Ação do desregulador endócrino bisfenol 
A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos 

prostáticos do gerbilo 

Camila Helena  Facina 



 

 
 
 
 
 
 
 
 

 
 

Camila Helena Facina 
 
 
 
 
 
 
 
 

Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica 

sobre os lobos prostáticos do gerbilo 

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 

São José do Rio Preto 
2015 



 

 
 
 

 Camila Helena Facina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica 

sobre os lobos prostáticos do gerbilo 

 
 
 
 
 
 
Dissertação apresentada como parte dos 
requisitos para obtenção do título de Mestre 
em Biologia Animal, junto ao Programa de 
Pós-Graduação em Biologia Animal, do 
Instituto de Biociências, Letras e Ciências 
Exatas da Universidade Estadual Paulista 
“Júlio de Mesquita Filho”, Campus de São 
José do Rio Preto. 

 
Orientador: Prof. Dr. Sebastião Roberto 
Taboga 

 
 
 
 
 
 

São José do Rio Preto 
2015 



 

Facina, Camila Helena.
Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta 

hiperlipídica sobre os lobos prostáticos do gerbilo / Camila Helena 
Facina. -- São José do Rio Preto, 2015

128 f. : il., gráfs., tabs.

Orientador: Sebastião Roberto Taboga
Dissertação (mestrado) – Universidade Estadual Paulista “Júlio

de Mesquita Filho”, Instituto de Biociências, Letras e Ciências 
Exatas 

1. Biologia. 2. Próstata. 3. Gerbilos. 4. Desreguladores 
endócrinos. 5. Bisfenol A. 6 Nutrição animal. I. Taboga, Sebastião 
Roberto. II. Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita 
Filho". Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas. III. Título.

CDU – 591.463.4

Ficha catalográfica elaborada pela Biblioteca do IBILCE
UNESP - Câmpus de São José do Rio Preto 



 

 
 Camila Helena Facina 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Dissertação apresentada como parte dos 
requisitos para obtenção do título de Mestre 
em Biologia Animal, junto ao Programa de 
Pós-Graduação em Biologia Animal, do 
Instituto de Biociências, Letras e Ciências 
Exatas da Universidade Estadual Paulista 
“Júlio de Mesquita Filho”, Campus de São 
José do Rio Preto. 

 
 

Comissão Examinadora 
 
Prof. Dr. Sebastião Roberto Taboga 
UNESP – São José do Rio Preto 
Orientador 
 
Prof. Dr. Alexandre Bruni-Cardoso 
USP – São Paulo 
 
Profª. Drª. Silvana Gisele Pegorin de Campos 
UNESP – São José do Rio Preto 
 

 
 
 
 
 

São José do Rio Preto 
26 de fevereiro de 2015 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

ii 
 

AGRADECIMENTOS 

 

Este espaço eu dedico àqueles que deram a sua contribuição para que este trabalho fosse 

realizado, pois nada na vida conquistamos sozinhos, sempre precisamos de outras 

pessoas para alcançar nossos objetivos. A todos meu sincero agradecimento!  

 

Agradeço... 

Ao meu orientador Prof. Dr. Sebastião Roberto Taboga, obrigada por ter me acolhido 

em seu laboratório, oferecendo-me a oportunidade de contribuir com suas linhas de 

pesquisa. Agradeço o incentivo e a confiança. 

À Drª Bianca Facchim Gonçalves, pela co-orientação e empenho na elaboração desta 

dissertação. Obrigada pelo incentivo e pela colaboração no desenvolvimento dos meus 

objetivos. 

À Profª Drª Silvana Gisele Pegorin de Campos e Prof. Dr. Alexandre Bruni-

Cardoso, membros titulares e aos membros suplentes Profª Drª Fernanda Cristina 

Alcantara dos Santos e Prof. Dr. Sérgio Luis Felisbino, por aceitarem a indicação 

para formarem minha banca examinadora e, por toda a contribuição futura neste 

trabalho. 

Aos amigos do Laboratório de Microscopia e Microanálise, por todas as experiências 

vividas, pelos bons momentos de descontração, por compartilharem os conhecimentos 

teórico-práticos específicos e, sobretudo, por toda amizade desprendida.  

 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

iii 
 

À Cíntia Cristina Isicawa Puga, por sempre estar presente quando precisei de algum 

esclarecimento de dúvidas tanto relacionado com as regras da pós-graduação quanto 

com os meus experimentos. Obrigada por sempre estar disposta a me ajudar e obrigada 

pela amizade verdadeira. 

À Marina Guimarães Gobbo, pela amizade sincera e companheirismo. Obrigada por 

todas as risadas que demos juntas e pelas lágrimas enxugadas. Com você tive a 

oportunidade de aprender que o importante não é o tempo de amizade, mas sim a 

intensidade. Te desejo tudo de melhor que a vida possa oferecer! 

Agradeço aos meus professores do curso de Graduação que durante muito tempo me 

ensinaram e mostraram o quanto é bom estudar. 

Aos docentes do Programa de Pós-Graduação em Biologia Animal que contribuíram 

no aperfeiçoamento dos meus conhecimentos e na minha formação profissional. 

Ao técnico e amigo Luiz Roberto Falleiros Jr por toda a ajuda oferecida. Obrigada 

pelos seus conselhos, e principalmente por toda sua animação diária a qual deixa o 

ambiente de trabalho muito mais feliz. 

À CAPES pelos primeiros meses de bolsa de estudo concedida. 

À FAPESP  pela bolsa de estudos concedida (Processo: 2013/01619-4). 

Obrigada a todas as pessoas que contribuíram para meu sucesso e para meu crescimento 

como pessoa. Sou o resultado da confiança e da força de cada um de vocês. 

 

 

 

http://www.brasilblogado.com/agradecimento-monografia/


Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

iv 
 

Em especial, agradeço... 

 

À Deus por todas as oportunidades que me foram dadas na vida, principalmente por ter 

conhecido pessoas e lugares maravilhosos. Agradeço também por ter vivido momentos 

difíceis, que foram matérias-primas para o aprendizado.  

Aos meus pais Benedito S. Facina e Rosa Maria P. P. Facina que me deram toda a 

estrutura para que eu me tornasse a pessoa que sou hoje. Obrigada pela confiança, 

incentivo, apoio incondicional e pelo amor que me fortalece todos os dias! Felicidade é 

ter vocês ao meu lado. 

Ao meu irmão Leonardo V. Facina, que apesar de todas as nossas discussões, está 

sempre ao meu lado. Tenho muito orgulho de você! Obrigada por me entender, pela 

amizade, companheirismo e por todos os momentos felizes que passamos juntos. 

A toda a minha família, por todo o amor e apoio desprendido e por compreender a 

minha ausência. Obrigada pela preocupação e por todas as orações feitas ao meu favor. 

A minha amiga-irmã Rose Mari R. S. Ramalho, por ter compartilhado anos 

importantes da minha vida. Obrigada por todas as ligações e mensagens recebidas, as 

quais me fizeram sentir perto de você mesmo estando longe. Agradeço imensamente por 

me fazer sorrir nos momentos alegres e me confortar nos momentos difíceis. 

Ao meu amigo e companheiro Guilherme F. A. Scarabelo, por ter vivenciado comigo 

os momentos finais e mais tensos da elaboração deste manuscrito. Obrigado por ter me 

oferecido todo o apoio e carinho que necessitava nos momentos difíceis. Obrigada por 

me fazer sorrir e tornar meus dias especiais! 

 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

 
 

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“Talvez não tenha conseguido fazer o melhor, 

mas lutei para que o melhor fosse feito. Não 

sou o que deveria ser, mas Graças a Deus, não 

sou o que era antes”. 

 
Marthin Luther King 



SUMÁRIO 

 

 

 

RESUMO...........................................................................................................................7 

ABSTRACT....................................................................................................................10 

1. INTRODUÇÃO...........................................................................................................13 

2. OBJETIVOS................................................................................................................21 

3. ARTIGO 1...................................................................................................................23 

Ação do desregulador endócrino bisfenol a e da dieta hiperlipídica sobre os lobos 

prostáticos do gerbilo adulto. 

4. ARTIGO 2...................................................................................................................88 

Imunoexpressão dos receptores de andrógeno e estrógeno na próstata de gerbilos 

adultos após exposição prolongada ao bisfenol A e a dieta hiperlipídica. 

5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS......................................................................122 

 

 



 

7 
 

RESUMO 
 

 

O câncer de próstata é a principal e mais frequente doença neoplásica 

que atinge os homens e embora represente uma causa comum de morbidade e 

mortalidade, é passível de prevenção e cura. No entanto, a patologia molecular 

dessa doença é complexa, pois além de altamente relacionada à idade, a 

fatores hereditários e andrógeno dependentes, é também influenciada por 

hormônios sexuais, fatores ambientais, dietas, respostas imunes e 

inflamatórias. Pesquisas recentes têm demonstrado que a exposição a 

desreguladores endócrinos, presentes no meio ambiente, pode causar 

alterações morfofisiológicas permanentes na próstata. Estas substâncias tem o 

potencial de causar danos ao sistema endócrino, pois mimetizam hormônios 

esteroides podendo afetar seu metabolismo e agir diretamente sobre os órgãos 

do trato reprodutivo. Entre estes químicos ambientais destaca-se o bisfenol A 

(BPA). O BPA é um monômero liberado de polímeros plásticos amplamente 

utilizados na atualidade. Esta substância pode alterar a histofisiologia 

prostática, uma vez que mimetiza estrógenos e compete com os receptores 

para esses hormônios. Estudos atuais com roedores têm demonstrado que a 

exposição a baixas concentrações de BPA aumentam significativamente a 

incidência e a severidade de neoplasias prostáticas. Além disso, é relatado que 

o BPA é capaz de influenciar a regulação da transcrição de genes envolvidos 

com a obesidade podendo promover aumento do peso corporal e da 

adiposidade. Outro fator ambiental potencialmente associado com a 

carcinogênese é a dieta rica em lipídeos. O consumo de nutrientes com alta 

densidade calórica pode resultar em uma síndrome metabólica com sintomas 

associados com a resistência à insulina, dislipidemia, certo grau de obesidade 

e ainda contribuir para o crescimento de tumores prostáticos em roedores. 

