UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” FACULDADE DE MEDICINA JULIANO DE MARCHI SILVEIRA GLAUCOMA SECUNDÁRIO A IMPLANTE PRIMÁRIO DE LENTE INTRAOCULAR EM CRIANÇAS. REVISÃO SISTEMÁTICA E METANÁLISE. Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Campus de Botucatu, para obtenção do título de Mestre em Medicina, área de Oftalmologia. Orientadora: Profa. Assoc. Eliane Chaves Jorge Co-orientador: Prof. Assoc. Antônio Carlos Lotelli Rodrigues Botucatu 2021 JULIANO DE MARCHI SILVEIRA GLAUCOMA SECUNDÁRIO A IMPLANTE PRIMÁRIO DE LENTE INTRAOCULAR EM CRIANÇAS. REVISÃO SISTEMÁTICA E METANÁLISE. Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Campus de Botucatu, para obtenção do título de Mestre em Medicina, área de Oftalmologia. Orientadora: Profa. Assoc. Eliane Chaves Jorge Co-orientador: Prof. Assoc. Antônio Carlos Lotelli Rodrigues Botucatu 2021 Dedicatória Dedico esse trabalho... Aos meus pais, Plínio e Valéria, por desde o princípio serem minha base, meu amparo e meus maiores apoiadores, confiando e acreditando em mim sempre mais que eu próprio. A minha amada noiva, Bruna, que compartilha o sonho da medicina e oftalmologia comigo e sempre foi suporte e apoio durante toda a jornada desse estudo. Aos meus colegas de residência e faculdade que mesmo de longe sempre torceram e me incentivaram a acreditar na possibilidade de conclusão desse trabalho. Agradecimentos Inicialmente gostaria de agradecer a Deus, que sempre esteve e estará presente em todos os momentos como maior fonte de auxílio. À minha orientadora, Professora Assoc. Eliane Chaves Jorge, pelo incentivo, ensinamentos e paciência durante todo esse trabalho. Ao meu co-orientador, Professor Assoc. Antonio Carlos Lottelli Rodrigues, pelas orientações nos momentos de duvidas. À bibliotecária Marluci Betini, pelo auxílio e paciência nas buscas dos dados. Ao Luiz Fernando Nórcia, pela auxílio nas análises estatísticas. Aos amigos na área de Oftalmologia durante a residência que sempre foram fonte de motivação apesar de todas as dificuldades. A todas as pessoas que, de alguma forma, contribuíram para o desenvolvimento desta obra, fruto de muito trabalho, perseverança e dedicação. Epígrafe “ A ausência de evidência não é evidência da ausência” Carl Sagan Resumo SILVEIRA JM. Glaucoma secundário a implante primário de lente intraocular em crianças. Revisão sistemática e metanálise. [dissertação]. Botucatu, SP: Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista; 2021. Introdução: As cataratas congênitas e do desenvolvimento representam uma séria ameaça ao sistema visual da criança e devem ser removidas de forma precoce quando atingem o eixo visual, a fim de prevenir a cegueira por ambliopia. A reabilitação visual após a cirurgia inclui o uso de óculos, lentes de contato ou implante de lentes intraoculares (LIOs). No entanto, a cirurgia, principalmente a realizada durante o primeiro ano de vida, apresenta um risco significativo de glaucoma pós- operatório, particularmente em crianças operadas antes da quarta semana de vida e em olhos que permanecem afácicos. A implantação primária de LIO seria um fator protetor, pela barreira criada entre as câmaras do olho, impedindo a circulação de metabólitos da dopamina; porém ainda não existe consenso sobre a eficácia desta proteção e sua influência sobre olhos operados precocemente. Objetivo: avaliar a incidência de glaucoma secundário, em crianças com catarata submetidas à facectomia com e sem implante primário de LIO. Métodos: Uma revisão sistemática da literatura foi realizada com a metodologia Cochrane e plataformas eletrônicas de busca para identificar estudos que envolvessem a comparação aleatória de facectomia com implante primário de LIO versus facectomia sem implante de LIO em crianças com catarata, operadas até dois anos de idade e com seguimento de pelo menos 12 meses. A qualidade da evidência foi avaliada pelo sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Resultados: Foram incluídos nove estudos com 801 crianças e 1012 olhos operados. A facectomia com implante de LIO foi superior à afacia no desfecho incidência de glaucoma (RR 0,62 [IC 95% 0,41 a 0,93]; p= 0,02 e I2= 31%); No entanto, não houve diferença na incidência de glaucoma entre facectomia com e sem LIO, em casos de cirurgia unilateral (RR 0,67 [IC 95% 0,42 a 1,09]; p=0,10 e I2=11% e bilateral (RR 0,58 [IC 95% 0,30 a 1,10]; p=0,10 e I2=24%). O tipo de cirurgião não influenciou a incidência de glaucoma (RR 0,71 [IC 95% 0,46 a 1,09]; p=0,12 e I2=29%), nem o implante secundário de LIO (RR 0,94 [IC 95% 0,22 a 3,98]; p=0,94 e I2=0%). A cirurgia com implante primário de LIO foi superior à afacia, quando a cirurgia foi realizada antes de dois anos de idade (RR 0,62 [IC 95% 0,41 a 0,93]; p=0,02 e I2=31%), em função do resultado do subgrupo operado após 12 meses (p=0,0007), porém, nos olhos operados no primeiro ano de vida, não houve diferença entre os procedimentos (p=0,16). Conclusões: Existem evidências de baixa a alta qualidade de que a facectomia com implante primário de LIO está associada a menor risco de glaucoma secundário em crianças operadas antes dos dois anos de idade, especialmente entre 12 e 24 meses. O implante primário de LIO no primeiro ano de vida não foi superior à afacia. Novos estudos randomizados com tamanho amostral adequado são necessários para confirmar e aumentar a força das evidências encontradas. Palavras chave: catarata congênita, glaucoma, implante de lente intraocular, afacia, revisão sistemática. Abstract SILVEIRA JM. Glaucoma secondary to primary intraocular lens implantation in children. Systematic review and meta-analysis [dissertation]. Botucatu, SP: Faculty of Medicine, Universidade Estadual Paulista; 2021. Introduction: Congenital and developmental cataracts pose a serious threat to the child's visual system and must be removed early when they reach the visual axis in order to prevent blindness due to amblyopia. Visual rehabilitation after surgery includes the use of glasses, contact lenses, or intraocular lens (IOL) implantation. However, surgery, especially performed during the first year of life, presents a significant risk of postoperative glaucoma, particularly in children operated before the fourth week of life and in eyes that remain aphakic. The primary implantation of IOL would be a protective factor due to the barrier created between the eye's chambers, preventing the circulation of dopamine metabolites; however, there is still no consensus on the effectiveness of this protection and its influence on eyes operated early. Objective: To assess the incidence of secondary glaucoma in children who underwent cataract surgery with or without primary IOL implant. Methods: A systematic literature review was performed using the Cochrane methodology and electronic search platforms to identify studies involving the random comparison of cataract surgery with or without primary IOL implantation in children operated on before two years old and a follow-up of at least 12 months. The quality of evidence was assessed by the GRADE system (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation). Results: Nine studies with 801 children and 1012 operated eyes were included. Surgery with IOL implantation was superior to aphakia in the outcome incidence of glaucoma (RR 0.62 [CI 95% 0.41 to 0.93]; p= 0.02 and I2= 31%); However, there was no difference in the incidence of glaucoma between surgery with and without IOL in cases of unilateral surgery (RR 0.67 [CI 95% 0.42 to 1.09]; p=0.10 and I2=11% and bilateral (RR 0.58 [CI 95% 0.30 to 1.10]; p=0.10 and I2=24%). The type of surgeon did not influence the incidence of glaucoma (RR 0.71 [CI 95 % 0.46 to 1.09]; p=0.12 and I2=29%), nor the secondary IOL implant (RR 0.94 [CI 95% 0.22 to 3.98]; p=0. 94 and I2=0%). Surgery with primary IOL implantation was superior to aphakia when the surgery was performed before two years old (RR 0.62 [CI 95% 0.41 to 0.93]; p= 0.02 and I2=31%), depending on the result of the subgroup operated after 12 months (p=0.0007), however, in eyes operated in the first year of life, there was no difference between the procedures (p=0, 16). Conclusions: There is low to high-quality evidence that cataract surgery with primary IOL implantation is associated with a lower risk of secondary glaucoma in children operated on before two years of age, especially between 12 and 24 months. Primary IOL implant in the first year of life was not superior to aphakia. New randomized studies with an adequate sample size are needed to confirm and increase the strength of the evidence found. Keywords: cataract, congenital, glaucoma, primary intraocular lens implant, aphakia, systematic review. Lista de Figuras Figura 1 Catarata em ‘gota de óleo” secundária à Galactosemia. 32 Figura 2 Catarata zonular lamelar 34 Figura 3 Catarata polar posterior 34 Figura 4 Domínios da ferramenta de avaliação de viés de estudos não randomizados ROBINS-I 48 Figura 5 Fluxograma da revisão sistemática 55 Figura 6 Definições de Glaucoma e Suspeita de Glaucoma nos estudos incluídos 57 Figura 7 Resumo do risco de viés de acordo com o julgamento dos autores para cada domínio referente aos ensaios clínicos randomizados incluídos 61 Figura 8 Gráfico de Risco de viés. Análise do julgamento dos autores sobre cada item de risco de viés, apresentado como percentagens, entre os ensaios clínicos randomizados incluídos. 61 Figura 9 Resumo do risco de viés de acordo com o julgamento dos autores para cada domínio referente aos estudos observacionais incluídos 62 Figura 10 Gráfico de Risco de viés. Análise do julgamento dos autores sobre cada item de risco de viés, apresentado como percentagens, entre os estudos observacionais incluídos 63 Figura 11 Análise 1.1. Comparação: facectomia com LIO versus afacia. Desfecho: Incidência de glaucoma. 64 Figura 12 Análise 1.2. Comparação: facectomia com LIO versus afacia. Desfecho: Suspeita de glaucoma. 65 Figura 13 Análise 1.3. Comparação: facectomia com LIO versus afacia. Desfecho: incidência de glaucoma – cirurgia unilateral. 66 Figura 14 Análise 1.4. Comparação: facectomia com LIO versus afacia. Desfecho: incidência de glaucoma – cirurgia bilateral. 