RESSALVA Atendendo solicitação do (a) autor (a), o texto completo desta tese será disponibilizado a partir de 28/02/2023 2020 CÁSSIA FERNANDES ARAUJO AVALIAÇÃO DA SUPLEMENTAÇÃO DIÁRIA DE ÁCIDOS GRAXOS POLI-INSATURADOS DE ÔMEGA-3 E ASPIRINA EM BAIXA DOSAGEM NO TRATAMENTO DE PERIODONTITE AGRESSIVA GENERALIZADA: estudos clínicos controlados randomizados São José dos Campos 2020 CÁSSIA FERNANDES ARAUJO AVALIAÇÃO DA SUPLEMENTAÇÃO DIÁRIA DE ÁCIDOS GRAXOS POLI-INSATURADOS DE ÔMEGA-3 E ASPIRINA EM BAIXA DOSAGEM NO TRATAMENTO DE PERIODONTITE AGRESSIVA GENERALIZADA: estudos clínicos controlados randomizados Tese apresentada ao Instituto de Ciência e Tecnologia, Universidade Estadual Paulista (Unesp), Campus de São José dos Campos, como parte dos requisitos para obtenção do título de DOUTOR, pelo Programa de Pós-Graduação em BIOPATOLOGIA BUCAL. Área: Periodontia. Linha de pesquisa: Estudos clínicos e ensaios randomizados em Periodontia e Implantodontia. Orientador: Prof. Assoc. Mauro Pedrine Santamaria Instituto de Ciência e Tecnologia [internet]. Normalização de tese e dissertação [acesso em 2020]. Disponível em http://www.ict.unesp.br/biblioteca/normalizacao Apresentação gráfica e normalização de acordo com as normas estabelecidas pelo Serviço de Normalização de Documentos da Seção Técnica de Referência e Atendimento ao Usuário e Documentação (STRAUD). Ficha catalográfica elaborada pela Biblioteca Prof. Achille Bassi e Seção Técnica de Informática, ICMC/USP com adaptações - STATI, STRAUD e DTI do ICT/UNESP. Renata Aparecida Couto Martins CRB-8/8376 Araujo, Cássia Fernandes Avaliação da suplementação diária de ácidos graxos poli-insaturados de ômega- 3 e aspirina em baixa dosagem no tratamento de periodontite agressiva generalizada: estudos clínicos controlados randomizados / Cássia Fernandes Araujo. - São José dos Campos : [s.n.], 2020. 76 f. : il. Tese (Doutorado em Biopatologia Bucal) - Pós-graduação em Biopatologia Bucal - Universidade Estadual Paulista (Unesp), Instituto de Ciência e Tecnologia, São José dos Campos, 2020. Orientador: Mauro Pedrine Santamaria. 1. Ácidos graxos ômega-3. 2. Aspirina. 3. Bolsas residuais. 4. Imunomodulação. 5. Periodontite agressiva. I. Santamaria, Mauro Pedrine, orient. II. Universidade Estadual Paulista (Unesp), Instituto de Ciência e Tecnologia, São José dos Campos. III. Universidade Estadual Paulista 'Júlio de Mesquita Filho' - Unesp. IV. Universidade Estadual Paulista (Unesp). V. Título. BANCA EXAMINADORA Prof. Assoc. Mauro Pedrine Santamaria (Orientador) Universidade Estadual Paulista (Unesp) Instituto de Ciência e Tecnologia Campus de São José dos Campos Profa. Assist. Dra. Andréa Carvalho de Marco Universidade Estadual Paulista (Unesp) Instituto de Ciência e Tecnologia Campus de São José dos Campos Prof. Assoc. José Benedito Oliveira Amorim Universidade Estadual Paulista (Unesp) Instituto de Ciência e Tecnologia Campus de São José dos Campos Profa. Assoc. Luciana Macchion Shaddox Universidade do Kentucky (UK) Faculdade de Odontologia Lexington, EUA Prof. Assoc. Renato Corrêa Viana Casarin Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) Faculdade de Odontologia de Piracicaba Piracicaba São José dos Campos, 01 de abril de 2020. DEDICATÓRIA Aos meus pais, Margarida e Celso, pelos valiosos ensinamentos e por apoiarem minhas escolhas. Ao meu irmão, Celsinho, pelo companheirismo e por ser meu exemplo de determinação. Aos meus maiores incentivadores, meus queridos avós Adolpho e Lílian (in memoriam), sem os quais certamente teria sido muito mais difícil chegar até aqui. AGRADECIMENTOS À Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - Unesp, em especial ao Instituto de Ciência e Tecnologia de São José dos Campos, onde construí toda minha vida acadêmica, desde a graduação até o doutorado. Aos professores e funcionários do Programa de Pós-graduação em Biopatologia Bucal. À professora Associada Juliana Campos Junqueira, por ter me apresentado ao universo da ciência e ter me orientado com muito zelo na minha primeira iniciação científica. Aos docentes da disciplina de Periodontia do Instituto de Tecnologia de São José dos Campos/ICT Unesp, Profa. Assoc. Maria Aparecida Neves Jardini, Profa. Assist. Dra. Andréa Carvalho de Marco e Prof. Dr. Warley David Kerbauy, pelo conhecimento compartilhado. Ao meu orientador, Prof. Assoc. Mauro Pedrine Santamaria, pela paciência e suporte ao longo desses 7 anos de convivência. Agradeço a confiança em mim depositada desde a iniciação científica e por