Resultados preliminares do nosso grupo empregando o roedor gerbilo 

(Meriones unguiculatus) como modelo para estudos sobre alterações na 

glândula prostática indicam que a dieta hiperlipídica e o BPA isoladamente têm 



 

8 
 

o potencial de promover o aumento da incidência de neoplasias prostáticas. No 

entanto, os efeitos de sua associação sobre indivíduos adultos não foi 

verificado e, os resultados obtidos poderão auxiliar na compreensão do 

processo de carcinogênese nesse roedor. Desta forma, os objetivos do 

presente estudo foram avaliar se a associação entre uma dieta hiperlipídica e o 

desregulador endócrino BPA potencializa o desenvolvimento de lesões 

prostáticas em animais adultos e investigar o possível envolvimento dos 

receptores de andrógeno e estrógeno na carcinogênese estimulada por 

bisfenol A e dieta hiperlipídica. Foram utilizados 24 gerbilos adultos (100 dias) 

submetidos às seguintes condições experimentais: 1) Controle (C): animais 

que receberam ração controle; 2) Dieta Hiperlipídica (D): animais que 

receberam dieta hiperlipídica, 3) Bisfenol A (BPA): animais que receberam 

ração controle + BPA na concentração de 50μg/Kg/dia na água de beber, 4) 

Dieta Hiperlipídica + BPA (BPA+D): animais submetidos à dieta hiperlipídica 

+ BPA na concentração de 50μg/Kg/dia na água de beber. A eutanásia dos 

animais aconteceu 6 meses após o início do experimento. Os lobos Ventral e 

Dorsolateral prostáticos foram removidos, pesados e processados para 

microscopia de luz. As metodologias utilizadas envolveram análises 

quantitativas e estatísticas do consumo de ração, ingestão de BPA, peso 

corpóreo e prostático, dosagens hormonais, cálculo da incidência e 

multiplicidade de lesões prostáticas, bem como análises morfológicas por meio 

de técnicas citoquímicas (HE, Picrossírius e Reticulina de Gomori) e 

imunohistoquímicas (Receptores de Andrógeno (AR) e de Estrógeno (ERβ), 

Antígeno Nuclear de Proliferação Celular (PCNA), α-Actina de Músculo Liso, 

Detecção de células do compartimento basal (p63). A análise histológica 

permitiu avaliar a incidência, multiplicidade, fenótipo e distribuição das lesões 

histopatológicas. Lesões de caráter pré-maligno e maligno foram constatadas 

em ambos os lobos prostáticos. No entanto, os animais submetidos à dieta 

hiperlipídica, ao bisfenol A e a associação entre esses compostos, 

apresentaram uma maior incidência e multiplicidade de lesões prostáticas. 

Quando comparado ao grupo controle, os grupos BPA, BPA+D e D 



 

9 
 

apresentaram maior número de Inflamações Subepiteliais, Inflamações 

Intraluminais e Inflamações Periductais. O compartimento estromal dos grupos 

tratados apresentou remodelação das fibras de colágeno, além de diversos 

pontos de desestruturação da camada de células musculares lisas, 

favorecendo a invasão estromal. Quando comparado ao grupo Controle, a 

atividade proliferativa das células secretoras prostáticas aumentou em ambos 

os lobos de todos os grupos experimentais. Ao se tratar das células basais, foi 

possível notar um aumento destas em ambos os lobos estudados e em todos 

os tratamentos, quando comparado ao grupo controle. A análise da expressão 

de AR na próstata do gerbilo mostrou que, há uma diferença significativa entre 

o grupo Controle e os grupos tratados. Foi possível notar que, ambos os lobos 

dos grupos tratados, apresentam uma frequência de células AR-positivas 

bastante semelhantes. A dieta, o bisfenol A e a associação de ambos 

aparentemente estimulou um aumento na frequência de células AR positivas 

mesmo em áreas livres de lesões. A frequência de células ERβ-positivas é 

aparentemente maior na próstata de animais controle. Em alguns focos 

neoplásicos estimulados pela dieta, pelo bisfenol A ou pela associação de 

ambos, a presença de células ERβ positivas foi baixa ou indetectável. Por outro 

lado, algumas poucas lesões foram observadas expressando ERβ. Os níveis 

séricos de testosterona não apresentaram diferenças significativas entre os 

grupos tratados com dieta hiperlipídica, bisfenol A e a associação de ambos, 

em relação ao grupo controle. No entanto, houve uma tendência de aumento 

estimulada pelos diferentes tratamentos. Os resultados observados indicam, 

portanto, que a administração de bisfenol A, da dieta hiperlipídica e da 

associação de ambos provocou diversas alterações morfofisiológicas na 

glândula, as quais podem ter contribuído para o estabelecimento de lesões, as 

quais comprometem diretamente a homeostasia prostática.  

 

 

Palavras-chave: Bisfenol A. Desregulador Endócrino. Dieta Hiperlipídica. 

Gerbilo da Mongólia. Próstata. 



 

10 
 

ABSTRACT 
 

 

Prostate cancer is the main and the most common neoplastic disease 

that affects men and although it represents a common cause of morbidity and 

mortality, it is preventable and curable. However, the molecular pathology of 

this disease is complex, because besides being highly related to age, hereditary 

factors and androgen-dependent factors, it is also influenced by sex hormones, 

environmental factors, diet, immune and inflammatory responses. Recent 

research has shown that exposure to endocrine disruptors, presents in the 

environment, can cause permanent morphophysiological changes in the 

prostate. These substances have the potential to cause damage to the 

endocrine system, because they mimic steroid hormones and can affect their 

metabolism and act directly in the reproductive tract. Among these 

environmental chemicals is bisphenol A (BPA). BPA is a monomer released 

from plastic polymers widely used today. This substance can change prostatic 

histophysiology, since it mimics estrogens and compete with the receptors for 

these hormones. Recent studies with rodents have shown that exposure to low 

concentrations of BPA significantly increases the incidence and severity of 

prostatic cancer. Furthermore, it has been reported that BPA is able to influence 

the regulation of transcription of genes involved in obesity being able to promote 

body weight and adiposity increase. Another environmental factor potentially 

associated with carcinogenesis is the high-fat diet. The consumption of nutrients 

with a high caloric density can result in a metabolic syndrome with symptoms 

associated with insulin resistance, dyslipidemia, obesity and contribute to the 

growth of prostatic tumors in rodents. Preliminary results from our group using 

the gerbil rodent (Meriones unguiculatus) as a model for studies on changes in 

the prostate gland indicate that the high-fat diet and BPA have the potential to 

enhance the incidence of prostatic neoplasms. However, the effects of this 

association on adults animals has not been verified and the results may 

contribute? in understanding of the process of carcinogenesis in rodents. Thus, 



 

11 
 

the objectives of this study were to evaluate if the combination of high-fat diet 

and the endocrine disrupter BPA enhances the development of prostatic lesions 

in adult animals and to investigate the possible involvement of androgen and 

estrogen receptors in carcinogenesis stimulated by bisphenol A and high-fat 

diet. 24 adult gerbils (100 days) were subject to the following experimental 

conditions: 1) Control (C): animals receiving the control diet; 2) High-fat diet 

(D): animals fed with high-fat diet, 3) Bisphenol A (BPA): animals that received 

the control diet + BPA concentration of 50μg/Kg/day in drinking water, 4) High-

fat diet + BPA (BPA+D): animals subjected to the high-fat diet + BPA 

concentration of 50μg/Kg/day in drinking water. The animals were euthanatized 

6 months after the beginning of the experiment. The ventral and dorsolateral 

prostate lobes were removed, weighed and processed for light microscopy. The 

methods involved quantitative and statistical analyzes of ratio and BPA intake, 

body and prostatic weight, serum hormonal measurements, incidence and 

multiplicity of prostatic lesions and morphological analysis by cytochemical (HE, 

Picrosirius and Reticulin of Gomori) and immunohistochemical (Androgen 

Receptor (AR) and Estrogen (ERβ), Cell Proliferation Nuclear Antigen (PCNA), 

α-Smooth Muscle Actin, Detection of basal cell compartment (p63)) techniques. 

Histological analysis allowed to evaluate the incidence, multiplicity, and 

phenotype distribution of histopathological lesions. Premalignant and malignant 

lesions were found in both prostatic lobes. However, animals treated with high-

fat diet, bisphenol A and the association between these compounds showed a 

higher incidence and multiplicity of prostatic lesions. When compared to the 

control group, the BPA, BPA + D and D groups presented more Subepithelial 

Inflammations, Intraluminal Inflammations and Periductal Inflammations. The 

stromal compartment of the treated groups showed remodeling of the collagen 

fibers, in addition to various disintegration points in the smooth muscle cells 

layer, promoting stromal invasion. When compared to the Control group, the 

proliferative activity of prostatic secretory cells was increased in both lobes of all  

groups. Regarding basal cells, it was possible to notice an increase in both 

lobes studied and by all treatments, when compared to the Control group. The 



 

12 
 

analysis of AR expression in prostate gerbil showed that there was a significant 

difference between the Control group and the treated groups. We observed that 

both lobes of the treated groups had a very similar frequency of AR-positive 

cells. High-fat diet, bisphenol A and the combination of both apparently 

stimulated an increase in the frequency of positive AR cells even in injury free 

areas. The ERβ-positive cells frequency in the prostate was apparently greater 

in prostate of control animals. In some neoplastic foci occasioned by high-fat 

diet, bisphenol A or the combination of both, the presence of ERβ positive cells 

was low or undetectable. Moreover, few lesions were observed expressing 

ERβ. Serum testosterone levels were not significantly different between the 

groups treated with high-fat diet, bisphenol A and the combination of both, 

compared to the Control group. However, there was a trend in increasing 

testosterone levels, stimulated by these different treatments. The results 

indicated, therefore, that the bisphenol A, high-fat diet and a associated 

administration of both caused several morphological and physiological changes 

in the gland, which may have contributed to the establishment of lesions, which 

directly compromise the prostatic homeostasis. 

 

 

Keywords: Bisphenol A. Endocrine Disruptor. Mongol Gerbil. High-fat diet. 

Prostate. 