65 Figura 15 Análise 1.5. Comparação: facectomia com LIO versus afacia. Desfecho: incidência de glaucoma. Subgrupos: cirurgião pediátrico versus cirurgião de catarata. 66 Figura 16 Análise 1.6. Comparação: facectomia com LIO versus afacia. Desfecho: incidência de glaucoma. Subgrupos: idade da criança no momento da cirurgia (< 1 ano versus < 2 anos). 67 Figura 17 Análise 1.7. Comparação: facectomia com LIO versus afacia. Desfecho: incidência de glaucoma em olhos sem anormalidades oculares. 67 Figura 18 Análise 1.8. Comparação: facectomia com LIO versus 68 afacia. Desfecho: incidência de glaucoma em olhos com anormalidades oculares Figura 19 Análise 2.1. Comparação: facectomia com LIO versus afacia mais implante secundário de LIO. Desfecho: incidência de glaucoma. 68 Lista de Tabelas Tabela 1 Características dos estudos incluídos na revisão sistemática. 58 Tabela 2 Sumário dos resultados do GRADE na comparação implante de lente intraocular versus afacia. Desfecho: Incidência de glaucoma. 69 Tabela 3 Sumário dos resultados do GRADE na comparação implante de lente intraocular versus afacia. Desfechos: incidência de glaucoma em casos unilaterais e bilaterais. 70 Tabela 4 Sumário dos resultados do GRADE na comparação implante de lente intraocular versus afacia e LIO versus implante secundário. Desfechos: incidência de glaucoma. Subgrupos: tipo de cirurgião e idade no momento da cirurgia. 71 Lista de Abreviaturas e Símbolos Å Angstroms Af Afacia CENTRAL Registro Central Cochrane de Ensaios Controlados DM Diferença média ECJ Eliane Chaves Jorge ECR Ensaio clínico controlado randomizado ENR Estudos controlados não randomizados GDT Guideline Development Tool GIPF Glaucoma infantil pós facectomia GRADE Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation IATS Infant Aphakia Treatment Study IC Intervalo de Confiança I² Heterogeneidade Estatística IOL Intraocular lens IS Implante secundário JMS Juliano De Marchi Silveira LC Lentes de contato LILACS Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde LIO Lente intraocular mm milímetros mmHG milímetros de mercúrio NCT National Clinical Trial NR não reportado N número de olhos PIO Pressão intraocular PUBMED Public/Published Medline PVF Persistência da vasculatura fetal RevMan Review Manager Software ROBINS-I Risk of Bias in Non-Randomized Studies of Interventions ROBVIS Risk of Bias Assessments in a Systematic Review RR Risco relativo SMD Diferença da média ponderada TRV Teste do reflexo vermelho UNESP Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" > maior que ≥ maior ou igual + mais ± mais ou menos < menor que ≤ menor ou igual - menos % porcentagem Sumário 1. INTRODUÇÃO .................................................................................................. 27 1.1. Catarata .......................................................................................................... 27 1.2. Catarata Pediátrica ......................................................................................... 27 1.2.1. Epidemiologia ........................................................................................... 28 1.2.2. Etiologia ................................................................................................... 28 1.2.3. Classificação Morfológica ......................................................................... 29 1.2.4. Diagnóstico............................................................................................... 30 1.2.5. Tratamento .............................................................................................. 31 1.2.5.1. Cirurgia .................................................................................................. 32 1.3. Complicações Pós-Operatórias ...................................................................... 34 1.3.1. Glaucoma secundário à cirurgia de catarata pediátrica ........................... 34 1.4. Justificativa .................................................................................................... 36 2. OBJETIVO............................................................................................................ 38 3. MÉTODOS............................................................................................................ 40 3.1. Tipo de Estudo ............................................................................................... 40 3.2. Local do Estudo .............................................................................................. 40 3.3. Análise Ética .................................................................................................. 40 3.4. Critérios de Inclusão ....................................................................................... 40 3.4.1. Tipos de Estudos ...................................................................................... 40 3.4.2. Tipos de Participantes .............................................................................. 40 3.4.3. Tipos de Intervenções .............................................................................. 41 3.5. Tipos de Medidas de Resultado ...................................................................... 41 3.5.1. Desfechos primários ................................................................................. 41 3.5.2. Desfechos secundários ............................................................................ 41 3.6. Métodos de Busca para Identificação de Estudos .......................................... 41 3.6.1. Pesquisas em Bases Eletrônicas de Dados ............................................. 41 3.6.2. Outros Recursos ...................................................................................... 42 3.7. Coleta de Dados e Análise ............................................................................. 42 3.7.1. Seleção dos Estudos ................................................................................ 42 3.7.2. Extração e Gerenciamento de Dados ...................................................... 43 3.8. Avaliação do Risco de Viés de Estudos Incluídos .......................................... 43 3.8.1. Estudos Clínicos Randomizados (ECRs) ................................................. 43 3.8.2. Estudos Controlados Não Randomizados (ENRs) ................................... 43 3.9. Medidas do Efeito do Tratamento ................................................................... 45 3.9.1. Desfechos Dicotômicos ............................................................................ 45 3.9.2. Desfechos Contínuos ............................................................................... 45 3.10. Avaliação da Heterogeneidade ..................................................................... 45 3.11. Análise da Qualidade das Evidências ........................................................... 45 3.11.1. Tabelas de “Sumário de Resultados” do GRADE .................................. 47 3.12. Metanálises .................................................................................................. 48 4. RESULTADOS ..................................................................................................... 51 4.1. Descrição dos Estudos Incluídos .................................................................... 51 4.1.1. Seleção dos Estudos ................................................................................ 51 4.1.2. Estudos Incluídos ..................................................................................... 51 4.1.3. Desenhos dos Estudos ............................................................................ 51 4.1.4. Tamanho da Amostra ............................................................................... 52 4.1.5. Local dos Estudos Incluídos ..................................................................... 52 4.1.6. Participantes e Duração dos Estudos ....................................................... 53 4.1.7. Tipos de Intervenções .............................................................................. 53 4.1.8. Tipos de Desfechos Analisados ............................................................... 57 4.1.9. Estudo em Andamento ............................................................................. 57 4.1.10. Estudo Excluídos .................................................................................... 57 4.2. Qualidade Metodológica ................................................................................. 57 4.2.1. Risco de Viés nos Ensaios Clínicos Incluídos .......................................... 57 4.2.2. Risco de Viés nos Estudos não Randomizados Incluídos ........................ 59 4.3. Efeito das Intervenções .................................................................................. 60 4.3.1. Facectomia com implante de LIO versus afacia ....................................... 60 4.3.2. LIO versus afacia mais implante secundário de LIO ................................ 65 4.4. Análise da Qualidade das Evidências (GRADE) ............................................ 66 5. DISCUSSÃO ........................................................................................................ 70 5.1. Resumo dos Resultados................................................................................. 70 5.2. Integralidade de Busca e Aplicabilidade da Evidência ................................... 71 5.3. Qualidade da Evidência .................................................................................. 72 5.4. Acordos e Desacordos com Outros Estudos .................................................. 73 6. CONCLUSÕES .................................................................................................... 76 6.1. Conclusões Gerais.......................................................................................... 75 6.2. Implicações para a Prática Clínica ................................................................. 76 6.3. Implicações para a Pesquisa .......................................................................... 77 7. Referências Bibliográficas ................................................................................. 