RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta dissertação será disponibilizado somente a partir de 03/03/2024. UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” FACULDADE DE MEDICINA Leiliane Rodrigues dos Santos Oliveira Efeitos do exercício físico intervalado no remodelamento cardíaco e em vias relacionadas à hipertrofia de ratos espontaneamente hipertensos Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Campus de Botucatu, para obtenção do título de Mestre em Fisiopatologia em Clínica Médica. Orientadora: Profª Drª. Marina Politi Okoshi Coorientadora: Dra. Luana Urbano Pagan Botucatu 2022 Leiliane Rodrigues dos Santos Oliveira Efeitos do exercício físico intervalado no remodelamento cardíaco e em vias relacionadas à hipertrofia de ratos espontaneamente hipertensos Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Campus de Botucatu, para obtenção do título de Mestre em Fisiopatologia em Clínica Médica. Orientadora: Profª Drª. Marina Politi Okoshi Coorientadora: Dra. Luana Urbano Pagan Botucatu 2022 Epígrafe “O sucesso não tem a ver com o lugar de onde você veio, e sim com a confiança que você tem e o esforço que você está disposto a investir” Michelle Obama Dedicatória Dedico a minha mãe e avó que sempre foram meu exemplo máximo de superação. Elas que não tiveram acesso à educação e não puderam terminar o ensino fundamental, me ensinaram muito sobre a vida, sobre persistir e sobre ser resiliente. Não desistir é uma forma de honrar a oportunidade que tive e vocês jamais puderam ter. Esse título não é só meu, mas também é de vocês. Agradecimentos À fé e aos valores que me guiam. À minha orientadora, Profa. Dra. Marina Politi Okoshi, pela oportunidade de me juntar ao grupo de pesquisa. Pela competência na orientação, disponibilidade, dedicação, respeito, ensinamentos, conhecimentos compartilhados e pela confiança. À minha coorientadora, Dra. Luana Pagan, pela orientação, ensinamentos, conhecimentos compartilhados, disponibilidade e paciência na escrita e análise dos dados. À Dra. Suzana Minamoto pela compreensão, reconhecimento, oportunidade de trabalho e por compreender o tempo dedicado para finalizar esta etapa da dissertação. Aos membros da Banca de qualificação e defesa Profa. Dra. Bertha Polegato e Dra. Mariana Janini, pelos conselhos, orientações, tempo e correções. Suas contribuições foram essências para a melhoria deste trabalho. Ao Prof. Dr. Katashi Okoshi pelo auxilio e ensinamentos durante todo o mestrado. E aos Profa. Dra. Paula e Prof. Dr. Silvio pelo ensinamento prático e paciência na eutanásia e conhecimento compartilhado. Aos colegas e amigos de laboratório, David, Éder, Felipe, Gabriela, Gustavo, Ingrid, João, Lidiane, Luana, Mariana Janini e Thierres, pelas colaborações, conversas e auxílios. Em especial a Felipe, Gustavo, Maria Lua, Mariana Gatto, Marianna Rabello e Patrícia, pelos ensinamentos, conversas, risadas, colaborações, e por não medirem esforços para me ajudar mesmo a distância. Obrigada por tornarem esta jornada agradável e pelos momentos de leveza. Aos funcionários e colaboradores da UNIPEX, funcionários do departamento de clínica médica e aos funcionários da secretaria de Pós-Graduação, obrigada pelo respeito e colaboração. Aos amigos e colegas da UPECLIN, Andressa, Danilo, Felipe, Letícia, Luana, Luiz, Mariana, Marina, Matheus, Neto, Priscila, Ricardo e Yasmin. Pela convivência, conselhos e apoio dado durante todo este período. Principalmente na etapa final. Aos meus pais, Maria Terezinha e Osvaldo, aos meus irmãos, Carlos, Caroline e Lilian, e aos meus sobrinhos Emanuel e Sarah, por serem morada, carinho, aconchego e amor. É por vocês que encontro forças para seguir adiante. Obrigado por serem meus grandes exemplos de vida e superação. Aos meus amigos de Botucatu, Bauru, São Carlos, àqueles de longa data e os recentes. Em especial a Amanda, Camila, Carolina, Eduardo, Juliana e Vanessa, por estarem ao meu lado, pelas conversas, desabafos e risadas. Já dizia Emicida “Quem tem um amigo tem tudo/ Se o poço devorar, ele busca no fundo/ É tão dez que junto todo stress é miúdo/ É um ponto pra escorar quando foi absurdo”. À Carolina Jordan, por ser o agito em meio a minha calmaria. Pelo companheirismo e compreensão. Por me incentivar a ser o meu melhor a cada dia. E a sua família pelo acolhimento e suporte durante a parte final deste trabalho. À Coordenação Aperfeiçoamento Pessoal de Nível Superior (CAPES), pelo apoio financeiro. A todos, que colaboraram para a realização deste estudo, de forma direta ou indireta, os meus sinceros agradecimentos! Muito Obrigada! Sumário Sumário ii Resumo ..................................................................................................................... 