 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

13 
 

 

1. INTRODUÇÃO 

 

Morfofisiologia da Próstata 

 

O termo próstata tem sua origem na palavra grega „prohistani‟, usada em 335 

a.C. por Herophilus da Alexandria e que significa „estar em frente a‟, se referindo a sua 

localização frontal em relação bexiga urinária (Kirby et al., 1996). Por definição, é uma 

glândula acessória do sistema genital masculino que juntamente com a vesícula seminal 

contribui com a produção de componentes que irão compor o fluido seminal e promove 

a manutenção do gradiente iônico e pH adequado desta secreção (Untergasser et al., 

2005). O grande interesse em se compreender a biologia desta glândula deve-se tanto ao 

seu complexo processo de desenvolvimento, quanto à alta incidência de doenças 

prostáticas, como adenocarcinoma e hiperplasia prostática benigna (HPB) nos homens 

(Marker et al., 2003). A patologia molecular desta doença é complexa, pois além de ser 

relacionada à idade, fatores hereditários e andrógeno-dependentes, é também 

influenciada por hormônios sexuais, fatores ambientais, dietas, respostas imunes e 

inflamatórias (Huynh et al., 2001; Carruba, 2006; De Marzo et al., 2007). 

A morfogênese da próstata de roedores e de humanos ocorre de maneira análoga 

(Cunha et al., 2004 a,b). Em humanos o desenvolvimento prostático inicia-se, 

aproximadamente, no primeiro trimestre e se completa logo em seguida ao nascimento, 

enquanto que em roedores o desenvolvimento inicia-se próximo ao décimo sétimo dia 

embrionário e o completo crescimento e maturação ocorre durante a puberdade (25° - 

40° dia) (Prins & Korach, 2008). Este processo tem início a partir do seio urogenital, 

durante o período fetal, e é dependente de andrógenos circulantes produzidos pelos 

testículos fetais (Cunha et al., 1986; Thomson & Cunha, 1999; Thomson et al., 2002). 

O crescimento e desenvolvimento da glândula se estendem até que a maturidade sexual 

seja atingida e a manutenção de sua homeostase no indivíduo adulto é garantida por 

hormônios esteroides como a testosterona (Cunha et al., 1986; Marker et al., 2003). Os 

efeitos androgênicos em células alvo resultam da interação do hormônio com receptores 

de andrógenos (AR) presentes nestas (Cunha et al., 1986). A produção de andrógenos é 

regulada pelo eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal (Cunha et al., 1986), com mais de  



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

14 
 

 

95% da testosterona produzida pelas células de Leydig dos testículos e menos de 5% 

pelas glândulas adrenais (Hsing et al., 2002). Além do AR, outros receptores nucleares, 

como o ERα (receptor de estrógeno alfa) e o ERβ (receptor de estrógeno beta), 

determinantes para o desenvolvimento da próstata, passam a ser expressos em locais e 

momentos específicos durante a organogênese prostática. Enquanto o ERα é expresso 

predominantemente no mesênquima, durante estágios iniciais do desenvolvimento, o 

ERβ tem sua expressão localizada no epitélio durante as fases de diferenciação das 

células epiteliais prostáticas (Prins & Korach, 2008). 

Em ratos e camundongos a próstata é composta por quatro lobos distintos: 

anterior (também chamado de glândula coaguladora), dorsal, lateral e ventral. Esses 

lobos compõem arranjos circunferenciais ao redor da bexiga e apresentam 

características particulares de ramificação de ductos e produção de secreções proteicas 

(Sugimura et al., 1986). Em um mesmo lobo, os ductos prostáticos apresentam 

heterogeneidade regional quanto ao tipo celular, resposta a andrógenos, síntese e 

secreção de proteínas (Banerjee et al., 1998).    

Em humanos, a próstata tem uma morfologia mais compacta, sem lobos 

distintos, sendo geralmente diferenciada em três zonas: central, de transição e periférica 

(McNeal, 1983). Em termos de homologia entre espécies, nota-se que o lobo ventral da 

próstata de rato corresponde à zona de transição da próstata humana e o lobo dorsal do 

rato à porção dorsal ou zona posterior da próstata humana.  

A camada celular epitelial consiste de quatro tipos de células: basal, secretora, 

intermediária e neuroendócrina que são dependentes dos hormônios esteroides e reagem 

diferentemente a cada um deles (De Marzo et al., 2007, Rumpold et al., 2002). As 

células basais formam uma camada contínua entre o epitélio secretor e a membrana 

basal, o que não é observado em camundongos, nos quais as poucas células basais 

aparecem em camadas descontínuas ao redor dos ductos. As células neuroendócrinas 

podem ser notadas na camada epitelial, tanto da próstata em desenvolvimento quanto na 

adulta (Marker et al., 2003). As células secretoras, as basais e as neuroendócrinas, que 

compõem a maior parte do epitélio prostático, além de diferirem quanto à regulação 

hormonal, são responsáveis pela secreção de proteínas e substâncias de baixo peso 

molecular que também compõem o fluido prostático (Bonkhoff et al., 1998). 

Entremeando as porções glandulares há um estroma conjuntivo ricamente 

vascularizado, com células musculares lisas dispostas concentricamente aos ácinos e  



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

15 
 

 

entremeadas às camadas de colágeno, bem como poucas fibras conjuntivas e elásticas 

(Carvalho & Line, 1996). As células musculares lisas exercem papel contráctil durante a 

ejaculação e juntamente com os fibroblastos são responsáveis pela síntese dos 

componentes da matriz extracelular. Entre os elementos estruturais que integram a 

matriz destacam-se as fibras de colágeno, reticulares e elásticas, as quais conferem 

resistência mecânica e flexibilidade ao tecido, servindo como substrato para a 

ancoragem e migração celular (Tuxhorn et al., 2001; Vilamaior et al., 2005). 

Os tipos de populações celulares são similares entre as espécies, independendo 

do aspecto macroscópico da glândula e, provavelmente, desempenham as mesmas 

funções fisiológicas, porém a distribuição relativa dessas populações varia (Imamov et 

al., 2004). A similaridade de tipos de populações celulares referida acima favorece 

estudos referentes à homologia morfofuncional entre diferentes espécies (Price, 1963; 

Karr et al., 1995).  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

16 
 

 

A próstata do gerbilo 

 
A utilização de gerbilos (Meriones unguiculatus), roedores murídeos da 

subfamília Gerbillinae, é cada vez maior na pesquisa científica das áreas da imunologia 

(Jeffers et al., 1984; Nawa et al., 1994), fisiologia (Nolan et al., 1990), culturas de 

células (Moritomo et al., 1991) e morfologia (Redecker, 1991; Aoki-Komori et al., 

1994; Jones et al., 1997; Santos et al., 2000; Santos & Taboga, 2002; Corradi et al., 

2004; Rochel et al., 2007; Fochi et al., 2008; Scarano et al., 2008; Pinto et al., 2010; 

Campos et al., 2010; Gonçalves et al., 2010 a, b). Este roedor tem se revelado um bom 

modelo para o estudo da próstata apresentando respostas significativas quanto a 

tratamentos hormonais (Santos & Taboga, 2006; Scarano et al., 2006; 2008), drogas 

contra hiperplasia prostática humana (Corradi et al., 2004), carcinogênese química 

(Bosland & Prinsen, 1990; Zanetoni, 2007, Gonçalves et al., 2010 a; Gonçalves et al., 

2013;) bem como, desenvolvimento de neoplasias espontâneas associadas ao 

envelhecimento (Pegorin de Campos et al., 2006; Campos et al., 2008; Custódio et al., 

2008; Campos et al., 2010).  

De anatomia similar à do rato e camundongo, os gerbilos adultos de ambos os 

sexos variam entre 11,5 e 14,5cm de comprimento corporal, sendo que os machos nesta 

faixa etária pesam em torno de 70 gramas. Histologicamente, a próstata dos gerbilos 

adultos (100 dias) apresenta ácinos com epitélio prismático simples e altamente 

secretor. Entre as porções glandulares, há estroma conjuntivo vascularizado, com 

poucas fibras conjuntivas e elásticas, além de células musculares lisas bem 

compactadas, dispostas ao redor de cada ácino (Rochel et al., 2007). Estas 

características teciduais e a disposição dos elementos epiteliais, estromais e musculares 

são também muito semelhantes às encontradas na próstata humana. Desta forma, as 

semelhanças morfofuncionais estabelecidas até o momento favorecem situações 

experimentais e correlações com o homem, devido a grande importância da próstata 

para a homeostase e funcionalidade de todo o aparelho reprodutor masculino. O 

estabelecimento de modelos experimentais para o estudo das relações entre epitélio e 

estroma e o conhecimento dos componentes celulares e macromoleculares da próstata 

tornam-se instrumentos muito importantes para o entendimento do desenvolvimento, da 

estrutura e da fisiologia desta glândula. 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

17 
 

 

Carcinogênese Prostática: Ação de químicos ambientais e da dieta 

hiperlipídica 

 
 

O câncer de próstata é a principal e mais frequente doença neoplásica que atinge 

os homens e embora represente uma causa comum de morbidade e mortalidade, é 

passível de prevenção e cura (Huynh et al., 2001). Doenças que afetam a próstata 

humana como a prostatite, hiperplasia benigna e o câncer de próstata são as principais 

causas de mortes em homens nos países desenvolvidos. A patologia molecular desse 

problema é complexa, pois além de ser uma doença altamente relacionada à idade, a 

fatores hereditários e andrógeno dependentes, é também influenciada por hormônios 

sexuais, fatores ambientais, dietas, respostas imunes e inflamatórias (Huynh et al., 

2001; Carruba, 2006; De Marzo et al., 2007; Stacewicz-Sapuntzakis et al., 2008). 

Pesquisas recentes têm demonstrado que a exposição a diversas substâncias 

químicas presentes no meio ambiente pode causar alterações morfofisiológicas 

permanentes na próstata. Estas substâncias, denominadas desreguladores endócrinos, 

representam uma ampla variedade de componentes que são encontrados em quantidades 

significativas na água, ar, solo, alimentos e produtos industrializados em geral. Estes 

químicos mimetizam hormônios esteroides e tem o potencial de causar danos ao sistema 

endócrino, de forma a afetar diretamente o metabolismo de hormônios no organismo. 

Consequentemente, essas substâncias podem agir diretamente sobre os órgãos do trato 

reprodutivo, tanto de machos quanto de fêmeas, tendo em vista que competem com os 

esteroides endógenos pelos sítios de ligação dos seus receptores específicos (Bigsby et 

al., 1999; Toppari, 2008). 