79 8. Apêndice.............................................................................................................. 89 Introdução 27 1. INTRODUÇÃO 1.1. CATARATA O cristalino é uma lente biconvexa integrante do sistema refrativo ocular, localizada na câmara posterior, atrás da pupila. Composto por 65% de água e 35% de proteína e minerais, não tem vascularização nem inervação. Possue alto índice de refração e seu diâmetro anterior aumenta gradativamente com a idade 1,2. A nutrição do cristalino é feita pelo humor aquoso e sua transparência é mantida pela disposição ordenada dos componentes macromoleculares de suas células. A distribuição das proteínas, a regularidade do metabolismo e da estrutura celular são fundamentais neste processo 2,3. A catarata é a opacificação resultante de concentrações aumentadas de agregados de proteína de alto peso molecular, maiores que 1000 Å, e de alterações da microarquitetura do cristalino, que incluem a formação de vacúolos e degeneração das células que constituem as fibras da lente. Este processo gera grandes flutuações da densidade óptica e dispersão da luz, reduzindo a sensibilidade ao contraste e a acuidade visual de forma progressiva 3-5. A catarata torna-se importante quando começa a interferir na visão, podendo ser categorizada pela idade em que isso ocorre. A catarata pediátrica pode ser classificada em congênita, quando seu aparecimento ocorre dentro dos três primeiros meses de vida, ou do desenvolvimento, quando ocorre após este período. Outros autores consideram como catarata congênita aquela presente ao nascimento, infantil aquela que se desenvolve até os dois anos de vida e juvenil aquela que se apresenta até a primeira década de vida 6,7. A catarata pré-senil se manifesta clinicamente antes dos 45 a 55 anos de idade, e a catarata diagnosticada depois dessa época é classificada como senil ou relacionada à idade 5. As cataratas relacionadas à idade estão quase sempre associadas a uma variedade de insultos ambientais acumulados ao longo da vida, e a suscetibilidade a esses insultos pode ser modulada direta ou indiretamente por fatores de risco genéticos 8,9. 1.2. CATARATA PEDIÁTRICA 28 1.2.1. EPIDEMIOLOGIA A catarata é a maior causa de cegueira ou deficiência visual tratável ou prevenível na infância10,11. A prevalência de cegueira é de 1 a 4 /10.000 nos países em desenvolvimento e aproximadamente 0,1 a 0,4/10.000 em países desenvolvidos. O diagnóstico e tratamento adequados evitam a perda visual irreversível causada pela ambliopia e as consequências que os “anos de cegueira” causam à criança e família, bem como ao sistema de saúde10-16. A incidência mundial de catarata congênita e do desenvolvimento é de 4:10.000 nascidos vivos, sendo maior em países em desenvolvimento em função do maior risco de causas ambientais e de doenças infecciosas durante a gestação10,16. 1.2.2 ETIOLOGIA A catarata pediátrica pode ser unilateral ou bilateral. Pode ser de origem hereditária isolada, com herança autossômica dominante em cerca 75% dos casos; secundária à infecções maternas, especialmente rubéola, toxoplasmose, toxocaríase, e citomegalovírus; associada à desordens metabólicas como a galactosemia (Figura 1), deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase, hipoglicemia e hipocalcemia; associada a síndromes, como por exemplo as de Down, Patau, Eduards, Alport, Hallermann-Streiff e Nance-Horan; causada por trauma penetrante ou contuso, secundária a uveíte, principalmente a associada à artrite idiopática juvenil; iatrogênica, por irradiação em crianças com leucemia, ou por uso de corticoides em doenças autoimunes; e idiopática, que corresponde à grande maioria das cataratas unilaterais não traumáticas 17,18. Figura 1 – Catarata em ‘gota de óleo” secundária à Galactosemia. Fonte: Medsinge e Nischal, 201519. 29 1.2.3. CLASSIFICAÇÃO MORFOLÓGICA As cataratas pediátricas são classificadas quanto à morfologia, podendo se apresentar com opacidades de configurações variadas, sendo a forma mais comum a zonular, que se subdivide em nuclear, lamelar, sutural e capsular. Outras formas são a polar anterior e posterior, a catarata total ou completa, a mebranosa e a da persistência da vasculatura fetal (PVF) 20,21. As cataratas zonulares são bilaterais e simétricas, e o efeito na visão varia de acordo com o tamanho e a densidade da opacidade (Figura 2) 22. Podem ter herança autossómica dominante, ou serem secundárias à agressões tóxicas transitórias. As opacidades zonulares podem atingir camadas ou lamelas específicas do cristalino, como as suturas em Y do núcleo fetal, a cápsula e núcleo 22,23. As cataratas polares são opacidades que envolvem o córtex subcapsular e a cápsula do polo anterior ou posterior do cristalino. As polares anteriores são pequenas, unilaterais ou bilaterais, simétricas, não progressivas, e não prejudicam a visão. Com maior frequência são congênitas de padrão esporádico, podendo também ter herança autossômica dominante. Algumas anormalidades oculares como microftalmia, membrana pupilar persistente e lenticone anterior são associadas à catarata polar anterior. Podem cursar com anisometropia porém, não requerem tratamento cirúrgico 24. As cataratas polares posteriores são maiores e centralizadas, causando maior deficit visual (Figura 3). Quando familiares, são bilaterais e de herança autossômica dominante. As de padrão esporádico são com frequência unilaterais e podem estar associadas a remanescentes da túnica vasculosa lentis ou a anormalidades da superfície posterior do cristalino, como lenticone ou lentiglobo 25. A catarata total ou completa pode ser unilateral ou bilateral e causa deficiência visual grave. A maioria está associada à doenças sistêmicas e tem herança autossômica dominante ou recessiva. Algumas podem ser subtotais ao nascimento e progredirem com o tempo 24. As cataratas membranosas ocorrem quando o núcleo e o córtex são parcialmente absorvidos deixando uma pequena quantidade de material opacificado entre as cápsulas anterior e posterior. São descritas em crianças com rubéola congênita, síndrome de Lowe e PVF 26. A PVF é uma anomalia congênita do desenvolvimento resultante da falha na 30 regressão do sistema vascular hialoideo fetal e do vítreo primário fetal que se manifesta em cerca de 90% dos casos, unilateralmente. São descritas associações de PVF com raras síndromes sistêmicas, como a anencefalia Walker-Warburg, a síndrome de Patau e as displasias óculo dento óssea ou óculo-palato-cerebral, entre outras 27,28. Figura 2. Catarata zonular lamelar. Fonte: Tartarella et al., 2014 22. Figura 3. Catarata polar posterior. Fonte: Kalantan, 2012 25. 1.2.4. DIAGNÓSTICO O diagnóstico precoce da catarata pediátrica deve ser feito pelo teste do Reflexo Vermelho (TRV) ainda na maternidade, durante a fase neonatal 29,30. O exame é obrigatório na maioria dos estados brasileiros e recomendado pela Sociedade 31 Brasileira de Pediatria e Conselho Brasileiro de Pediatra 31. A catarata congênita é a causa mais frequente de alteração no TRV nas maternidades 32, porém como a sua manifestação pode ser tardia, o protocolo de diagnóstico, tratamento e seguimento da triagem ocular pelo TRV no Estado de São Paulo preconiza exames aos quatro, seis e 12 meses e aos dois anos de idade 33. Após o diagnóstico da catarata, quadros de herança não familiar e principalmente os casos bilaterais devem ser submetidos a investigação clínica laboratorial de desordens sistêmicas e metabólicas. A análise cromossômica pode ser útil em casos de suspeita sindrômica 24. 1.2.5. TRATAMENTO As cataratas totais ou que atingem todo o eixo visual são as que potencialmente representam maior ameaça à evolução visual da criança, e portanto devem ser removidas precocemente 33. A indicação da cirurgia depende do acometimento da visão, da densidade da opacidade, bilateralidade e do risco de ambliopia. A presença de nistagmo no recém- nascido com catarata é uma sinal do não desenvolvimento do reflexo de fixação, que termina por volta da oitava semana de vida, e de mau prognóstico visual. Nas crianças maiores, além do exame oftalmológico, a avaliação do desempenho em atividades de vida diária em casa e na escola, ajudam na indicação do tratamento cirúrgico 34,36. Cataratas densas bilaterais requerem cirurgia entre quatro a 10 semanas de vida para prevenir a privação de estímulo visual que pode ocasionar ambliopia. Se a densidade da opacidade for assimétrica, o olho com maior privação deve ser tratado primeiro. O intervalo entre o primeiro e o segundo olho não deve ultrapassar uma semana 37. Cataratas densas unilaterais exigem indicação cirúrgica mais precoce (entre a 4ª e a 6ª semanas de vida), em função do mecanismo de instalação da ambliopia nestes casos ser múltiplo, associando anisometropia, estrabismo e privação visual pela catarata. Estes três fatores indutores de ambliopia quando associados, acarretam uma perda visual mais grave que necessita de intervenção rápida 38. Caso o diagnóstico da catarata seja feito após quatro meses de vida o prognóstico visual após a cirurgia é reservado. Nesses casos os pais devem ser orientados quanto a importância da reabilitação visual no pós-operatório, pois a má aderência ao 32 tratamento pode implicar em um resultado visual frustante apesar do sucesso cirúrgico 39. Cataratas com opacidades parciais periféricas, pontilhadas com zonas claras intermediárias e opacidades com menos de 3 mm de diâmetro podem ser observadas e gerenciadas com sucesso por meio de correção óptica, oclusão em tempo parcial e dilatação farmacológica 39 . 1.2.5.1 CIRURGIA O tratamento cirúrgico da catarata infantil requer abordagem diferente da catarata do adulto devido a particularidades anatômicas e histológicas do olho da criança e da imaturidade do sistema visual 40,41. A técnica cirúrgica básica consiste na abertura da cápsula anterior, aspiração do material cristaliniano, capsulotomia posterior e vitrectomia anterior abaixo da abertura da cápsula42. A extração do núcleo do cristalino nas crianças pode ser feita com cânula de irrigação e aspiração manual ou com a ponteira de vitrectomia ou do facoemulsificador, por via anterior ou pela pars plana 42. A capsulotomia posterior como também a vitrectomia anterior são realizadas para evitar a opaficação da cápsula posterior, a qual ocorre na maior parte dos casos, como também evitar a formação de membranas da cápsula remanescente e da hialoide anterior 43-45. 