1 Absctract ................................................................................................................... 3 Introdução ................................................................................................................. 5 Objetivos ................................................................................................................. 12 Material e Métodos .................................................................................................. 14 Resultados .............................................................................................................. 22 Discussão ................................................................................................................ 34 Conclusão ............................................................................................................... 41 Referências Bibliográficas ....................................................................................... 43 Lista de Abreviaturas Lista de Abreviaturas iv A’: pico de velocidade de deslocamento diastólico tardio do anel mitral AE: átrio esquerdo ANOVA: análise de variância AO: diâmetro da aorta DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo DSVE: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo E’: pico de velocidade de deslocamento diastólico inicial do anel mitral EDPP: espessura diastólica da parede posterior EDSIV: espessura diastólica do septo interventricular ERO: espécies reativas de oxigênio Esp. Rel. VE: espessura relativa do ventrículo esquerdo ESPP: espessura sistólica da parede posterior ESSIV: espessura sistólica do septo interventricular FC: frequência cardíaca HAS: hipertensão arterial sistêmica HCl: ácido clorídrico IC: insuficiência cardíaca IMVE: índice de massa do ventrículo esquerdo MAPK: proteína quinase ativada por mitógeno MDA: malondialdeído MMP: metaloproteinase MVE: massa do ventrículo esquerdo PAS: pressão arterial sistólica PAD: pressão arteiral distólica PAM: pressão arterial média, calculada por uma média ponderada dos valores de PA sistó- lica e diastólica Onda A: pico de velocidade do fluxo de enchimento tardio transmitral Onda E: pico de velocidade de fluxo de enchimento inicial transmitral Onda S: velocidade máxima de deslocamento sistólico do anel mitral PC: peso corporal SHR: ratos espontaneamente hipertensos SHR-EX: ratos espontaneamente hipertensos exercitados TD: tensão desenvolvida TDE: tempo de desaceleração da onda E Tei: índice de Tei TR: tensão de repouso TRIV: tempo de relaxamento isovolumétrico VD: ventrículo direito VEPP: velocidade de encurtamento da parede posterior VE: ventrículo esquerdo W: Wistar Resumo Resumo 2 Introdução: A hipertensão arterial sistêmica (HAS) causa sobrecarga cardíaca de pressão e pode alterar a arquitetura do colágeno, favorecer a fibrose e estresse oxidativo, modificar proteínas da matriz extracelular e das vias de sinalização intracelular IGF1/Akt e MAPKs que estão envolvidas no processo de remodelação cardíaca. O exercício físico tem importante papel no tratamento não medicamentoso da HAS. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do treinamento físico intervalado de alta intensidade (HIIT) sobre a remodelação cardíaca e vias de sinalização hipertrófica de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) em fase avançada da HAS. Métodos: Foram constituídos três grupos experimentais: grupo controle, formado por ratos Wistar normotensos (W, n=24), SHR (n=27); e SHR submetidos a exercício físico (SHR-EX, n=14). A partir dos 13 meses de idade, o grupo SHR-EX foi submetido a protocolo de exercício físico aeróbio intervalado de alta intensidade, realizado em esteira, três vezes por semana, em dias alternados, por quatro meses. As estruturas e função in vivo do ventrículo esquerdo (VE) foram avaliadas por ecocardiograma. O menor diâmetro dos miócitos foi mensurado em cortes histológicos do VE. O marcador de extresse oxidativo foi a concentração sérica e miocárdica de malondialdeído (MDA). A expressão do colágeno tipos I e III, IGF1/Akt, e de proteínas