Muitos destes desreguladores endócrinos pertencem à classe dos 

xenoestrógenos, que são estrógenos sintéticos produzidos pelo homem. Atualmente é 

conhecida uma infinidade de xenoestrógenos com ação de desregulador endócrino, 

como, por exemplo, o bisfenol A (BPA), muito utilizado na fabricação de plásticos 

policarbonatos, o etinilestradiol utilizado nas pílulas contraceptivas, as bifenilas 

policloradas (PCBs) e polibromadas (PBBs) utilizadas em diversos setores industriais, 

além de diversos compostos de pesticidas largamente utilizados na agricultura 

(Waalkes, 2000; Timms et al., 2005; Prins et al., 2008). Dentre os compostos citados 

acima, alguns se destacam pela sua ampla distribuição e pelos impactos que podem ter  



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

18 
 

 

sobre a saúde dos seres humanos e também sobre o meio ambiente de maneira geral, 

como é o caso do BPA.  

O bisfenol A é uma das substâncias químicas de maior produção ao redor do 

mundo (Prins et al., 2008), sendo cada vez mais estudada, principalmente pela sua 

ampla distribuição no ambiente e pelo seu potencial como desregulador endócrino. O 

BPA é um monômero, formado por dois anéis de fenol, muito utilizado na produção de 

embalagens plásticas, resinas epóxi e muitos outros produtos domésticos comuns, sendo 

um dos produtos químicos de maior volume de produção no mundo (Prins et al., 2007). 

Como parte do polímero existente na grande maioria das embalagens plásticas, dos 

selantes dentais e da resina que reveste a maioria das latas de conserva (Timms et al., 

2005), o BPA pode ser facilmente liberado em solução em decorrência de repetidas 

lavagens, alterações de pH ou mesmo devido à um aumento de temperatura (Teilmann 

et al., 2002; Hond  & Schoeters, 2006; Seta et al., 2006; Prins et al., 2008).  

O BPA é uma substância que tem potencial estrogênico, podendo mimetizar os 

estrógenos endógenos, se ligando aos receptores de estrógenos e ativando as vias de 

sinalização dos mesmos. A afinidade de ligação do BPA ao ERα e ERβ é cerca de 10.000 

vezes menor do que a dos estrógenos endógenos. Contudo, ele é um completo agonista 

destes receptores estrogênicos (Prins et al., 2008). Atualmente, o BPA tem sido encontrado 

no soro e na urina de 95% da população mundial, em níveis que atingem de 0,2 a 20 ng/mL. 

De acordo com a Agência Americana de Proteção Ambiental a dose considerada segura 

para ingestão diária de BPA é de 50ug/kg/dia (Alonso- Magdalena et al., 2011), entretanto, 

estudos tem mostrado efeitos adversos desta substância em concentrações inferiores, 

quando administrada no período fetal ou início do período pós natal, sobre o trato 

reprodutivo de roedores (Ho et al., 2006; Prins et al., 2011; Castro et al., 2013). Ho (2006) 

e Prins e colaboradores (2011) reportaram alterações histopatológicas como Neoplasia 

Intraepitelial Prostática (PIN) em animais adultos tratados com BPA (10ug/kg/dia) durante 

o período neonatal. Chitra et al., (2003) mostrou que a administração de baixas doses de 

BPA (0.2- 20 μg/Kg) para ratos adultos elevou o peso da próstata ventral. Adicionalmente, 

a exposição fetal a baixas concentrações de BPA (20 μg/Kg) induziu a expressão da 

citoqueratina 10, uma proteína relacionada à metaplasia escamosa no epitélio prostático 

(Ogura et al., 2007). Assim, constata-se que a maioria dos estudos tem demonstrado que a 

administração de baixas doses de BPA durante o início da vida, quando os tecidos são 

notadamente sensíveis à ação dos desreguladores endócrinos, afeta significativamente  



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

19 
 

 

vários aspectos do desenvolvimento prostático (Castro et al., 2013). No entanto, pouco 

se sabe a respeito dos efeitos da exposição prolongada ao BPA durante a vida adulta 

sobre a histofisiologia próstatica. 

Outro fator ambiental potencialmente associado com a progressão tumoral é a 

dieta rica em lipídeos. Vários estudos epidemiológicos têm relacionado este fator às 

altas taxas de mortalidade por cânceres de mama, cólon, pâncreas e próstata em 

humanos (Fleshner et al., 2004; Kondo et al., 1994). Há um consenso entre estudos 

correlacionando dietas ricas em gorduras e a patogênese prostática, os quais asseguram 

que o consumo de ácidos graxos saturados está relacionado com o desenvolvimento do 

câncer prostático e que ácidos graxos poliinsaturados e gorduras vegetais apresentam 

uma correlação inversa (Fleshner et al., 2004; Carrol & Khor, 1975; Kolonel et al., 

1999). Além disso, não só o consumo excessivo de gordura, mas também, e talvez mais 

importante, o tipo de gordura ingerida exerce influência direta sobre o risco de câncer 

de próstata (Escobar et al., 2009). No entanto, identificar os ácidos graxos específicos 

que exercem um papel potencialmente causal na progressão do câncer prostático 

consiste em uma questão que requer maior investigação.  

A ingestão calórica excessiva é outro fator que se relaciona com o crescimento 

de tumores prostáticos em roedores (Mukherjee et al., 1999; Kondo et al., 1994). 

Camundongos imunodeficientes, carregando células LNCap de carcinoma prostático 

humano, que consumiram dieta na qual 40% da energia era proveniente de lipídeos, 

apresentaram maior taxa de crescimento tumoral e altos níveis de antígeno prostático 

específico (PSA) em relação a aqueles que receberam dieta na qual 20% da energia 

provinha de lipídeos (Wang et al., 1995). 

Por muitos anos tem-se especulado os mecanismos que determinam a relação 

entre o consumo de gordura e o risco de câncer de próstata e tem sido determinado que 

alguns fatores como os níveis hormonais e o estresse oxidativo são afetados pelo tipo de 

dieta. Consideráveis evidências têm apontado que alterações nos níveis androgênicos, 

estimuladas pelo consumo de dietas ricas em gordura, podem elevar o risco de câncer 

prostático, uma vez que esta doença sofre forte influência hormonal (Fleshner et al., 

2004). Níveis hormonais de ratos ACI/Seg que consumiram 5 ou 20% de óleo de milho, 

correspondendo respectivamente à dieta com baixo e alto teor lipídico, durante longos 

períodos, indicaram que a testosterona aumentou significativamente e pode ter 

favorecido o desenvolvimento de neoplasias (Kondo et al., 1994). 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

20 
 

 

O consumo de nutrientes com alta densidade calórica pode resultar em uma 

síndrome metabólica com sintomas associados com a resistência à insulina, 

hiperinsulinemia, dislipidemia, e certo grau de obesidade. Por conseguinte, é pensado 

que esta síndrome metabólica seja um dos principais contribuintes para o 

desenvolvimento da diabetes, complicações cardiovasculares, e uma variedade de 

desordens urológicas, incluindo a incontinência urinária, disfunção erétil, hiperplasia 

benigna da próstata, e câncer prostático (Shankar et al., 2012). 

As causas mais comuns da obesidade têm sido geralmente atribuídas ao alto teor 

calórico, dietas ricas em gorduras e a falta de exercício combinada com uma 

predisposição genética para a doença. No entanto, o aumento alarmante da obesidade 

não pode ser apenas explicado por esses fatores; um componente ambiental deve estar 

envolvido (Newbold, 2011; Nadal, 2013). Tem sido sugerido que a exposição à 

desreguladores endócrinos durante fases críticas da adipogênese pode contribuir para a 

epidemia da obesidade. O termo obesogens foi cunhado para designar os químicos 

ambientais que estimulam o acúmulo de gordura, referindo-se a ideia de que eles 

regulam, inadequadamente, o metabolismo lipídico e a adipogênese para promover a 

obesidade (Newbold, 2011). 

Recentemente, têm sido demonstrado que o BPA, é capaz de influenciar a 

regulação da transcrição de genes envolvidos com a obesidade (Nadal, 2013). Além 

disso, esses estudos mostraram que a exposição ao BPA pode promover aumento do 

peso corporal e a adiposidade (Newbold, 2011). Em um estudo epidemiológico, 

Trasande e colaboradores (2012) encontraram uma associação entre concentrações 

urinárias do desregulador endócrino BPA e o aumento de massa corporal em crianças e 

adolescentes com idade entre 6-19 anos. Surpreendentemente, o de ganho de peso não 

ocorre apenas em seres humanos, mas também em outros mamíferos, incluindo os 

primatas e roedores de laboratório, cães e gatos domésticos e os roedores selvagens 

(Klimentidis et al., 2011). Pesquisas atuais, utilizando doses ambientais de BPA, 

relatam a inibição da adiponectina e o estímulo para a liberação de adipocinas 

inflamatórias, tais como interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral- α (TNF-α), a 

partir de tecido adiposo humano, sugerindo que o BPA pode estar envolvido na 

obesidade e relacionado com a síndrome metabólica (Hugo et al., 2008; Ben-Jonathan et 

al., 2009).  



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

21 
 

 

2. OBJETIVOS 

 
 

 

OBJETIVOS GERAIS  

 

 Avaliar por métodos histopatológicos qualitativos e quantitativos, se a 

exposição prolongalada à dieta hiperlipídica e ao desregulador endócrino 

bisfenol A promove o desenvolvimento de lesões prostáticas em animais 

adultos. Bem como, se associação entre uma dieta hiperlipídica e o 

bisfenol A potencializa o desenvolvimento dessas lesões. 

 
 

 
 
 
 
OBJETIVOS ESPECÍFICOS 

 
 Investigar o possível envolvimento dos receptores de andrógeno e 

estrógeno na carcinogênese estimulada por bisfenol A e dieta 

hiperlipídica; 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

22 
 

 

Esta dissertação foi escrita na forma de 2 artigos científicos, os quais serão submetidos a 

revistas internacionais relacionadas ao tema. 

 

 

 

 

 

Artigo 1: AÇÃO DO DESREGULADOR ENDÓCRINO BISFENOL A E DA DIETA 

HIPERLIPÍDICA SOBRE OS LOBOS PROSTÁTICOS DO GERBILO ADULTO. 

 

 

 

 

 

Artigo 2: IMUNOEXPRESSÃO DOS RECEPTORES DE ANDRÓGENO E ESTRÓGENO NA 

PRÓSTATA DE GERBILOS ADULTOS APÓS EXPOSIÇÃO PROLONGADA AO BISFENOL A E A 

DIETA HIPERLIPÍDICA. 