todas as oportunidades que me foram proporcionadas. Obrigada por ter me ensinado a ser pesquisadora! O presente trabalho foi realizado com o apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Código de Financiamento 001, através da concessão de bolsa de doutorado pelo período de 01/02 - 30/09/2017. À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), pela concessão de bolsa de doutorado (processo FAPESP 2017/05101-0) no período de 01/10/2017 - 31/01/2020 e de iniciação científica (Tayná Lopes - processo FAPESP 2018/02161-5) no período de 01/04 - 31/12/2018. À Marcinha, Valéria e Jacqueline pelo apoio na clínica e em questões burocráticas do Departamento de Diagnóstico e Cirurgia. Aos funcionários da Seção Técnica de Triagem e Documentação e da Seção Técnica de Pós-graduação do ICT/Unesp. Ao Prof. Assoc. Renato Casarin (FOP/Unicamp) e seus orientados, Camila Stolf, Hélvis Paz, Mabelle Monteiro e Thiago Rangel, por terem gentilmente me recebido e me ensinado o passo-a-passo das análises laboratoriais das amostras microbiológicas e imunológicas deste estudo. À aluna de iniciação científica, Tayná Lopes, por ter me auxiliado no tratamento e acompanhamento dos pacientes do primeiro estudo. Aos meus amigos de pós-graduação, Victória Lima, Tatiane Ramos, Thiago Lazzari, Marcelo Zuppardo, Camila Lopes, Camilla Magnoni , Daniella Bernardo e Carlos Henrique Sales, pela companhia. Às minhas grandes amigas, Naira Andere e Nídia Castro, por terem sido peças fundamentais na execução deste trabalho e durante a pós-graduação. Obrigada pela ajuda e carinho! Aos meus queridos amigos, Amanda Rossato, Camila Silveira, Cristhian Gómez, Laís Ferraz e Felipe Neves por tornarem meus dias mais felizes. À minha amiga-irmã, Manuela Miguel, por sempre me apoiar e estar disposta a me ajudar em qualquer situação. Ao meu marido, Rogério Rangel, pela compreensão, apoio e paciência. "Os que se encantam com a prática sem a ciência são como os timoneiros que entram no navio sem timão nem bússola, nunca tendo certeza do seu destino". Leonardo da Vinci SUMÁRIO RESUMO ........................................................................................................... 10 ABSTRACT ....................................................................................................... 11 1 INTRODUÇÃO .............................................................................................. 12 2 EFEITO DA TERAPIA DE MODULAÇÃO DO HOSPEDEIRO POR MEIO DA SUPLEMENTAÇÃO DIÁRIA DE ÁCIDOS GRAXOS POLI- INSATURADOS DE ÔMEGA-3 E ASPIRINA NA FASE NÃO- CIRÚRGICA DO TRATAMENTO DE PERIODONTITE AGRESSIVA GENERALIZADA: estudo clínico controlado randomizado ....................... 18 2.1 PROPOSIÇÃO ............................................................................................ 18 2.2 MATERIAL E MÉTODOS ........................................................................ 18 2.2.1 População-alvo .......................................................................................... 19 2.2.2 Tamanho da amostra ............................................................................... 19 2.2.3 Critérios de inclusão ................................................................................. 19 2.2.4 Critérios de não-inclusão ......................................................................... 20 2.2.5 Critérios de saída ...................................................................................... 21 2.2.6 Delineamento do estudo ........................................................................... 21 2.2.7 Terapia inicial ........................................................................................... 21 2.2.8 Sequência de randomização, ocultamento e cegamento ....................... 22 2.2.9 Tratamento................................................................................................ 22 2.2.10 Medidas clínicas ...................................................................................... 23 2.2.11 Análise imunológica ............................................................................... 24 2.2.12 Análise estatística ................................................................................... 25 2.3 RESULTADOS ............................................................................................ 25 2.3.1 Dados clínicos e demográficos ................................................................. 27 2.3.2 Análise imunológica ................................................................................. 