1.2.5.2. CORREÇÃO DA AFACIA A reabilitação visual do olho da criança após a remoção do cristalino tem sido um desafio. Métodos de compensação do poder refrativo da lente que foi removida incluem o uso de lentes de contato, óculos e mais recentemente o implante de lentes intraoculares (LIOs) de câmara posterior 40-42. Quando não há indicação do implante da lente intraocular, a forma mais rápida de reabilitação visual, e de fácil aceitação pelos pais, é a correção óptica, prescrita após refração feita ao final da cirugia. A afacia gera alta hipermetropia, e portanto, um recém-nascido afácico necessitará de correção óptica de cerca de +20,00 dioptrias. Com o crescimento do olho, as mudanças refracionais são ajustadas gradualmente até a prescrição de lentes bifocais 46,47. As principais desvantagens do uso de óculos com lentes para correção de alta 33 hipermetropia são as restrições de campo visual, escotoma periférico e aberrações da imagem, além da contra-indicação em casos unilaterais e da questão estética, que pode causar prejuízo psicológico e social à criança 46,47. A outra opção de reabilitação após a cirurgia sem implante de lente intraocular é a adaptação de lentes de contato (LC), que corrige melhor a afacia sem as desvantagens relacionadas à restrição de campo visual, efeito prismático e aumento da imagem, que os óculos apresentam. Entretanto, o custo das lentes, as dificuldades de manipulação pelos pais, trocas frequentes e o risco de infecções corneanas por mau uso, restringem a indicação de LC em países em desenvolvimento 47. 1.2.5.3. IMPLANTE DE LENTE INTRAOCULAR (LIO) O implante de lente intraocular como forma de reabilitação visual em crianças afácicas não é recente. O primeiro relato de implante foi feito em 1951, com uma lente desenvolvida por Ridley, que foi utilizada por cerca de 10 anos com boa taxa de sucesso. Entretanto, devido ao design inadequado que induzia complicações pós- operatórias como deslocamento da lente, irite e glaucoma secundário, este tipo de procedimento perdeu adesão até os anos oitenta, quando o avanço das ténicas de facoemulsificação e o desenvolvimento das LIOs dobráveis, impulsionaram a sua volta 48-50. As vantagens teóricas advogadas pelos primeiros defensores do implante em crianças eram a possibilidade de correção óptica in situ e reabilitação visual imediata, importante em crianças com catarata unilateral; a potencial redução do risco de glaucoma pós-operatório, e a redução dos custos com adaptação e troca de LCs, e do risco de infecções corneanas 51. Por outro lado, as desvantagens do implante em crianças com menos de um ano de vida seriam a maior dificuldade técnica imposta pelo tamanho do olho, o desafio de obter o cálculo biométrico e determinar o poder dióptrico da LIO, considerando o crescimento ocular; e a elevada taxa de obstrução do eixo visual, causada pela formação de membranas inflamatórias e proliferação de células epiteliais do cristalino 53. Estes fatores aumentariam o número de reintervenções e o custo cirúrgico associado. No pós operatório da facectomia com LIO, a intensidade da inflamação ocular é inversamente proporcional à idade da criança e aumenta o risco de complicações, 34 por isso em casos de catarata secundária à uveíte evita-se o implante 53. Em casos de alterações oculares associadas à catarata como microcórnea e microftalmo também está contra-indicado o procedimento 54,55. Apesar das controvérsias, o implante de LIO de câmara posterior tem se tornado cada vez mais um procedimento seguro, pelos bons resultados em restaurar com sucesso a visão da criança, evitando a ambliopia 53-56. 1.3. COMPLICAÇÕES PÓS-OPERATÓRIAS As complicações pós-operatórias em crianças, especialmente em recém- nascidos e bebês menores de um ano, são mais prevalentes que nos adultos, devido a intensidade da inflamação ocular. No pós-operatório imediato de crianças submetidas à implante de LIO, o aumento da reação inflamatória pode levar a reações fibrinosas, depósitos de pigmento, descentralização da LIO e formação de sinéquias posteriores. A síndrome tóxica do segmento anterior e a síndrome do bloqueio capsular também já foram reportadas em crianças 57,58. Membranas inflamatórias secundárias podem se formar na pupila, principalmente se a uveíte pós-operatória não for tratada precocemente 53. A opacificação da cápsula posterior tem efeito ambliopizante, e é muito prevalente. A introdução da capsulotomia posterior e da vitrectomia anterior durante a cirurgia diminuiu a necessidade de reintervenções para desobstrução do eixo visual. O descolamento de retina é incomum e geralmente uma complicação mais tardia 42. O glaucoma secundário à cirurgia de catarata é a complicação mais temida e de difícil controle, podendo ocorrer logo após a cirurgia ou anos depois. 1.3.1 GLAUCOMA SECUNDÁRIO À CIRURGIA DE CATARATA PEDIÁTRICA O glaucoma secundário pode gerar sérios danos ao desenvolvimento visual da criança. O glaucoma que se desenvolve após uma cirurgia de catarata, pelo novo critério de classificação proposto pela “The Childhood Glaucoma Research Network” (CGRN) pode ser subcategorizado pelos achados da gonioscopia em: ângulo aberto, quando tem mais de 50% de abertura, e ângulo fechado ( < 50% aberto ou ângulo fechado agudo)59,60. A cirurgia da catarata pediátrica, principalmente a realizada durante o primeiro 35 ano de vida, apresenta um risco significativo de glaucoma pós-operatório 61-63 que incide em 15 a 45% dos casos operados e tem maior frequência em olhos pequenos e em crianças operadas antes da quarta semana de vida 64. As causas do glaucoma infantil pós facectomia (GIPF) ainda não são bem conhecidas. O bloqueio pupilar e a oclusão do ângulo da câmara anterior por sinéquias anteriores eram os mecanismos aventados nos primórdios do desenvolvimento das técnicas cirúrgicas de remoção do cristalino 65. De acordo com a literatura atual o glaucoma de ângulo aberto é o mais prevalente após a remoção da catarata congênita e do desenvolvimento, e pode ser causado por mecanismos químicos e mecânicos. Alguns estudos têm demonstrado a presença de receptores dopaminérgicos no segmento anterior após a retirada do cristalino que podem estar envolvidos no aumento da pressão intraocular 65-67. Além disso, a liberação de tensão na zônula após a remoção do cristalino pode reduzir a tração na malha trabecular diminuindo os espaços e dificultando o escoamento do humor aquoso. Esta alteração da arquitetura do ângulo de drenagem da câmara anterior normal pode ser especialmente importante nos olhos de crianças durante o primeiro ano de vida, quando o ângulo ainda está em desenvolvimento. Em função disso, o ato cirúrgico por si, pode levar ao desenvolvimento de glaucoma, se realizado precocemente 34,64. Outro mecanismo associado ao aumento da pressão intraocular é a retenção de material cortical, que pode obstruir o ângulo da câmara anterior 68. O tratamento do GIPF é difícil e o prognóstico visual é ruim. Não existe consenso sobre fatores que possam reduzir o risco de desenvolvimento do GIPF. Estudos sugerem que a implantação primária de uma lente intraocular (LIO) pode reduzir o risco enquanto outros não encontraram essa associação. Um mecanismo aventado seria a barreira que a LIO cria entre o segmento posterior e o anterior do olho, impedindo a circulação de metabólitos da dopamina 34,45,52. Além disso, alguns autores sugerem que a cirurgia durante as primeiras semanas de vida pode implicar em um maior risco de GIPF 52,68 , enquanto outros contradizem essa sugestão 69,70 . As discrepâncias encontradas nos resultados dos estudos se devem a diferenças na definição de glaucoma, duração do acompanhamento, subcategorização da idade na cirurgia, inclusão de olhos com outras anomalias congênitas e utilização de diferentes técnicas cirúrgicas. 36 1.4. JUSTIFICATIVA Devido à falta de consenso sobre o papel da LIO como fator protetor no desenvolvimento do glaucoma secundário à facectomia em crianças, às várias controvérsias sobre este assunto e a falta de evidência científica qualificada na literatura, como estudos randomizados, envolvendo estas questões, é fundamental que seja feita uma revisão sistemática sobre o assunto, a fim de se obter a melhor evidência científica, com o intuito de contribuir para a boa prática clínica. 37 Objetivo 38 2. OBJETIVO O objetivo do trabalho foi avaliar a incidência de glaucoma secundário em crianças com catarata congênita e do desenvolvimento submetidas à facectomia com e sem implante primário de LIO, por meio de uma revisão sistemática da literatura e metanálise. 39 Métodos 40 3. MÉTODOS Os métodos desta pesquisa seguiram as recomendações para a realização de revisões sistemáticas propostas pela Colaboração Cochrane . 3.1. Tipo de Estudo Revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados e estudos controlados não randomizados com metanálise. 3.2. Local do Estudo O estudo foi conduzido no Departamento de Especialidades Cirúrgicas e Anestesiologia, Divisão de Oftalmologia, Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP. 3.3. Análise Ética O projeto de pesquisa obteve dispensa de aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP, por se tratar de revisão sistemática da literatura. 3.4. Critérios de Inclusão 3.4.1. Tipos de Estudos Ensaios clínicos controlados randomizados (ECRs) e quase-ECRs (ECRs nos quais a alocação ao tratamento foi obtida pela alternância, uso de registros médicos alternativos, data de nascimento ou de outros métodos previsíveis). Na falta destes estudos, foi planejada a inclusão de estudos controlados não randomizados. 3.4.2. Tipos de Participantes Foram considerados estudos envolvendo crianças catarata congênita ou do desenvolvimento, submetidas à tratamento cirúrgico com ou sem implante de lente 41 intraocular antes dos dois anos de idade e seguimento de pelo menos 12 meses, independentemente do gênero e etiologia. 