 

 

 

 

 

 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

23 
 

 

3. Artigo 1: AÇÃO DO DESREGULADOR ENDÓCRINO BISFENOL A E DA DIETA 

HIPERLIPÍDICA SOBRE OS LOBOS PROSTÁTICOS DO GERBILO ADULTO. 

 

 

 

 

 

Camila Helena Facina1, Bianca Facchim Gonçalves2, Sebastião Roberto Taboga3. 

 

 

 

1 Departamento de Biologia, Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas, 

IBILCE/UNESP, São José do Rio Preto, SP, Brasil. 

 

2 Instituto de Biociências IBB/UNESP, Botucatu, SP, Brasil. 

 

 

 

 

Correspondência: Sebastião Roberto Taboga (taboga@ibilce.unesp.br) - Universidade 

Estadual Paulista Júlio Mesquita Filho – UNESP. Rua Cristovão Colombo 2265 – 

Jardim Nazareth. São José do Rio Preto – SP. CEP: 15054-000. Brasil - (17) 3221-2386. 

 

 

mailto:taboga@ibilce.unesp.br


Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

24 
 

RESUMO 

Pesquisas recentes têm demonstrado que a exposição a diversas substâncias 

químicas presentes no meio ambiente, os chamados desreguladores endócrinos, pode 

causar alterações morfofisiológicas permanentes na próstata. Muitos destes 

desreguladores endócrinos são estrógenos sintéticos produzidos pelo homem, como o 

Bisfenol A. Outro fator ambiental associado com alterações prostáticas é a dieta rica em 

lipídeos O consumo de nutrientes com alta densidade calórica pode resultar em 

síndrome metabólica com sintomas associados com a resistência à insulina, 

dislipidemia, e certo grau de obesidade. Assim, os objetivos do presente trabalho foram 

avaliar se a exposição prolongada à dieta hiperlipídica e ao desregulador endócrino 

bisfenol A promove o desenvolvimento de lesões prostáticas em animais adultos. Bem 

como, se associação entre uma dieta hiperlipídica e o bisfenol A potencializa o 

desenvolvimento dessas lesões. Foram utilizados 24 gerbilos adultos submetidos às 

seguintes condições experimentais: 1) Controle (C): animais que receberam ração 

controle; 2) Dieta Hiperlipídica (D): animais que receberam dieta hiperlipídica, 3) 

Bisfenol A (BPA): animais que receberam ração controle + BPA na concentração de 

50μg/Kg/dia na água de beber, 4) Dieta Hiperlipídica + BPA (BPA+D): animais 

submetidos à dieta hiperlipídica + BPA na concentração de 50μg/Kg/dia na água de 

beber. Lesões de caráter pré-maligno e maligno foram constatadas em ambos os lobos 

prostáticos. No entanto, os animais submetidos à dieta hiperlipídica, ao bisfenol A e a 

associação entre esses compostos, apresentaram uma maior incidência e multiplicidade 

de lesões prostáticas. Quando comparado ao grupo controle, os grupos BPA, BPA+D e 

D apresentaram maior número de focos inflamatórios. O compartimento estromal dos 

grupos tratados apresentou remodelação das fibras de colágeno, além de diversos pontos 

de desestruturação da camada de células musculares lisas, favorecendo a invasão 

estromal. Quando comparado ao grupo Controle, a atividade proliferativa das células 

secretoras prostáticas aumentou em ambos os lobos de todos os grupos experimentais. 

Ao se tratar das células basais, foi possível notar um aumento destas em ambos os lobos 

estudados e em todos os tratamentos. Os resultados observados indicam, portanto, que a 

administração de bisfenol A, da dieta hiperlipídica e da associação de ambos provocou 

diversas alterações morfofisiológicas na glândula, as quais podem ter contribuído para o 

estabelecimento de lesões, as quais comprometem diretamente a homeostasia prostática.  

PALAVRA-CHAVE: Bisfenol A. Dieta Hiperlipídica. Gerbilo da Mongólia. Próstata. 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

25 
 

 

INTRODUÇÃO 

 
A próstata é uma glândula acessória do sistema genital masculino que 

juntamente com a vesícula seminal contribui com a produção de componentes para o 

fluido seminal e promove a manutenção do gradiente iônico e pH adequado desta 

secreção (Untergasser et al., 2005). Pesquisas recentes têm demonstrado que a 

exposição a diversas substâncias químicas presentes no meio ambiente, os chamados 

desreguladores endócrinos, pode causar alterações morfofisiológicas permanentes na 

próstata (Bigsby et al., 1999; Toppari, 2008). Muitos destes desreguladores endócrinos 

pertencem à classe dos xenoestrógenos, que são estrógenos sintéticos produzidos pelo 

homem (Timms et al., 2005; Prins et al., 2008). Atualmente é conhecida uma infinidade 

de xenoestrógenos com ação de desreguladores endócrino, como, por exemplo, o 

bisfenol-A (BPA). O BPA é um monômero, formado por dois anéis de fenol, muito 

utilizado na produção de embalagens plásticas, resinas epóxi e muitos outros produtos 

domésticos comuns, sendo um dos produtos químicos de maior volume de produção no 

mundo (Prins et al., 2007). Como parte do polímero existente na grande maioria das 

embalagens plásticas, dos selantes dentais e da resina que reveste a maioria das latas de 

conserva (Timms et al., 2005), o BPA pode ser facilmente liberado em solução em 

decorrência de repetidas lavagens, alterações de pH ou mesmo devido à um aumento de 

temperatura (Teilmann et al., 2002; Hond  & Schoeters, 2006; Seta et al., 2006; Prins et 

al., 2008). O BPA é uma substância que tem potencial estrogênico, podendo mimetizar 

os estrógenos endógenos, se ligando aos receptores de estrógenos e ativando as vias de 

sinalização dos mesmos (Prins et al., 2008)..  

Outro fator ambiental potencialmente associado com alterações prostáticas é a dieta 

rica em lipídeos (Ribeiro, et al., 2012 a,b; Chang, et al., 2014). Há um consenso entre 

estudos correlacionando dietas ricas em gorduras e a patogênese prostática, os quais 

asseguram que o consumo de ácidos graxos saturados está relacionado com o 

desenvolvimento do câncer prostático (Fleshner et al., 2004). O consumo de nutrientes 

com alta densidade calórica pode resultar em síndrome metabólica com sintomas 

associados com a resistência à insulina, hiperinsulinemia, dislipidemia, e certo grau de 

obesidade. Por conseguinte, é pensado que esta síndrome metabólica seja um dos 

principais contribuintes para o desenvolvimento do diabetes, complicações 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

26 
 

cardiovasculares, e uma variedade de desordens urológicas, incluindo a incontinência 

urinária, disfunção erétil, hiperplasia benigna da próstata, e câncer prostático (Shankar 

et al., 2012). As causas mais comuns da obesidade têm sido geralmente atribuídas ao 

alto teor calórico, dietas ricas em gorduras e a falta de exercício combinada com uma 

predisposição genética para a doença. No entanto, o aumento alarmante da obesidade 

não pode ser apenas explicado por esses fatores; um componente ambiental deve estar 

envolvido (Nadal, 2013). 

A obesidade tornou-se um grave problema de saúde pública devido a sua crescente 

incidência global e seu efeito negativo sobre múltiplos sistemas e órgãos (Chen et al., 

2009). Tem sido amplamente comprovado o risco aumentado de vários tipos de câncer 

em indivíduos obesos. A relação entre o consumo de dietas ricas em gordura saturada e 

o aumento do risco de câncer prostático é bem estabelecida, no entanto, os mecanismos 

que levam ao estabelecimento desta doença não foram completamente compreendidos. 

Assim como a ingestão de dietas com alto conteúdo de gordura saturada tem se tornado 

comum entre a maioria da população, o consumo de alimentos acondicionados em 

embalagens plásticas é uma prática comum na vida contemporânea. O uso de 

embalagens plásticas para o aquecimento, congelamento ou acondicionamento de 

alimentos leva a liberação de monômeros de BPA expondo os indivíduos a quantidades 

crescentes deste químico ambiental. A ampla exposição dos seres humanos ao BPA e 

suas potenciais consequências clínicas, sobretudo sobre a glândula prostática, tem 

estimulado a pesquisa na área (Castro et al., 2013).Os objetivos do presente estudo 

foram avaliar por métodos histopatológicos qualitativos e quantitativos, se a exposição 

prolongalada à dieta hiperlipídica e ao desregulador endócrino bisfenol A promove o 

desenvolvimento de lesões prostáticas em animais adultos. Bem como, se associação 

entre uma dieta hiperlipídica e o bisfenol A potencializa o desenvolvimento dessas 

lesões. 

 

 

 

 

 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

27 
 

 

MATERIAL E MÉTODOS 

 

Animais 
Foram utilizados gerbilos machos adultos (Meriones unguiculatus) com 100 dias 

de idade mantidos no biotério do grupo de pesquisa em Biologia da Reprodução do 

Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas da UNESP, campus de São José do 

Rio Preto (SP). Os animais foram mantidos em caixas de polietileno, com substrato de 

maravalha, em condições controladas de luminosidade e temperatura média de 23C, 

com regime alimentar específico (descrito abaixo e resumido na Tabela I). O 

experimento foi conduzido de acordo com as normas adotadas pelo Colégio Brasileiro 

de Experimentação Animal (COBEA)  e os procedimentos envolvidos foram apreciados 

pela Comissão de Ética no Uso de Animais do IBILCE/UNESP (Prot. Nº. 079/2013). 

 

Delineamento Experimental 

 
Foram utilizados 24 animais (n= 6 por grupo), divididos de maneira aleatória em 

4 grupos:  Controle (C), Dieta Hiperlipídica (D), Bisfenol A (BPA) e Dieta 

Hiperlipídica + Bisfenol A (D+BPA). Animais do grupo D e D+BPA foram submetidos 

a uma dieta hiperlipídica e hipercalórica. Esses animais receberam ração com elevado 

teor de lipídios e calorias, contendo 20% de lipídeos saturados, padronizada pelo 

Laboratório Experimental da Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Botucatu-

UNESP e fabricada pela Agroceres (Campinas, SP, Brasil). Aos grupos C e BPA foi 

oferecida a ração controle desenvolvida pela mesma empresa. A composição das rações 

controle e hiperlipídica encontram-se na Tabela I. Foram utilizados quatro tipos de 

ração hiperlipídica (RC Focus 2413, 2414, 2415, 2416, Agroceres) que diferem apenas 

no sabor e que foram substituídas ao longo da semana evitando que houvesse redução 

do consumo da ração devido à habituação dos animais ao sabor das mesmas. 

