a adiponectina é importante para a manutenção dos níveis 

de proliferação e inflamação no tecido prostático. O AdipoRon apresenta potente efeito 

antitumoral tanto em linhagens celulares como em organoides derivados de pacientes, pela 

ativação principalmente de PPARα e inibição do metabolismo energético via mitocondrial, 

representando também uma promissora terapia para o câncer de próstata. Considerando todas 

as limitações, nossos dados in vivo indicam que o AdipoRon não é eficiente em conter o avanço 

tumoral.  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



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ANEXOS 


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