3.4.3. Tipos de Intervenções Foram considerados estudos que envolveram a comparação aleatória de quaisquer técnicas de extração de catarata congênita e do desenvolvimento, com ou sem implante de lente intraocular (LIO) e estudos que compararam cirurgias com diferentes tipos de LIO. 3.5. Tipos de Medidas de Resultado 3.5.1. Desfecho primário • Incidência de glaucoma ou hipertensão ocular (quando possível a diferenciação). 3.5.2. Desfechos secundários • Idade da criança na cirurgia; • Implante de LIO primário ou secundário; • Complicações intra-operatórias antes do diagnóstico de glaucoma (por ex. LIO no sulco) • Procedimentos pós-operatórios adicionais antes do diagnóstico de glaucoma (por ex. explante de LIO, abertura da cápsula posterior); • Tipo de técnica cirúrgica • Bilateralidade da catarata 3.6. Métodos de Busca para Identificação de Estudos 3.6.1. Pesquisas em Bases Eletrônicas de Dados Os estudos foram obtidos das seguintes fontes: Registro Central Cochrane de Ensaios Controlados (CENTRAL), PUBMED (1966 até o presente), Web of Science, EMBASE (1980 até o presente), LILACS (1982 até o presente), SCOPUS e Clinical Trials para identificar estudos randomizados ou quasi-randomizados. Não houve restrição de idiomas. 42 A estratégia de busca utilizada foi a seguinte: (Congenital cataract or Cataract or Cataracts or Lens Opacities or Lens Opacity or Opacities, Lens or Opacity, Lens or Cataract, Membranous or Cataracts, Membranous or Membranous Cataract or Membranous Cataracts or Pseudoaphakia or Pseudoaphakias) AND (Infant, Newborn or Infants, Newborn or Newborn Infant or Newborn Infants or Newborns or Newborn or Neonate or Neonates or Infant or Infants or Child, Preschool or Preschool Child or Children, Preschool or Preschool Children or Child or Children) AND (Multifocal Intraocular Lenses or Intraocular Lense, Multifocal or Multifocal Intraocular Lense or Multifocal IOLs or IOL, Multifocal or Multifocal IOL or Accommodating Intraocular Lenses or Accommodating Intraocular Lense or Intraocular Lense, Accommodating or Intraocular Lenses, Accommodating or Accommodating IOLs or Accommodating IOL or IOL, Accommodating or IOLs, Accommodating or Ophthalmologic Surgical Procedures or Procedure, Ophthalmologic Surgical or Procedures, Ophthalmologic Surgical or Ophthalmological Surgical Procedures or Ophthalmological Surgical Procedure or Procedure, Ophthalmological Surgical or Procedures, Ophthalmological Surgical or Surgical Procedure, Ophthalmological or Surgical Procedures, Ophthalmological or Surgical Procedures, Ophthalmologic or Ophthalmologic Surgical Procedure or Surgical Procedure, Ophthalmologic) AND (Glaucoma or Glaucomas or secondary Open Angle Glaucoma or Postcataract Aphakia or Postcataract Aphakias or Pseudophakia) 3.6.2. Outros Recursos As listas de referência dos estudos potencialmente relevantes foram checadas, para a identificação de estudos clínicos adicionais. 3.7. Coleta de Dados e Análise 3.7.1. Seleção dos Estudos Dois revisores (JMS e ECJ) selecionaram independentemente os estudos identificados pela pesquisa bibliográfica. Divergências foram resolvidas por consenso, com intuito de garantir a qualidade dos processos. 43 3.7.2. Extração e Gerenciamento de Dados Dois revisores (JMS e ECJ) extraíram os dados dos estudos incluídos de forma independente. Discrepâncias nesta fase foram resolvidas por discussão e consenso. Foi utilizado um formulário padrão de extração de dados para coletar as seguintes informações dos estudos: características do estudo (desenho, métodos de geração e alocação da randomização, mascaramento, etc), participantes (N, sexo, idade, etc), intervenções (época, duração, etc), desfechos avaliados (tipos de medidas de resultados, eventos adversos, etc) (Apêndice 1). 3.8. Avaliação do Risco de Viés de Estudos Incluídos 3.8.1. Estudos Clínicos Randomizados (ECRs) Para a avaliação da qualidade dos ECRs incluídos em relação aos riscos de vieses, utilizou-se o Capítulo 8 do Manual Cochrane de Revisões Sistemáticas de Intervenções 73, considerando-se os seguintes critérios: • Geração da sequência aleatória; • Ocultação da alocação; • Cegamento (mascaramento) de participantes, investigadores e avaliadores de desfecho; • Controle de dados incompletos; • Relato de desfecho seletivo; • E outros vieses (por exemplo, conflito de interesse). As informações relevantes para se estabelecer um julgamento em relação à ocorrência de viés dos itens citados anteriormente foram anotadas em uma tabela de avaliação para cada estudo incluído. Dois autores (JMS e ECJ) realizaram, independentemente, o julgamento sobre a ocorrência de risco de viés para cada critério, classificando-os em: baixo, alto ou risco incerto de viés. Discordâncias referentes às classificações foram resolvidas por meio de discussões entre os autores da revisão sistemática. 3.8.2. Estudos controlados não randomizados (ENRs) 44 A análise do risco de viés dos estudos observacionais foi realizada utilizando-se a ferramenta de avaliação Risk Of Bias In Non-randomized Studies of Interventions (ROBINS-I), desenvolvido pelo Grupo de estudo de Viés e de estudos não randomizados da Colaboração Cochrane (Figura 4) 74. Figura 4. Domínios da ferramenta de avaliação de viés de estudos não randomizados ROBINS-I. Fonte: Falavigna, 2018 74. A ferramenta ROBINS-I abrange sete domínios através dos quais o viés pode ser introduzido em um estudo não randomizado. Para cada domínio, classifica- se o risco de viés: • Baixo: baixo risco em todos os domínios. Estudo é comparável a um ECR bem conduzido, sem a randomização; • Moderado: baixo a moderado risco em todos os domínios. Estudo adequado, mas não comparável a um ECR bem conduzido; • Grave: estudo possui problemas importantes, com grave risco de viés em pelo menos um domínio; • Crítico: estudo bastante problemático, com risco crítico de viés em pelo menos um domínio; • Sem informação para julgamento: não há indicativo de que o estudo possua risco grave ou crítico e não há informação suficiente em um ou mais domínios. O software ROBVIS (Visualization Tool for Risk of Bias Assessments in a Systematic Review) 75, desenvolvido pela Bristol Medical School, foi utilizado para 45 elaborar o gráfico do risco de viés e o resumo do risco de viés para os estudos não randomizados incluídos. 3.9. Medidas do Efeito do Tratamento 3.9.1. Desfechos Dicotômicos Para dados dicotômicos, foi usado o risco relativo (RR) como medida de efeito, com intervalo de confiança (IC) de 95%. 3.9.2. Desfechos Contínuos Para dados contínuos, os resultados foram apresentados como diferença da média (DM), com IC de 95%. Quando os dados foram plotados entre os estudos calculou-se a diferença da média se os desfechos foram medidos da mesma forma entre os ensaios. Usamos a diferença da média ponderada (SMD) para combinar ensaios que avaliaram o mesmo desfecho clínico, mas utilizaram métodos diferentes. 3.10. Avaliação da Heterogeneidade A avaliação da heterogeneidade clínica foi realizada pelo exame detalhado dos estudos. A heterogeneidade estatística (I2) entre os resultados dos ensaios clínicos foi identificada pelo teste do qui-quadrado e pelo valor de I2, como descrito no Capítulo 9 do Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 73 . O grau de heterogeneidade foi interpretado como segue: • 0% - 40%: pode não ser importante; • 30% - 60%: pode representar heterogeneidade moderada; • 50% - 90%: pode representar heterogeneidade substancial; • 75% - 100%: considerável heterogeneidade. 3.11. Análise da Qualidade das Evidências O GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) é um instrumento universal e transparente, desenvolvido para graduar a qualidade das evidências e a força das recomendações em saúde. A abordagem GRADE considera o risco de viés dentro do estudo (qualidade metodológica), 46 objetividade da evidência, heterogeneidade dos dados, precisão das estimativas de efeito e risco de viés de publicação 76,77. A certeza da evidência para um resultado específico foi rebaixada em um nível, de acordo com o grau de preocupação em cada um dos cinco fatores avaliados. A classificação foi feita para cada desfecho em quatro níveis: alta, moderada, baixa e muito baixa 76,77. • Evidência de alta certeza ou qualidade: nenhuma preocupação com qualquer um dos parâmetros GRADE. É improvável que pesquisas posteriores mudem a estimativa ou a confiança nos resultados. • Evidência de certeza ou qualidade moderada: rebaixada em um nível. Pesquisas adicionais provavelmente terão um impacto importante na confiança e na estimativa do efeito e podem alterar a estimativa. • Evidência de baixa certeza ou qualidade: rebaixada em dois níveis. É provável que mais pesquisas tenham um impacto importante na confiança na estimativa do efeito e é provável que altere a estimativa. • Evidência de muito baixa certeza ou qualidade: rebaixada em três ou mais níveis. Existe muita incerteza sobre os resultados. Quando nenhum ECR abordou o desfecho avaliado: nenhuma evidência. Seguindo a metodologia GRADE, cinco características dos estudos foram consideradas para classificá-los e averiguar a necessidade de diminuir a força dos desfechos encontrados 77. Segue abaixo a descrição de cada uma delas: • Risco global de viés: a confiança em uma estimativa de efeito diminuiu se os estudos sofreram grandes limitações que provavelmente resultaram em uma avaliação tendenciosa do efeito de intervenção. Se as limitações são graves, elas aumentam as incertezas sobre os desfechos apresentados. Para ensaios randomizados essas limitações metodológicas incluíram geração de alocação, ocultação de alocação, mascaramento, controle de dados incompletos e relato de desfecho seletivo. A avaliação do risco de viés foi realizada para o conjunto da evidência e não para estudos individuais. Desse modo, foi avaliado se as possíveis limitações na condução de determinado estudo pesaram na estimativa de efeito dos demais 78. • Imprecisão: é a incerteza em relação a um desfecho específico. O principal 47 critério para julgar a precisão é a amplitude do intervalo de confiança de 95% e idealmente referente ao efeito absoluto e não relativo. Foi avaliado o tamanho amostral (o número total de paciente incluídos na revisão sistemática deve ser ≥ ao número de pacientes gerado por um cálculo convencional do tamanho amostral), o número de eventos e a amplitude dos intervalos de confiança (se