Adicionalmente os grupos BPA e D+BPA receberam água ad libitum contendo BPA na 

concentração de 50μg/kg peso corpóreo/dia e os grupos C e D receberam água filtrada 

ad libitum. A concentração de 50μg/kg/dia foi baseada em trabalhos que reportam essa  

 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

28 
 

como a dose considerada segura para ingestão diária de BPA por seres humanos (vom 

Saal & Hughes, 2005; Alonso- Magdalena et al., 2011; Castro et al., 2013).Todos os 

animais foram pesados no início e ao final do experimento para o monitoramento do 

ganho de peso. Adicionalmente, foi avaliado o consumo semanal médio de ração por 

animal para todos os grupos para determinação da ingestão calórica e a ingestão de BPA 

para os grupos BPA e D+BPA. A eutanásia dos animais aconteceu 6 meses após o 

início do experimento. Os animais foram submetidos à eutanásia por superdosagem de 

anestésico.  

 

 

 

 

 

 

 

 

Metodologia 

Análise Morfológica  

Os lobos Ventral e Dorsolateral prostáticos foram removidos e pesados. 

Posteriormente, os lobos do complexo prostático foram fixados por imersão em 

Paraformaldeído tamponado (pH 7,2), desidratados em etanol, clarificados em xilol e, 

então, incluídos em Paraplast. Os cortes de 4-5 m obtidos em micrótomo rotativo 

automático (Leica®) foram corados pelos seguintes métodos histoquímicos: 

1. Coloração pela Hematoxilina-Eosina (HE) – Para estudos morfológicos 

gerais da próstata e diagnósticos histopatológicos, classificação dos tipos de 

lesões (pré-malignas e malignas); 

 

Figura 1: Delineamento Experimental do estudo 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

29 
 

2. Picrossírius-Hematoxilina – Para estudo das fibras de colágeno no estroma 

prostático; 

3. Impregnação pela prata para reticulina – Para estudo das fibras reticulares 

do estroma prostático (Behmer et al., 1976). 

 

Classificação das Lesões histopatológicas 

Foram obtidos cortes seriados dos lobos Ventral e Dorsolateral da próstata do 

gerbilo e as lesões histopatológicas detectadas nos mesmos foram classificadas de 

acordo com o sistema de Classificação Bar Harbor para próstata de camundongos 

(Shappell et al., 2004). Ao longo da série de secções histológicas obtidas foram 

escolhidos cerca de 25 cortes do lobo Dorsolateral e 25 cortes do lobo Ventral de cada 

animal (n=6/grupo), os quais foram corados por HE e utilizados para a classificação e 

determinação da multiplicidade e incidência de lesões prostáticas. Foram quantificados 

os focos de Neoplasia Intraepitelial Prostática (PIN) (presença de hiperplasia e de atipia 

nuclear (núcleos aumentados, diminuídos ou elongados, hipercromasia, nucléolo 

proeminente)), Inflamações Intraluminais (focos de infiltrados inflamatórios no interior 

luminal), Inflamações Periductais (focos de infiltrados inflamatórios no estroma) e 

Inflamações Subepiteliais (focos de infiltrados inflamatórios em contato com o epitélio 

glandular) e Carcinoma Microinvasivo (Ruptura da camada de células musculares lisas 

e migração das células epiteliais para o estroma prostático). 

 

Análise Imunohistoquímica  

Os seguintes testes imunohistoquímicos foram aplicados nas próstatas dos 

gerbilos: 

1. Verificação dos índices de proliferação celular no epitélio componente de 

lesões: 

 Antígeno nuclear de proliferação celular: Anti-PCNA (F-2) (sc56, Mouse 

Monoclonal), (Santa Cruz Biotechnology, Califórnia). 

 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

30 
 

2. Caracterização do painel de lesões histopatológicas identificadas, buscando 

determinar o grau de severidade estimulado por cada tratamento: 

 

 -actina de músculo liso: Anti--actina (Mouse Monoclonal, Clone IA4), (Santa 

Cruz Biotechnology, Califórnia). 

 Detecção de células do compartimento basal: Anti-p63 (Mouse Monoclonal, 

Clone 4A4), (Santa Cruz Biotechnology, Califórnia). 

Procedimentos gerais para as avaliações imunohistoquímicas: Os cortes 

histológicos desparafinizados e reidratados foram submetidos à recuperação antigênica 

em tampão citrato pH 6.0 a 97oC (15-30 min.). O bloqueio de peroxidases endógenas foi 

efetuado com H2O2 (3% em metanol) durante 20-30 minutos. Anticorpos primários para 

os componentes acima mencionados foram utilizados em diluições variadas (entre 1:20, 

1:50 e 1:200) por 60-120 minutos a 37o ou overnight a 4ºC. Após serem lavados em 

PBS ou TBS e incubados com anticorpos secundários marcados com peroxidase, os 

cortes passaram pela revelação com a diaminobenzidina (DAB, Sigma). A 

contracoloração dos cortes foi feita hematoxilina de Harris. As lâminas foram 

desidratadas, montadas em bálsamo do Canadá e avaliadas em microscopia de luz 

convencional. O controle negativo foi obtido com a omissão do anticorpo primário. 

 

Análises Quantitativas  

1. Análise biométrica 

Os animais foram pesados no início e ao final do período experimental para o 

monitoramento do ganho de peso. Após a remoção do complexo prostático os lobos 

Ventral e Dorsolateral foram separados e pesados para determinação do peso absoluto e 

do peso relativo de cada lobo. O peso relativo (PR) foi determinado pela razão entre o 

peso do lobo prostático e o peso do animal. Em seguida foi removida e pesada a gordura 

corporal (retroperitoneal, epididimal, visceral e prostática). Foi ainda determinado o 

consumo semanal médio de ração por animal para avaliação da ingestão calórica.  

 

2. Multiplicidade e Incidência de lesões prostáticas 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

31 
 

A multiplicidade de lesões corresponde ao número médio de focos alterados 

presentes nos lobos prostáticos de cada grupo animal. Para sua determinação foi 

estimado o número total de focos de cada tipo de lesão em cada corte histológico da 

série avaliada e posteriormente foi calculada sua média e desvio padrão. 

Adicionalmente, foi quantificada a incidência de lesões prostáticas (número de animais 

acometidos por uma das classes de lesão – expresso em porcentagem) de cada lobo e 

nos diferentes grupos. Para tanto, foi considerada apenas a lesão de caráter mais 

avançado que ocorrer em cada animal, ou seja, lesões pré-malignas (Neoplasia 

Intraepitelial Prostática - PIN) ou malignas (Carcinoma Microinvasivo).  

 

3. Contagem de núcleos com marcações positivas para PCNA 

Um total de 40 campos foram obtidos, em aumento de 40x, por grupo (n= 6 

animais/grupo), por meio do Sistema Analisador de Imagens, com o programa Image–

Pro-Plus. O índice de proliferação por campo foi determinado pelo número de células 

marcadas em relação ao número total de células.  

4. Contagem de núcleos com marcações positivas para p63 

Um total de 40 campos foram obtidos, em aumento de 40x, por grupo (n= 6 

animais/grupo), por meio do Sistema Analisador de Imagens, com o programa Image–

Pro-Plus. A frequência de células p63 positivas por campo foi determinada pelo 

número de células marcadas em relação ao número total de células.  

5. Estereologia 

Análises estereológicas foram realizadas para se obter o volume absoluto de 

componentes epiteliais e estromais das diferentes lesões prostáticas encontradas nos 4 

grupos avaliados. Foram capturadas imagens de 30 campos de cada grupo (5 campos 

por animal, n=6) a partir de lâminas coradas pela técnica HE, por meio do Sistema 

Analisador de Imagens, com o programa Image-Pro-Plus da Media Cybernetics. As 

medidas foram realizadas de acordo com o sistema de teste de multipontos M168 

proposto por Weibel (1978) e aplicado à próstata por Huttunen et al. (1981). Assim, a 

partir dos dados obtidos para cada campo analisado, foi calculada a frequência absoluta 

das porções glandulares e estromais prostáticas, bem como, de cada componente 

tecidual individual (epitélio, lúmen, células musculares lisas periacinares, colágeno I e 

colágeno III, estroma não-muscular).  



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

32 
 

 

Análise Estatística 

A análise exploratória dos dados coletados foi feita em planilhas e gráficos do 

software Excel 2010. Os testes estatísticos utilizados para averiguação da significância 

foram o teste de Kruskal-Wallis seguidos pelo método de Dunn (post hoc). para dados 

não paramétricos e o teste ANOVA para dados paramétricos seguido de Tukey (post 

hoc), por meio do software GraphPad Prism 5.00, (significância com valor de p < 0.05). 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

33 
 

 

RESULTADOS 

 
Dados Biométricos  
 

A análise dos dados provenientes de animais submetidos a diferentes 

tratamentos durante o período de 6 meses mostrou que, a ingestão calórica foi superior 

nos grupos submetidos à dieta hiperlipídica (Figura 2). O grupo Controle e o grupo BPA 

permaneceram ingerindo uma quantidade menor de calorias. Consequentemente, o 

ganho de peso foi superior no grupo Dieta e BPA+D (Figura 3). Adicionalmente, 

verificou-se uma maior deposição de gordura corporal nos animais que receberam a 

dieta hiperlipídica (Figura 4 e 5). Os animais que receberam bisfenol A tiveram um 

aumento de peso, mas este não foi significativo em relação ao grupo Controle. Foi 

possível observar uma maior deposição de gordura corporal no grupo BPA quando 

comparado ao grupo Controle (Figura 4). 

Ao se tratar da medida de cintura foi possível notar um aumento significativo na 

cintura dos animais que compõe o grupo D e BPA+D, quando comparados ao grupo 

Controle. Apesar de não apresentar um aumento estatisticamente significante, houve 

uma tendência de aumento na cintura dos animais do grupo BPA em relação ao grupo 

Controle (Figura 6).  