31 2.3.3 Análises de correlação .............................................................................. 34 2.4 DISCUSSÃO ................................................................................................ 37 2.5 CONCLUSÃO ............................................................................................. 41 3 EFEITO DA TERAPIA DE MODULAÇÃO DO HOSPEDEIRO POR MEIO DA SUPLEMENTAÇÃO DIÁRIA DE ÁCIDOS GRAXOS POLI- INSATURADOS DE ÔMEGA-3 E ASPIRINA NA FASE CIRÚRGICA DO TRATAMENTO DE PERIODONTITE AGRESSIVA GENERALIZADA: estudo clínico controlado randomizado .......................................................... 42 3.1 PROPOSIÇÃO ............................................................................................ 42 3.2 MATERIAL E MÉTODOS ........................................................................ 42 3.2.1 População-alvo .......................................................................................... 42 3.2.2 Tamanho da amostra ............................................................................... 43 3.2.3 Critérios de inclusão ................................................................................. 43 3.2.4 Critérios de não-inclusão ......................................................................... 44 3.2.5 Critérios de saída ...................................................................................... 44 3.2.6 Delineamento do estudo ........................................................................... 44 3.2.7 Terapia inicial ........................................................................................... 45 3.2.8 Seleção dos sítios com bolsa residual ...................................................... 45 3.2.9 Sequência de randomização, ocultamento e cegamento ....................... 46 3.2.10 Tratamento.............................................................................................. 46 3.2.11 Pós-operatório ......................................................................................... 47 3.2.12 Medidas clínicas ...................................................................................... 48 3.2.13 Análise imunológica ............................................................................... 49 3.2.14 Avaliação radiográfica ........................................................................... 50 3.2.15 Avaliações centradas no paciente ......................................................... 50 3.2.16 Análise estatística ................................................................................... 52 3.3 RESULTADOS ............................................................................................ 53 3.3.1 Dados clínicos e demográficos ................................................................. 53 3.3.2 Análise imunológica ................................................................................. 58 3.3.3 Análises de correlação .............................................................................. 59 3.4 DISCUSSÃO ................................................................................................ 61 3.5 CONCLUSÃO ............................................................................................. 64 REFERÊNCIAS ................................................................................................ 65 ANEXOS ............................................................................................................ 75 Araujo CF. Avaliação da suplementação diária de ácidos graxos poli-insaturados de ômega-3 e aspirina em baixa dosagem no tratamento de periodontite agressiva generalizada: estudos clínicos controlados randomizados [tese]. São José dos Campos (SP): Universidade Estadual Paulista (Unesp), Instituto de Ciência e Tecnologia; 2020. RESUMO A destruição periodontal resulta principalmente da resposta inflamatória exacerbada do hospedeiro frente ao desafio bacteriano. Por isso, pesquisas envolvendo a modulação da resposta do hospedeiro têm sido desenvolvidas com o objetivo de facilitar a resolução da inflamação, bem como promover reparação tecidual e estabilidade periodontal. Recentemente, o uso de ácidos graxos poli- insaturados de ômega-3 (AGP Ω-3) e ácido acetilsalicílico (AAS) foi relacionado à produção de mediadores lipídicos mais bioativos e à melhores resultados clínicos no tratamento de periodontite crônica. Desse modo, pesquisas envolvendo