forem amplos geram dúvida sobre a magnitude do efeito) 79. • Inconsistência ou heterogeneidade inexplicada: O julgamento da inconsistência é baseado na similaridade das estimativas de efeito, sobreposição dos intervalos de confiança e critérios estatísticos, como o I². Quando os estudos produziram estimativas de efeito bastante diferentes (heterogeneidade ou variabilidade nos resultados), buscamos explicações clínicas e metodológicas para essa heterogeneidade. Quando a heterogeneidade existiu e afetou a interpretação dos resultados, mas não foi possível identificar uma explicação plausível, a qualidade da evidência diminuiu 80. • Evidências indiretas: Avaliamos as evidências indiretas de quatro maneiras: 1) se a população avaliada representava adequadamente a população de interesse; 2) se a intervenção era semelhante à de interesse (exemplo: doses dos fármacos); 3) Se houve comparações diretas entre as alternativas; 4) se os desfechos foram de interesse primário 81. • Viés de publicação: dados estatisticamente significativos tendem a ser mais publicados do que dados não significativos. Revisões sistemáticas precoces e com poucos estudos podem superestimar o efeito encontrado. Portanto estudos pequenos foram analisados com cautela. Se um grande número de estudos incluídos na revisão não contribuísse para um resultado, ou se houvesse evidência de viés de publicação, a qualidade da evidência seria rebaixada 82. Dois revisores (JMS e ECJ) julgaram os critérios de elegibilidade, a classificação de risco de viés e os dados abstratos independentemente. Divergências foram resolvidas por consenso a fim de garantir a qualidade dosprocessos. 3.11.1. Tabelas de “Sumário de Resultados” do GRADE O “Sumário dos Resultados” do GRADE foram expressos em tabelas para as comparações principais desta revisão: Envolvendo LIO versus afacia avaliando Glaucoma Secundário nos casos totais e separados em casos unilaterais e bilaterais; 48 avaliando Suspeita de Glaucoma, Idade da Cirurgia e Oftalmologista pediátrico versus Cirurgião de Catarata. Uma comparação foi LIO versus afacia com Implante Secundário de LIO . O software GRADEpro GDT (The GRADEpro Guideline Development Tool) da Colaboração Cochrane foi utilizado para avaliar a segurança do corpo de evidências associadas a desfechos específicos 83. 3.12. Metanálises Em caso de dados de mais de um estudo para o mesmo desfecho e sendo os mesmos homogêneos e adequados em relação à metodologia empregada, os dados foram combinados em uma metanálise, utilizando-se o programa Review Manager 5.3.5 (RevMan), desenvolvido pela Colaboração Cochrane 84. 49 Resultados 50 4. Resultados Por se tratar de uma revisão sistemática feita de acordo com a metodologia da Colaboração Cochrane, a referência aos estudos nos resultados será feita pela citação do nome do autor principal seguido do ano de publicação (sem a vírgula e o et al.). 4.1. Descrição dos Estudos Incluídos 4.1.1. Seleção dos estudos Foram identificadas 2064 citações a partir das buscas nas bases eletrônicas de dados (Figura 5). Com a remoção das duplicatas obtivemos 1825 referências. Após rastrear por título e resumo, foram selecionadas 36 cópias completas dos artigos em potencial para inclusão na revisão. Deste total, 27 foram excluídos, por se tratar de séries de casos, coortes e estudos que envolviam outros tipos de catarata em crianças, como catarata traumática e secundária à uveíte. Os nove estudos restantes (12 artigos), foram incluídos na análise qualitativa e quantitativa (metanálises). 4.1.2. Estudos Incluídos Foram incluídos nesta revisão nove estudos (12 artigos) com 801 crianças participantes e 1012 olhos operados: IATS (Infant Aphakia Treatment Study) com 3 artigos (Beck 2012 85, Freedman 86 2015 e Freedman 2020 87), Wang 2020 88, Vasavada 2018 89, Tadros 2016 90, Solebo 2015 91, Li 2014 92, Magli 2012 93, Kirwan 2010 94 e Trivedi 2006 95. 4.1.3. Desenhos dos estudos Três estudos (seis artigos) preencheram os critérios de inclusão por serem ensaios clínicos randomizados (IATS 2020, Vasavada 2018 e Li 2014), e seis por serem estudos controlados não randomizados (Wang 2020, Tadros 2016, Solebo 51 2015, Magli 2012, Kirwan 2010 e Trivedi 2006). Figura 5 - Fluxograma da revisão sistemática. 4.1.4. Tamanho da Amostra Nenhum estudo incluído reportou informações sobre o cálculo do tamanho amostral. Os maioria dos estudos reportaram o número de olhos operados, variando de 26 (Tadros 2016) a 251 olhos (Wang 2020). 4.1.5. Local dos Estudos Incluídos Os estudos incluídos foram conduzidos em diferentes locais: • três na Europa: Solebo 2015, Magli 2012, Kirwan 2010; • três na Ásia: Wang 2020, Vasavada 2018, Li 2014; 52 • três na América: IATS 2020, Tadros 2016 e Trivedi 2006. 4.1.6. Participantes e Duração dos Estudos Três estudos (Freedman 2020, Vasavada 2018 e Tadros 2016 avaliaram mais crianças do sexo feminino. Três estudos incluíram mais crianças do sexo masculino (Li 2014, Solebo 2015 e Wang 2020). Os estudos de Magli 2012, Kirwan 2010 e Trivedi 2006 não reportaram o sexo das crianças operadas. A duração do seguimento dos participantes variou de um (1) a 12 anos, com média de 5,11 anos. 4.1.7. Tipos de Intervenções Sete estudos compararam implante de LIO versus afacia (IATS 2020, Wang 2020, Vasavada 2018, Solebo 2015, Li 2014, Kirwan 2010 e Trivedi 2006), e dois compararam Implante de LIO versus afacia e implante secundário de LIO (Magli 2012, Tadros 2016). A Figura 6 detalha as definições de glaucoma e suspeita de glaucoma reportadas pelos estudos incluídos e a Tabela 1 as características dos nove estudos (12 artigos) incluídos. 53 Figura 6. Definições de Glaucoma e Suspeita de Glaucoma nos estudos incluídos. 54 Tabela 1: Características dos estudos incluídos na revisão sistemática. Estudos Tipo Centros Local Seguimento Tempo (idade na cirugia) Sexo (F/M) % Intervenção N % glaucoma % suspeita Controle N % glaucoma % suspeita IATS 2020 ECR 12 EUA 1 ano < 1 ano 60/40 LIO 57 7/12 2/7 Afacia 57 3/5 2/4 5 anos < 1 ano 60/40 LIO 56 11/19 5/9 Afacia 57 9/16 11/19 10 anos < 1 ano 60/40 LIO 51 12/24 8/16 Afacia 51 13/25 13/25 Li 2014 ECR 1 China 1 ano < 2 anos 40/60 LIO 30 1/3 2/7 Afacia 30 3/10 1/3 Solebo 2015 ENR 46 Reino Unido e Irlanda 1 ano < 2 anos 48/52 LIO 48 3/6 5/10* Afacia 42 4/10 7/17* LIO Bilateral 56 5/5 4/4* Afacia Af Bilateral 75 21/15 10/7* Vasavada 2018 ECR 1 Índia 5 anos < 1 ano 60/40 LIO Bilateral 58 8/14 NR Afacia Af Bilateral 50 8/16 NR Kirwan 2010 ENR 1 Irlanda LIO: média de 1,3±0,8 anos < 2,5 meses NR LIO 39 5/13 NR Afacia 13 4/31 NR LIO Bilateral 10 0/0 NR Afacia Af Bilateral 31 11/36 NR Afacia: média de 2,9±1,3 anos Magli 2012 ENR 1 Itália LIO: média de 1,5±1,2 anos LIO: média 6,8±4,2 meses NR LIO Bilateral 30 1/3 NR Afacia + IS 36 0/0 NR Afacia: média de 1,3±0,8 anos Afacia + IS média 5,4±2,8 meses 55 Estudos Tipo Centros Local Seguimento Tempo (idade na cirurgia) Sexo (F/M) % Intervenção N % glaucoma % suspeita Controle N % glaucoma % suspeita Tadros 2016 ENR 1 EUA LIO: média de 10,5±4,2 anos LIO: média 2,7±2,2 anos 53/47 LIO 13 2/15 NR Afacia + IS 13 3/23 NR Afacia + IS média de 8,6±3,0 anos Afacia + IS média 1,9±1,8 anos Wang 2020 ENR 1 China LIO: média de 2,95±0,83 anos Média 23,25±27,63 meses 36.5/63.5 LIO 90 5/5,56 NR Afacia 151 21/14 NR Afacia: média 3,03±0,75 anos Trivedi 2006 ENR 1 EUA LIO: média 12,08 +/- 0,08 anos > 4,5 meses NR LIO 17 5/29,5 NR Afacia 17 1/6 NR Afacia: média 11,08 +/- 0.16 anos LIO Bilateral 24 5/20,8 NR Afacia Af Bilateral 25 7/28 NR ECR: ensaio clínico randomizado, ENR: estudo não randomizado, NR: não reportado, LIO: lente intraocular, Af: afacia, IS: implante secundário, N: número de olhos. *O Estudo não descreve como suspeito, mas sim como hipertenso ocular 56 4.1.8. Tipos de Desfechos Analisados Dos desfechos primários, nove estudos (IATS 2020, Wang 2020, Vasavada 2018, Tadros 2016, Solebo 2015, Li 2014, Magli 2012, Kirwan 2010 e Trivedi 2006) avaliaram a incidência de glaucoma ou hipertensão ocular após a cirurgia, porém nenhum avaliou o tempo entre a cirurgia inicial e o aparecimento do glaucoma. Dos desfechos secundários, todos os estudos reportaram a idade no momento da cirurgia, mas de forma heterogênea. Dois estudos reportaram procedimentos para desobstruir o eixo visual (Solebo 2015 que não identificou os olhos com glaucoma submetidos ao procedimento e Trivedi 2006 em 9 de 10 olhos pseudofácicos que desenvolveram glaucoma após a cirurgia, sendo 1 do grupo afacia e seis no grupo de afacia mais LIO). Um estudo (Trivedi 2006) reportou procedimentos pós-operatórios adicionais após diagnóstico de glaucoma em três olhos. Nenhum estudo avaliou o tipo de técnica cirúrgica. 4.1.9. Estudos em Andamento Dois estudos não randomizados (ENRs) registrados no Clinical trials estão em andamento e serão adicionados à revisão quando forem publicados: NCT04342052 e NCT04521907. 4.1.10. Estudo Excluídos A relação de estudos excluídos e as razões para exclusão se encontram no apêndice 2. 4.2. Qualidade Metodológica 4.2.1. Risco de viés nos estudos incluídos As Figuras 7 e 8 expressam a medida do risco de viés de acordo com o julgamento dos autores para cada domínio referente aos estudos incluídos. Como as imagens foram geradas pelo programa Review Manager 5 (RevMan) da Colaboração Cochrane, o idioma inserido nelas é o inglês. 57 Figura 7. Resumo do risco de viés de acordo com o julgamento dos autores para cada domínio referente aos ensaios clínicos randomizados incluídos. Fonte: Revman 84. Figura 8. Gráfico de Risco de viés. Análise do julgamento dos autores sobre cada item de risco de viés, apresentado como percentagens, entre os ensaios clínicos randomizados incluídos. Fonte: Revman 84. A qualidade metodológica dos ECRs foi boa. Os estudos do IATS (Beck 2012, Freedman 2015 e Freedman 2020) não reportam como foi feito o cegamento dos 58 participantes e investigadores e avaliadores de desfecho por isso foram classificados como risco incerto de viés. O estudo de Li 2014 não cegou os participantes e investigadores, sendo classificado neste item como alto risco de viés. O estudo de Vasavada 2018 não cegou os avaliadores mas justificou pela dificuldade de ocultar as diferenças ao exame, por isso foi considerado como risco incerto de viés. 4.2.2. Risco de Viés nos Estudos controlados não randomizados Incluídos A Figura 9 expressa a medida do risco de viés de acordo com o julgamento dos autores para cada domínio referente aos estudos controlados não randomizados incluídos. Como a imagens foi geradas pelo programa ROBVIS, o idioma inserido nela é o inglês. A análise geral dos estudos foi considerada de moderado risco de viés. Figura 9. Resumo do risco de viés de acordo com o julgamento dos autores para cada domínio referente aos estudos observacionais incluídos. Fonte: ROBVIS (ref). 