O lobo Dorsolateral e o Ventral permaneceram com peso relativo similar, 

resultando em diferenças não significativas entre os animais dos diferentes grupos 

experimentais (Figura 7A, B) Por outro lado, o Complexo Prostático apresentou peso 

relativo diferente entre os grupos analisados, resultando em diferenças significativas 

entre os animais (Figura 7C). Os grupos tratados com bisfenol A apresentaram um 

maior peso relativo do complexo prostático em relação ao grupo Controle (Figura 7C). 

O consumo de bisfenol A na água de beber foi semelhante entre os grupos BPA 

e BPA+D, não apresentando diferenças estatísticas entre os grupos que ingeriram este 

composto (Figura 8). 

 

Análise Morfológica 
 

Por meio da análise morfológica foi possível notar que o lobo Ventral dos 

animais que compõe o grupo controle é formado por um conjunto de alvéolos e ductos 

envoltos por um estroma fibromuscular. O epitélio é colunar simples, com células 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

34 
 

secretoras e basais, e apresentam lúmens amplos que armazenam o fluido prostático. O 

estroma é composto por células musculares e fibroblastos, e por fibras colágenas e 

elásticas (Figura 9A, B). O lobo Dorsolateral dos animais controle possui composição 

semelhante. No entanto, o epitélio acinar é composto de células com aspecto cuboide 

(Figura 10A, B). A análise histológica permitiu avaliar a incidência, multiplicidade, 

fenótipo e distribuição das lesões histopatológicas que acometeram o tecido prostático 

após 6 meses de tratamento. Lesões de caráter pré-maligno e maligno foram constatadas 

em ambos os lobos prostáticos (Figura 9 e 10). No entanto, os animais submetidos à 

dieta hiperlipídica, ao bisfenol A e a associação entre esses compostos, apresentaram 

uma maior incidência e multiplicidade de lesões prostáticas (Figuras 17 e 18). Quando 

comparado ao grupo controle, os grupos BPA, BPA+D e D apresentaram maior número 

de Inflamações Subepiteliais, Inflamações Intraluminais e Inflamações Periductais, além 

de lesões pré-malignas (Neoplasia Intraepitelial Prostática (PIN)) e malignas 

(Carcinomas Microinvasivos) (Figuras 9 e 10). Nestes grupos foi possível notar 

aumento do volume epitelial seguido de redução luminal As células apresentaram 

diversas atipias, tais como aumento da área nuclear e nucléolo bastante evidente. 

O compartimento estromal dos grupos tratados apresentou remodelação das 

fibras de colágeno (Figura 11), além de diversos pontos de desestruturação da camada 

de células musculares lisas (Figura 12), favorecendo a invasão estromal.  

Quando comparado ao grupo Controle, a atividade proliferativa das células 

secretoras prostáticas aumentou em ambos os lobos de todos os grupos experimentais 

(Figura 13 e 14). No lobo Dorsolateral o maior índice proliferativo foi observado no 

grupo BPA+D (Figura 14A). Por outro lado, o lobo Ventral do Grupo BPA, apresentou 

o maior índice proliferativo (Figura 14B). Os dados quantitativos confirmam o caráter 

bastante proliferativo das lesões determinadas pela análise histopatológica.  

Ao se tratar das células basais, foi possível notar um aumento destas em ambos 

os lobos estudados e em todos os tratamentos, quando comparado ao grupo controle 

(Figura 16). As células basais, no grupo controle, formam uma camada contínua entre o 

epitélio secretor e a membrana basal (Figura 15). Essa disposição é perdida nos demais 

grupos experimentais e as células basais aparecem em camadas descontínuas ao redor 

dos ductos ou dispersas pelo epitélio secretor (Figura 15). 

 

 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

35 
 

Análise Quantitativa 

A análise da incidência de lesões prostáticas de animais submetidos a 6 meses de 

tratamento mostrou que, o lobo Dorsolateral do grupo Intacto possui uma maior pré-

disposição para o desenvolvimento de lesões neoplásicas (Figura 17A). O lobo 

Dorsolateral do grupo Dieta apresentou apenas lesões de caráter pré-maligno (Figura  

17A). Já nos grupos BPA e BPA+D foi constatado o desenvolvimento de lesões pré-

malignas e malignas neste mesmo lobo (Figura 17A). 

No lobo Ventral do grupo D, BPA e BPA+D foi possível verificar o 

desenvolvimento de lesões pré-malignas e malignas (Figura 17B).  

A multiplicidade de lesões evidenciou um aumento significativo no número de 

lesões pré-malignas (Figura 18A) no Lobo Dorsolateral do grupo BPA+D, quando 

comparado com o grupo controle. Apesar dos grupos D e BPA não terem apresentado 

diferenças estatisticamente significantes em relação ao controle, estes grupos também 

apresentaram um incremento no número desta classe de lesões. No lobo Ventral foi 

constatado um aumento significativo nas lesões pré-malignas no grupo D e BPA. No 

grupo BPA+D, apesar das diversas alterações morfológicas encontradas, a 

multiplicidade de lesões foi menor quando comparada à administração da dieta ou do 

bisfenol A isoladamente (Figura 18A). Ao se tratar das lesões malignas (Figura 18B), 

estas tiveram um incremento no lobo Dorsolateral dos grupos BPA e BPA+D. Por outro 

lado, no Lobo Ventral foram constatadas lesões malignas em todos os grupos tratados. 

Apesar de ambos os lobos prostáticos desenvolverem lesões, o lobo Ventral foi o mais 

afetado pelo consumo da dieta isoladamente. No grupo Bisfenol A, as lesões pré-

malignas acometeram ambos os lobos de forma semelhante. No entanto, ao se tratar de 

lesões malignas lobo Ventral apresentou um maior número deste tipo de lesão. Quando 

associamos o desregulador endócrino com a dieta rica em lipídios, foi possível notar 

que o Lobo Dorsolateral foi o mais afetado.  

Com relação às desordens inflamatórias, observou-se uma correlação positiva 

entre estas e as lesões histopatológicas na próstata do gerbilo. Dentre as desordens 

inflamatórias as mais comuns foram Inflamação Periductal (IPD), Inflamação 

Intraluminal (IIL) e Inflamação Subepitelial (ISE).   

De acordo com a multiplicidade de inflamações prostáticas (Figura 19 e 20), foi 

possível notar que os grupos experimentais foram mais acometidos por esses três tipos 

de inflamações quando comparado ao grupo Controle.  



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

36 
 

Análise estereológica 
 

A análise estereológica mostrou diferenças nas proporções assumidas pelos 

diferentes compartimentos glandulares (Epitélio, Lúmen, Colágeno I, Colágeno III, 

Músculo Liso e Estroma) nos lobos prostáticos do gerbilo (Figura 21 e 22). Em ambos 

os lobos e nos diferentes tratamentos, houve um aumento no volume ocupado pelo 

epitélio acompanhado de uma redução do volume luminal em relação ao controle. O 

volume ocupado pelo Epitélio e pelo Lúmen, não variou muito entre os lobos do grupo 

Controle. Nos dois lobos estudados, ao se tratar dos elementos estromais Colágeno I e 

Músculo Liso, foi observado um aumento do volume ocupado por eles, no grupo de 

animais submetidos à dieta hiperlipídica, ao bisfenol A e a associação de ambos. Por 

outro lado, o volume ocupado pelo estroma não muscular diminui quando comparado ao 

grupo Controle. O Colágeno III sofreu um incremento nos grupos D e BPA em relação 

ao controle em ambos os lobos. No entanto houve uma diminuição dessas fibras em 

ambos os lobos do grupo BPA+D (Figura 21 e 22). Estes elementos estromais foram 

observados dispostos paralelamente à membrana basal circundando porções glandulares 

íntegras (Figura 11A, B e Figura 23A, B) e, em sítios neoplásicos, sofreram 

reestruturação (Figura 11C – K e 23C – H).  

 

 
 

 

 

 

 

 

 

 

 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

37 
 

 

DISCUSSÃO 
 

No presente trabalho foi avaliada a influência da dieta hiperlipídica, do 

desregulador endócrino bisfenol A e da associação entre ambos sobre os lobos 

prostáticos do gerbilo, após seis meses de tratamento, sobretudo no que diz respeito ao 

estabelecimento e desenvolvimento de lesões histopatológicas nesta glândula. 

Diversos estudos têm apontado a dieta rica em lipídeos como um fator ambiental 

potencialmente associado com a progressão tumoral. Tem sido investigada uma possível 

associação entre ácidos graxos específicos e o risco do câncer prostático, contudo, os 

resultados não são consistentes (Fleshner et al., 2004; Kondo et al., 1994). 

Animais que ingeriram ração rica em lipídeos saturados (grupo D e BPA+D) por 

um período de seis meses apresentaram ingestão calórica superior ao grupo Controle e 

ao grupo Bisfenol A. Os animais tratados com a dieta hiperlipídica atingiram peso 

superior em relação aos animais do grupo Controle e BPA que ingeriram ração controle. 

Aliado ao ganho de peso foi possível observar um aumento significativo de gordura 

corporal nos grupos D e BPA+D. Esse acúmulo está diretamente associado ao 

estabelecimento de um desbalanço energético (Chen et. al., 2009). Os resultados 

encontrados indicam, portanto, que a metodologia utilizada foi eficaz em gerar 

alterações metabólicas, as quais comprometem diretamente a homeostasia prostática. 

Muitos estudos epidemiológicos apoiam o conceito que, o risco de câncer de próstata é 

aumentado por níveis elevados de ingestão de gorduras (Cai et al., 2006). Além disso, 

outros estudos mostraram que a exposição ao BPA pode promover aumento do peso 

corporal e a adiposidade (Newbold, 2011). Em um estudo epidemiológico, Trasande e 

colaboradores (2012) encontraram uma associação entre concentrações urinárias do 

desregulador endócrino BPA e o aumento de massa corporal em crianças e 

adolescentes. Segundo Boucher e colaboradores (2014) o bisfenol A pode ter um papel 

importante na formação de células de gordura e no metabolismo, tanto durante o 

desenvolvimento quanto na vida adulta. Este desregulador pode alterar os mecanismos 

de adipogênese e de acúmulo de lipídios contribuindo, assim, para o estabelecimento da 

obesidade. 