modulação das respostas inflamatórias de portadores de periodontite agressiva (PAg) podem ser de grande valia. Assim, o objetivo dos presentes estudos clínicos controlados randomizados foi avaliar a utilização da suplementação de 900 mg AGP Ω-3 e 100 mg de AAS por 180 dias como adjuvantes ao tratamento de PAg generalizada (PAgG). (1) Selecionou-se 38 pacientes com PAgG os quais receberam debridamento subgengival associado a AGP Ω-3 e AAS (n=19) ou placebo (n=19). Ambos os grupos apresentaram diminuição (p<0,05) em todos os parâmetros clínicos avaliados, bem como em IL-1β, sem diferença entre os tratamentos (p>0,05). O nível de TIMP-2 diminuiu significantemente no grupo controle, porém se manteve estável no grupo teste. Concluiu-se que a nova terapia proposta não trouxe benefícios clínicos no tratamento não-cirúrgico de PAgG. (2) Selecionou-se 34 pacientes com PAgG previamente submetidos à terapia básica que apresentavam bolsas residuais e foram submetidos à cirurgia de acesso para raspagem e alisamento radicular associado a AGP Ω-3 e AAS (n=17) ou placebo (n=17). Após 6 meses, ambos os grupos obtiveram diminuição na PS (p<0,05), porém somente o grupo teste obteve ganho no NIC na comparação intergrupo (p=0,02), assim como apresentou menor recessão gengival (p=0,03), diminuição da hipersensibilidade dentinária (p=0,01), menor consumo de analgésicos (p=0,02) e diminuição intragrupo de IL-10 (p<0,05). Concluiu-se que a nova terapia proposta trouxe benefícios clínicos no tratamento de bolsas residuais de pacientes com PAgG. Palavras-chave: Ácidos Graxos Ômega-3. Aspirina. Bolsas residuais. Imunomodulação. Periodontite Agressiva. Araujo CF. Evaluation of omega-3 polyunsaturated fatty acids daily supplementation plus low-dose aspirin to treat generalized aggressive periodontitis: randomized controlled clinical trials [doctorate thesis]. São José dos Campos (SP): São Paulo State University (Unesp), Institute of Science and Technology; 2020. ABSTRACT Periodontal destruction results mainly from the exacerbated host inflammatory response to the bacterial challenge. For this reason, research involving the modulation of host response has been developed aiming to facilitate the resolution of inflammation, as well as to promote tissue repair and periodontal stability. Recently, the use of omega-3 polyunsaturated fatty acids (Ω-3 PUFA) and low-dose acetylsalicylic acid (ASA) was related to the production of enhanced lipidic mediators and to better clinical outcomes in the treatment of chronic periodontitis. Thus, the aim of the present randomized controlled clinical trials was to evaluate the use of 900 mg Ω-3PUFA and 100 mg ASA for 180 days as adjuvants to the treatment of generalized aggressive periodontitis (GAgP). (1) Thirty-eight GAgP patients were submitted to subgingival debridement associated with Ω-3 PUFA and ASA (n=19) or placebo (n=19). Both groups showed a statistically significant decrease (p<0.05) in all clinical parameters, as well as a decrease in IL-1β, with no difference between treatments (p>0.05). The TIMP-2 level significantly decreased in the control group and remained stable in the test group. It was concluded that the proposed new therapy did not bring clinical benefits in the non-surgical treatment (NST) of GAgP. (2) Thirty-four GAgP patients previously submitted to NST with residual pockets were selected and underwent open flap debridement associated with Ω-3 PUFA 3 and ASA (n=17) or placebo (n=17). After 6 months, both therapies led to decreased PD (p>0.05), but only the test group had CAL gain in the intergroup comparison (p=0,02), as well as presented less gingival recession (p=0,03), decreased dentin hypersensitivity (p=0,01), lower consumption of analgesics (p=0,02) and significant intragroup reduction of IL- 10 (p<0.05). It was concluded that the proposed new therapy brought clinical benefits in the surgical treatment of GAgP patients. Keywords: Agressive Periodontitis. Aspirin. Immunomodulation. Omega-3 fatty acids. Residual pockets. 65 _______________________ * Baseado em: International Committee of Medical Journal Editors Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical journals: Sample References [Internet]. Bethesda: US NLM; c2003 [cited 2019 Jan 2019]. U.S. National Library of Medicine; [about 6 p.]. Available from: http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html REFERÊNCIAS* Aimetti M, Romano F, Guzzi N, Carnevale G. 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