59 Figura 10. Gráfico de Risco de viés. Análise do julgamento dos autores sobre cada item de risco de viés, apresentado como percentagens, entre os estudos observacionais incluídos. Fonte: ROBVIS (ref). 4.3. Efeito das Intervenções 4.3.1. Facectomia com implante primário de LIO versus Afacia (sem LIO) Nove estudos compararam cirurgia de facectomia com implante primário de lente intraocular (LIO) versus facectomia sem implante de LIO (afacia), sendo três ECRs (IATS 2020, Vasavada 2018 e Li 2014) e seis estudos clínicos não randomizados (Kirwan 2010, Solebo 2015, Magli 2012, Tadros 2016, Wang 2020 e Trivedi 2006). 4.3.1.1. Desfecho: incidência de glaucoma. A facectomia com implante de LIO teve menor incidência de glaucoma em comparação à afacia em crianças com catarata congênita e do desenvolvimento (RR 0,62 [IC 95% 0,41 a 0,93]; 9 estudos; p= 0,02 e I2= 31%; Análise 1.1. – Figura 11). 60 Figura 11. Análise 1.1. Comparação: facectomia com LIO versus afacia. Desfecho: Incidência de glaucoma. 4.3.1.2 Desfecho: suspeita de glaucoma. Não houve diferença entre a facectomia com implante primário de LIO e a cirurgia sem implante de LIO (afacia) em relação à suspeita de glaucoma (RR 0,61 [IC 95% 0,36 a 1,03]; 3 estudos; p=0,06 e I2=0%; Análise 1.2 – Figura 12). Figura 12. Análise 1.2. Comparação: facectomia com LIO versus afacia. Desfecho: Suspeita de glaucoma. 61 4.3.1.3 Desfecho: incidência de glaucoma – cirurgia unilateral. A análise da incidência de glaucoma em casos de cirurgia unilateral não mostrou diferença entre a facectomia com implante primário de LIO e a cirurgia sem implante de LIO (afacia) (RR 0,67 [IC 95% 0,42 a 1,09]; 7 estudos; p=0,10 e I2=11%; Análise 1.3 – Figura 13). Figura 13. Análise 1.3. Comparação: facectomia com LIO versus afacia. Desfecho: incidência de glaucoma – cirurgia unilateral. 4.3.1.4 Desfecho: incidência de glaucoma – cirurgia bilateral. A análise da incidência de glaucoma em casos de cirurgia bilateral revelou equivalência entre a facectomia com implante primário de LIO e a cirurgia sem implante de LIO (afacia) (RR 0,58 [IC 95% 0,30 a 1,10]; 6 estudos; p=0,10 e I2=24%; Análise 1.4 – Figura 14). Figura 14. Análise 1.4. Comparação: facectomia com LIO versus afacia. Desfecho: incidência de glaucoma – cirurgia bilateral. 62 4.3.1.5. Desfecho: incidência de glaucoma – tipo de cirurgião O tipo de cirurgião (oftalmologista pediátrico versus cirurgião de catarata) não influenciou a incidência de glaucoma após as cirurgias (com e sem implante primário de LIO) (RR 0,71 [IC 95% 0,46 a 1,09]; 7 estudos; p=0,12 e I2=29%); Análise 1.5 – Figura 15. Figura 15. Análise 1.5. Comparação: facectomia com LIO versus afacia. Desfecho: incidência de glaucoma. Subgrupos: cirurgião pediátrico versus cirurgião de catarata. 4.3.1.6. Desfecho: incidência de glaucoma – idade da criança A análise da incidência de glaucoma, considerando a idade da criança no momento da cirurgia, favoreceu a facectomia com implante primário de LIO quando comparada à cirurgia sem implante de LIO (afacia), em crianças operadas com mais de 1 ano (entre um e dois anos de vida) (RR 0,62 [IC 95% 0,41 a 0,93]; 9 estudos; p=0,02 e I2=31%; Análise 1.6 – Figura 16). A análise de subgrupo porém, mostrou que quando a cirurgia foi feita antes de 1 ano de vida, não houve diferença entre os procedimentos (RR 0,81 [IC 95% 0,46 a 1,40]; 6 estudos; p=0,45 e I2=40%. 63 Figura 16. Análise 1.6. Comparação: facectomia com LIO versus afacia. Desfecho: incidência de glaucoma. Subgrupos: idade da criança no momento da cirurgia (< 1 ano versus < 2 anos). 4.3.1.7. Desfecho: incidência de glaucoma em olhos sem anormalidades oculares A análise da incidência de glaucoma, considerando somente os estudos que incluíram olhos sem anormalidades oculares, não mostrou diferença entre a facectomia com implante primário de LIO e a cirurgia sem implante de LIO (afacia) (RR 0,73 [IC 95% 0,46 a 1,16]; 5 estudos; p=0,18 e I2=0%; Análise 1.7 – Figura 17). Figura 17. Análise 1.7. Comparação: facectomia com LIO versus afacia. Desfecho: incidência de glaucoma em olhos sem anormalidades oculares. 64 4.3.1.8. Desfecho: incidência de glaucoma em olhos sem anormalidades oculares A análise da incidência de glaucoma, considerando somente os estudos que incluíram olhos com anormalidades oculares, não mostrou diferença entre a facectomia com implante primário de LIO e a cirurgia sem implante de LIO (afacia) (RR 0,54 [IC 95% 0,26 a 1,12]; 4 estudos; p=0,10 e I2=57%; Análise 1.8 – Figura 18). Figura 18. Análise 1.8. Comparação: facectomia com LIO versus afacia. Desfecho: incidência de glaucoma em olhos com anormalidades oculares. 4.3.2. LIO versus afacia mais implante secundário de LIO Dois estudos não randomizados (Magli 2012 e Tadros 2016) avaliaram a incidência de glaucoma após facectomia com implante primário de LIO versus afacia, com implante de LIO em segundo tempo. 4.3.2.1 Desfecho: incidência de glaucoma. Não houve diferença entre a facectomia com implante primário de LIO e a facectomia com implante secundário em relação à incidência de glaucoma (RR 0,94 [IC 95% 0,22 a 3,98]; 2 estudos; p=0,94 e I2=0%); Análise 2.1 – Figura 19. Figura 19. Análise 2.1. Comparação: facectomia com LIO versus afacia mais implante secundário de LIO. Desfecho: incidência de glaucoma. 65 4.4. Análise da Qualidade das Evidências (GRADE) As tabelas 2 a 4 mostram o sumário dos resultados do GRADE na comparação implante de lente intraocular versus afacia e implante de lente intraocular versus afacia com implante secundário de LIO. A qualidade das evidências variou de baixa a alta pela avaliação GRADE. Tabela 2. Sumário dos resultados do GRADE na comparação implante primário de lente intraocular versus afacia. Desfecho: Incidência de glaucoma. 66 Tabela 3. Sumário dos resultados do GRADE na comparação implante de lente intraocular versus afacia. Desfechos: incidência de glaucoma em casos unilaterais e bilaterais. 67 Tabela 4. Sumário dos resultados do GRADE na comparação implante de lente intraocular versus afacia e LIO versus implante secundário. Desfechos: incidência de glaucoma. Subgrupos: tipo de cirurgião e idade no momento da cirurgia. Implante de Lente Intraocular comparado a Afacia para Cirurgia de Catarata Congênita paciente ou população: Crianças com até 2 anos de idade portadoras de catarata congênita Contexto: Cirurgia de catarata congênita Intervenção: Implante de Lente Intraocular Comparação: Afacia Desfechos Efeitos absolutos potenciais* (95% CI) Efeito relativo (95% CI) № de participantes (estudos) Certainty of the evidence (GRADE) Comentários Risco com Afacia Risco com Implante Intraocular LIO X Implante Secundário 61 por 1.000 58 por 1.000 (13 para 244) RR 0.94 (0.22 para 3.98) 92 (2 estudos observacionais) ⨁⨁◯◯ BAIXA a,b Cirurgião - Cirurgião Pediátrico 168 por 1.000 108 por 1.000 (62 para 187) RR 0.64 (0.37 para 1.11) 343 (2 estudos observacionais) ⨁⨁⨁◯ MODERADA a Cirurgião - Cirurgião de Catarata 171 por 1.000 116 por 1.000 (75 para 179) RR 0.68 (0.44 para 1.05) 504 (5 estudos observacionais) ⨁⨁⨁◯ MODERADA a Idade da Cirurgia - < 1 ano 197 por 1.000 160 por 1.000 (91 para 276) RR 0.81 (0.46 para 1.40) 452 (5 estudos observacionais) ⨁⨁⨁◯ MODERADA a Idade da Cirurgia - < 2 anos 167 por 1.000 67 por 1.000 (38 para 114) RR 0.40 (0.23 para 0.68) 548 (4 estudos observacionais) ⨁⨁⨁◯ MODERADA a * O risco no grupo de intervenção (e seu intervalo de confiança de 95%) é baseado no risco assumido do grupo comparador e o efeito relativo da intervenção (e seu IC 95%). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio GRADE Working Group grades of evidence High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect Explanations a. Risco de vieses relacionados a fatores de confundimento, seleção dos pacientes e perda de seguimento b. Amplitude maior do intervalo de confiança (IC) 68 Discussão 69 5. DISCUSSÃO O tratamento cirúrgico da catarata congênita deve ser indicado precocemente, a fim de se evitar a ambliopia por privação. No entanto, a cirurgia por si, representa risco significativo de glaucoma secundário, principalmente quando realizada durante o primeiro ano de vida. O implante primário de lente intraocular facilita a reabilitação visual imediata das crianças operadas e seria um fator protetor ao desenvolvimento do glaucoma, porém ainda não existe consenso sobre a eficácia desta proteção em olhos operados antes dos dois anos de idade.96 5.1. Resumo dos Resultados Os resultados das metanálises desta revisão sistemática demostraram que o implante primário de LIO foi superior à afacia no desfecho incidência de glaucoma secundário, considerando o número total de olhos operados. A incidência de glaucoma foi de 11,15% nos olhos submetidos à implante primário de LIO e de 17,97% nos olhos afácicos. No entanto, as análises que incluíram somente casos de suspeita de glaucoma, cirurgia unilateral e cirurgia bilateral não mostraram superioridade do implante de LIO sobre a afacia, apesar dos resultados da maioria dos estudos terem demonstrado menor incidência de glaucoma nos olhos com LIO, o que indica uma tendência de mudança na estimativa de efeito das análises e a necessidade de novos estudos randomizados com maior tamanho amostral, para confirmar estes achados. Outro resultado relevante desta revisão foi a constatação de que o implante primário de LIO foi superior à afacia, quando a cirurgia foi realizada entre 12 e 24 meses, mas não no subgrupo de olhos operados durante o primeiro ano de vida. Alguns autores advogam que a facectomia realizada nos primeiros meses de vida, especialmente antes de quatro semanas, causaria inibição do crescimento ocular, interferindo na