da via das MAPK foi avaliada por Western blot. A atividade das metaloproteinases foi analisada por zimografia. A análise estatística foi realizada por análise de variância (ANOVA) e teste de Tukey ou teste de Kruskal-Wallis e Dunn, com nível de significância de 5%. Resultados: O grupo SHR-EX apresentou maior capacidade funcional no teste de esforço que os grupos W e SHR. A pressão arterial sistólica não diferiu entre os grupos SHR-EX e SHR. Os ratos do grupo SHR-EX tiveram menor frequência de sinais de insuficiência cardíaca. O menor diâmetro dos miócitos não diferiu entre os grupos. Os grupos SHR e SHR-EX tiveram maiores valores das variáveis estruturais que o grupo W, com hipertrofia concêntrica. O grupo SHR-EX apresentou atenuação do conteúdo de água no VE em relação ao SHR. Os grupos SHR e SHR-EX tiveram maior atividade da metaloproteinase-2 (MMP-2) inativa que o W e o SHR teve maior atividade da MMP-2 ativa intermediária que o W. A concentração de MDA e a expressão proteica do colágeno tipos I e III, das proteínas MAPKs e da via IGF-1 não diferiram entre os grupos. Conclusão: O exercício físico intervalado de alta intensidade por tempo prolongado é seguro e bem tolerado, melhora a capacidade funcional, reduz a frequência de sinais de insuficiência cardíaca, e atenua a atividade da metaloproteinase-2 em ratos espontaneamente hipertensos. Palavras-chave: Exercício físico, hipertensão arterial, remodelamento cardíaco, ratos espontaneamente hipertensos, estresse oxidativo, matriz extracelular, MAPK, IGF-1. Abstract Abstract 4 Introduction: Systemic arterial hypertension (SAH) causes cardiac pressure overload and may induce myocardial collagen changes and fibrosis, oxidative stress, and changes in intracellular proteins, such as IGF1/Akt and MAPK signalling pathways. Physical exercise plays an important role in the non-pharmacologic treatment of SAH. The aim of this study was to evaluate the effects of high intensity interval physical training on cardiac remodeling and hypertrophic pathways in spontaneously hypertensive rats (SHR) at an advanced stage of SAH. Methods: Three experimental groups were assigned: normotensive Wistar rats (W, n=24); SHR (n=27); and SHR subjected to exercise protocol (SHR-EX, n=14). Initiating at 13 months of age, SHR-EX group was submitted to a protocol of high intensity interval aerobic exercise performed on a treadmill, three times a week, on alternate days, for four months. In vivo cardiac structures and function was assessed by echocardiography. The smallest myocyte diameter was measured in histological sections of the left ventricle (LV). Myocardial and serum concentration of malondialdehyde (MDA) was assessed as a marker of the oxidative stress. Expression of type 1 and 3 collagen, IGF1, Akt, and MAPK proteins was evaluated by Western blot. Metalloproteinase-2 (MMP-2) activity was analysed by zymography. Statistical analysis was performed by analysis of variance (ANOVA) complemented by Tukey's test or Kruskal-Wallis and Dunn's test, at a 5% significance level. Results: The SHR-EX group presented higher functional capacity than W and SHR groups. Systolic blood pressure was higher in SHR and SHR-EX groups. SHR-EX had a lower frequency of heart failure features than SHR. The smallest myocyte diameter did not differ between groups. SHR-EX and SHR had increased structural variables than W with concentric hypertrophy. The SHR and SHR-EX groups presented a higher inactive MMP-2 than W and the SHR had a higher intermediate active MMP-2 than W. MDA levels did not differ between groups. Protein expression of types I and III collagen, MAPKs proteins, and IGF-1 did not differ between groups. Conclusion: Long-term high-intensity interval exercise is safe and well tolerated, improves functional capacity, reduces the frequency of heart failure features, and attenuates metalloproteinase-2 activity in spontaneously hypertensive rats. Keywords: Physical exercise, arterial hypertension, cardiac remodelling, spontaneously hypertensive rats, oxidative stress, extracellular matrix, MAPK, IGF-1. Referências Bibliográficas Referências Bibliográficas 44 Ahmet I, Wan R, Mattson MP, Lakatta EG, Talan M. Cardioprotection by intermittent fasting in rats. Circulation 2005; 112:3115-21. Albuquerque DC, Neto JD. Bacal F. Rohde LE. Bernardez-Pereira S. Berwanger O. Almeida DR. 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