maturação da rede trabecular, e facilitando o desenvolvimento de glaucoma secundário de ângulo aberto 97,98. Outros fatores decorrentes do procedimento cirúrgico estariam envolvidos no processo, como alterações estruturais do ângulo da câmara anterior, a ausência de citocinas secretadas pelo cristalino, a circulação de metabólitos da dopamina e danos à rede trabecular pela inflamação pós- operatória 61-65, 99. Em um dos estudos do grupo IATS (Beck 2012), o adiamento da 70 cirurgia de quatro para oito semanas diminuiu em 50% o risco de glaucoma após 12 meses 85. Outro estudo do mesmo grupo (Freedman 2015), reportou incidência três vezes maior de glaucoma no grupo de crianças operadas entre quatro a seis semanas, em comparação com as operadas entre sete semanas e seis meses de idade 86. O implante de LIO primário é pratica bem aceita pela comunidade científica em crianças acima de dois anos de idade, quando já há menor propensão à inflamação, maior tamanho ocular e relativa estabilidade refracional 100-102. Porém em crianças mais novas, ainda há resistência ao procedimento apesar do potencial risco de ambliopia, que é considerável em países em desenvolvimento, onde a adaptação de lentes de contato é dificultada em função de custo e condições de higiene. Em países desenvolvidos, grandes estudos clínicos como o do grupo IATS (americano) e o IoLunder 2, do Reino Unido, encontraram resultados visuais semelhantes em crianças afácias em uso de lente de contato e nas submetidas à implante primário de LIO, após vários anos de seguimento 103,104. Com relação ao risco de glaucoma secundário porém, os resultados desta revisão mostram que já existem evidências de que o implante de LIO pode ser realizado em idade mais precoce, de forma segura. Os nossos resultados também demonstraram que não houve maior incidência de glaucoma nos olhos submetidos à implante secundário, quando comparados aos que receberam o implante primário, o que seria esperado pela resposta inflamatória induzida pelo segundo procedimento 105,106. O motivo talvez tenha sido o pequeno número de olhos analisados. Apenas dois estudos incluídos reportaram o número real de olhos que receberam o implante secundário após o período de afacia. Dois outros aspectos avaliados nas metanálises não influenciaram a incidência de glaucoma secundário, o tipo de cirurgião (oftalmopediatra versus cirurgião de catarata) e a inclusão ou não de olhos com anormalidades oculares como PFV, microcornea e microoftalmo. Em função da heterogeneidade das informações fornecidas pelos autores a respeito destes quesitos, enfatizamos a necessidade de novos estudos para verificar a força destas evidências. 5.2. Integralidade de Busca e Aplicabilidade da Evidência Esta revisão seguiu os protocolos padronizados pela Colaboração Cochrane e, devido à estratégia abrangente de busca de dados nas bases eletrônicas e ao 71 contato com especialistas e pesquisadores da área, pode-se confiar que o mapeamento dos estudos clínicos comparando as intervenções de interesse foi completo. É importante ressaltar que houve variação na definição de glaucoma entre os estudos incluídos e que a maioria deles não reportou o tempo decorrido entre a cirurgia para remoção do cristalino e o aparecimento do glaucoma, apesar do tempo médio de seguimento ter sido de cinco anos. Sendo assim, deve-se ter cuidado na generalização dos resultados. Com relação à aplicabilidade da evidência testada, a literatura mostra que o risco de glaucoma secundário pós facectomia não está associado somente à epoca da cirurgia, mas também a procedimentos cirúrgicos adicionais, anteriores ao diagnóstico de glaucoma, e mais frequentes em olhos pseudofácicos85, 105, No entanto nossa evidência sugere que os olhos pseudofácicos parecem ter risco menor de desenvolver glaucoma, comparado aos olhos afácicos, principalmente quando a cirurgia ocorre depois do primeiro ano de vida. Assim sendo, com relação ao risco de desenvolvimento de glaucoma secundário, a decisão de realizar o implante primário de LIO pode ser considerada pelo especialista de forma individualizada, considerando a idade da criança, o risco de ambliopia, e fatores relacionados aos procedimentos cirúrgicos envolvidos e seus respectivos custos. As evidências sobre este assunto serão reforçadas em um futuro próximo, com os resultados de estudos clínicos que estão em andamento e que servirão para atualizar esta revisão. 5.3. Qualidade da Evidência A qualidade metodológica e da evidência gerada pelos estudos incluídos nesta revisão abrangeu a análise de risco de viés proposta pela Colaboração Cochrane e dos quesitos do sistema GRADE, que tem sido valorizada por várias instituições internacionais para avaliar a força das recomendações das evidências em saúde. A qualidade metodológica dos ECRs foi no geral, classificada como de baixo risco de viés enquanto a dos ENRs, como moderada. A qualidade da evidência obtida foi considerada baixa somente em um dos desfechos avaliados (incidência de glaucoma após implante secundário). No restante, 72 variou de moderada a alta qualidade. Assim, a confiança no efeito estimado é moderada e o efeito real pode ser substancialmente similar ao da estimativa de efeito gerada. O rebaixamento da classificação ocorreu principamente pelas falhas metodológicas dos estudos não randomizados (ausência de randomização e falta de informações referentes à geração e ocultação da alocação e cegamento de avaliadores), e o risco de viés relacionado a fatores de confundimento, seleção dos pacientes e perda de seguimento. Desse modo, a avaliação GRADE nesta revisão revelou que a força de recomendação das evidências na incidência de glaucoma secundário em cirurgia de catarata congênita com implante primário de LIO tem uma confiança moderada e trabalhos futuros ainda poderão modificar a confiança na estimativa de efeito. 5.4. Acordos e Desacordos com Outros Estudos Na literatura, há apenas duas revisões sistemáticas sobre o assunto abordado. A primeira, publicada em 2014 por Mataftsi et al.105, foi feita a partir da análise de dados obtidos em estudos do tipo série de casos, que não possibilitam a avaliação de risco de viés e que geram evidências de baixa qualidade. Apesar destas limitações, os autores concluíram que o risco de glaucoma após cirurgia de catarata infantil parecia ser influenciado pelo momento da cirurgia, pelo implante primário de LIO e cirurgias intraoculares adicionais. A segunda, publicada em 2019 por Zang et al.106 incluiu oito estudos (892 olhos), sendo 3 ECRs e cinco estudos observacionais, e não realizou análise de qualidade da evidência pelo sistema GRADE. A conclusão dos autores, foi de que em crianças com menos de dois anos de idade, o implante de LIO primário nos casos de cirurgia de catarata bilateral, está associado a risco menor de glaucoma secundário, porém no subgrupo de cirurgia unilateral e considerando todos os olhos operados, as metanálises não mostraram diferença entre afacia e implante primário. Assim, os resultados da presente revisão tem maior impacto que os de Mataftsi et al.105, e Zang et al.106, por envolverem somente estudos randomizados e não randomizados controlados (dentre eles, a última atualização do estudo IATS, com dados de 10 anos de seguimento); pelo número de olhos operados avaliados (1012), o que certamente contribuiu para mostrar a diferença entre as intervenções, e por 73 classificar a qualidade da evidência gerada a partir destes estudos pelo sistema GRADE. 74 Conclusões 75 6. CONCLUSÃO 6.1 Conclusões gerais • A cirurgia com implante primário de LIO foi superior à afacia no desfecho incidência de glaucoma. • Não houve diferença estatisticamente significante entre a cirurgia com implante primário de LIO e a afacia com relação à suspeita de glaucoma e casos de cirurgia unilateral e bilateral. • O tipo de cirurgião não influenciou a incidência de glaucoma no pós-operatório de olhos pseudofácios e afácicos. • A cirurgia com implante primário de LIO foi superior à afacia, quando a cirurgia foi realizada antes de dois anos de idade em função do resultado do subgrupo operado entre 12 e 24 meses porém, nos olhos operados no primeiro ano de vida, não houve diferença entre os procedimentos. • Não houve diferença estatisticamente significante entre a cirurgia com implante primário de LIO e a afacia, com relação à incidência de glaucoma, nos estudos que incluíram olhos com anormalidades oculares. • Não houve diferença na incidência de glaucoma após facectomia com implante primário de LIO e afacia com implante de secundário de LIO. 6.2. Implicações para a Prática Clínica Em função das evidências encontradas, o implante primário de LIO realizado em crianças está associado à menor risco de glaucoma secundário, especialmente o realizado entre 12 e 24 meses, quando comparado à afacia (evidência de qualidade moderada a alta). Assim, a decisão do implante primário de LIO na prática clínica vai depender da experiência do especialista e deve ser discutida com os pais ou responsáveis para garantir o tratamento ideal em cada caso, considerando-se a idade da criança, o risco 76 de ambliopia e os custos dos procedimentos envolvidos. 6.3. Implicações para a Pesquisa Ainda são necessários mais estudos clínicos randomizados, comparando a incidência de glaucoma secundário após cirurgias de catarata congênita com implante primário de LIO e afacia com implante secundário LIO, com qualidade metodológica, desfechos padronizados e tamanho amostral adequado para confirmar a força das evidências encontradas nesta revisão. 77 Referências Bibliográfias 78 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Basic and Clinical Science Course. Section 2: Fundamentals and Principles of Ophthalmology. Am Acad od Ophthalmol, 2003. 2. Duncan G, Wormstone IM, Davies PD. The aging human lens: structure, growth, and physiological behaviour. British Journal of Ophthalmology 1997;81:818–823. 3. Andley UP. Crystallins in the eye: Function and pathology. Prog Retin Eye Res. 2007 Jan;26(1):78-98. 4. Shiels A, Hejtmancik JF. Mutations and mechanisms in congenital and age-related cataracts. Exp Eye Res 2017;156: 95–102. 5. Shiels A, Hejtmancik JF. 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