A dieta estimulou o desenvolvimento de lesões histopatológicas na próstata do 

gerbilo. Dentre as lesões, a mais comum foi a Neoplasia Intraepitelial Prostática, 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

38 
 

caracterizada por anormalidades genéticas e por ocasionar alterações que comprometem 

as funções da glândula prostática (Zanetoni, 2007; Gonçalves et. al., 2010 a,b). Essas 

lesões, na maior parte das vezes, apresentaram crescimento papilar, formando 

invaginações epiteliais restritas a determinados sítios e um elevado número de células 

atípicas, ocasionado pela grande extensão das mesmas, além do comprometimento das 

unidades glandulares. Diversos estudos apontam evidências morfológicas e moleculares 

de que a PIN de alto grau pode ser uma lesão precursora de alguns carcinomas da 

próstata (Montironi et al., 2011). A análise da ingestão de grande quantidade de gordura 

saturada por longos períodos de tempo confirmou que há diferenças na resposta dos 

lobos prostáticos à dieta hiperlipídica. O lobo Ventral da próstata do gerbilo do grupo 

Dieta foi mais sensibilizado pela ingestão de gordura saturada que o lobo Dorsolateral, 

já que desenvolveu lesões microinvasivas. 

Os mecanismos pelos quais a dieta promove o desenvolvimento do câncer de 

próstata são incertos. Estudos prévios sugerem que alterações na ação androgênica nesta 

glândula, pode ser um mecanismo potencial (Fleshner et al., 2004). Lesões 

histopatológicas espontâneas, bem como as induzidas quimicamente, podem ser 

reforçadas por altos níveis de testosterona, bem como por uma dieta rica em lipídeos 

(Cai et al., 2006). Dessa forma, desequilíbrios hormonais como diferenças nos níveis 

séricos de testosterona, associados ao tratamento com a dieta hiperlipídica, podem ter 

contribuído para a evolução de alterações histopatológicas na glândula prostática.  

A administração de bisfenol A em gerbilos adultos promoveu um aumento da 

atividade proliferativa e secretora das células epiteliais e um aumento no número das 

células basais. Além disso, houve um aumento do número de lesões pré-malignas e 

malignas e de focos inflamatórios na próstata de animais que receberam este composto. 

O surgimento de reações inflamatórias na próstata é um evento usualmente associado ao 

aparecimento de lesões prostáticas (De Marzo et al., 2007; Bernoulli et al., 2008). Há 

crescentes evidências apontando para a associação entre Prostatite, Hiperplasia 

Prostática Benigna (Nickel, 2008; Wang et al., 2008) e Câncer Prostático humano (De 

Marzo et al., 2007; Stock et al., 2008). Nos lobos prostáticos do gerbilo, o surgimento 

de desordens inflamatórias foi concomitante ao desenvolvimento das lesões prostáticas. 

Mesmo em “baixas doses” ou “doses ambientais”, ou seja, aquelas na faixa típica de 

exposição ambiental humana, a ingestão de BPA pode promover diversas alterações na 

próstata de gerbilos. Esses efeitos podem não ser aparentes em doses mais elevadas que 

são comumente utilizadas em estudos toxicológicos tradicionais (Vandenberg, et 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

39 
 

al.,2007). Esses resultados são reforçados por diversos outros estudos que mostram que 

a exposição a baixas doses de bisfenol A são bastante prejudiciais para o sistema 

reprodutor masculino (Ramos, et al., 2001; Rubin et al., 2001; Ho, et al., 2006; 

Rochester, 2013;  Teeguarden & Hanson-Drury, 2013). 

Após a ingestão da dieta hiperlipídica, do BPA e da associação de ambos, 

constatou-se alteração do volume ocupado pelos componentes teciduais glandulares. Nos 

grupos D, BPA e BPA+D o volume relativo epitelial foi maior que o grupo Controle, 

sugerindo que a dieta rica em lipídeos saturados e o bisfenol A são capazes de promover 

instabilidade na homeostase das células epiteliais, favorecendo a proliferação. 

Consequentemente, houve diminuição do volume relativo do compartimento luminal, 

devido aos numerosos focos proliferativos. O estroma não muscular sofreu redução em seu 

volume, o que possivelmente se deve ao aumento da proliferação celular na glândula.  

Foi possível notar que as alterações histopatológicas estavam associadas com 

mudanças estruturais na matriz extracelular, caracterizando o início da reação dos 

componentes do estroma. As fibras colágenas e reticulares se apresentaram como 

componentes estruturais com percentual representativo e sofreram fragmentação e 

posterior reestruturação em áreas com focos neoplásicos. Essas fibras formam uma 

barreira à migração celular, contudo, com a progressão tumoral esses componentes 

sofrem reestruturação para favorecer a migração de células cancerosas. Assim, as 

interações epitélio-estromais são de extrema importância não apenas durante o 

desenvolvimento normal da próstata como também durante a tumorigênese. De acordo 

com Tuxhorn (2001), o estroma prostático atua com o um participante ativo no 

estabelecimento e desenvolvimento de lesões proliferativas, criando, assim, um 

microambiente favorável ao desenvolvimento do carcinoma e de seu potencial invasivo. 

 

 

 

 

 

 

 



Ação do desregulador endócrino bisfenol A e da dieta hiperlipídica sobre os lobos prostáticos 
do gerbilo 

40 
 

CONCLUSÃO 

Os resultados preliminares do presente trabalho demonstram que o consumo de 

dietas ricas em gorduras saturadas favoreceu o desenvolvimento de lesões 

histopatológicas na próstata do gerbilo. Apesar de ambos os lobos prostáticos 

desenvolverem lesões, o lobo Ventral do grupo Dieta foi o mais afetado pelo consumo 

da dieta. Além disso, a exposição ao desregulador endócrino bisfenol A, em níveis 

ambientais, que são considerados seguros pela Agência de Proteção Ambiental dos 

Estados Unidos (Hunt et al., 2009), ocasionou diversas alterações morfológicas na 

próstata destes animais. No grupo BPA, aparentemente, o lobo Ventral foi o mais 

afetado pela ingestão de bisfenol A. Quando associamos o bisfenol A com a dieta rica 

em lipídios, é possível notar que o Lobo Dorsolateral foi o mais afetado. Estudos 

posteriores, tais como análises imunohistoquímicas e dosagens hormonais devem ser 

realizadas para a melhor compreensão dessas lesões prostáticas nos diferentes lobos 

prostáticos. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



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41 
 

 

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Figura 2. Ingestão calórica semanal (kcal) de gerbilos submetidos a diferentes 
tratamentos. Os valores representam média ± EP (n, 6 por grupo). Análise estatística 
baseada nos testes de ANOVA e Tukey-honest (p ≤ 0,05). O Superíndice (***p≤0,001) 
indica diferenças significativas entre os grupos analisados. 



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 Figura 3. Ganho de peso (g) de gerbilos submetidos a diferentes tratamentos. Os 
valores representam média ± EP (n, 6 por grupo). Análise estatística baseada nos testes 
de ANOVA e Tukey-honest (p ≤ 0,05). O Superíndice (**p≤0,01; ***p≤0,001) indica 
diferenças significativas entre os grupos analisados.  
  
Figura 4. Gordura corporal (g) (soma das gorduras epididimal, retroperitoneal, visceral 
e prostática) de gerbilos submetidos a diferentes tratamentos por seis meses. Os valores 
representam média ± EP (n, 6 por grupo). Análise estatística baseada nos testes de 
ANOVA e Tukey-honest (p ≤ 0,05). Os Superíndices (**p≤0,01; ***p≤0,001) indicam 
diferenças significativas entre os grupos analisados.  
  



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 Figura 5. Gerbilos submetidos a diferentes tratamentos durante 6 meses. Notar 
Gordura Epididimal (GE), Gordura Visceral (GV) e Gordura Retroperitoneal (GRP). A. 
Gordura Epididimal. B. Gordura Visceral. C. Gordura Retroperitoneal. 
  



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Figura 6. Cintura (cm) de gerbilos submetidos a diferentes tratamentos durante 6 
meses. Os valores representam média ± EP (n, 6 por grupo). Análise estatística baseada 
nos testes de ANOVA e Tukey-honest (p ≤ 0.05). Os Superíndices (**p≤0,01; 
***p≤0,001) indicam diferenças significativas entre os grupos analisados.  



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 Figura 7.  Peso Relativo (g) (10
4
) dos lobos Dorsolateral (A) e Ventral (B) e do 

Complexo Prostático (C) de gerbilos submetidos a diferentes tratamentos por seis 
meses. Os valores representam média ± EP (n, 6 por grupo). Análise estatística baseada 
nos testes de ANOVA e Tukey-honest (p ≤ 0,05). Os Superíndices (*p≤0,05; **p≤0,01) 
indicam diferenças significativas entre os grupos analisados. O peso relativo (PR) foi 
determinado pela razão entre o peso do lobo prostático e o peso do animal. 



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 Figura 8. Consumo semanal de Bisfenol A (mL) por animal nos grupos BPA e 
BPA+D. Os valores representam média ± EP (n, 6 por grupo). Análise estatística 
baseada nos testes de ANOVA e Tukey-honest (p ≤ 0,05). Não houve diferenças 
significativas entre os grupos analisados. 



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Figura 9. Lobo Ventral da próstata de gerbilos adultos, submetidos a diferentes 
tratamentos. A e B. Epitélio prostático íntegro, circundado por uma camada delgada de 
células musculares lisas (ML). O epitélio apresenta células secretoras de formato 
cilíndrico. C. Epitélio prostático atípico, onde é possível observar a presença de 
Neoplasia Intraepitelial Prostática (PIN), com invaginação do epitélio para o interior do 
lúmen. D. Ácino acometido por Inflamação Intraluminal. Observa-se um grande 
número de células inflamatórias no lúmen acinar. E. Ácino acometido por Neoplasia 
Intraepitelial Prostática. Notar extensa Inflamação Periductal (IPD) e Intraluminal 
(IIL). F. Carcinoma Microinvasivo acometendo um ácino. G. Detalhe da figura 
anterior. É importante ressaltar a desestruturação da camada de células musculares 
lisas, favorecendo a invasão do estroma (*). H. Ácino acometido por Neoplasia 
Intraepitelial Prostática. I. Epitélio prostático atípico (*). Notar a presença de diversas 
células inflamatórias no lúmen acinar e de uma extensa Inflamação Periductal. J. 
Epitélio prostático atípico, onde é possível observar a presença de Neoplasia 
Intraepitelial Prostática. É possível notar extensa Inflamação Subepitelial (ISE) e 
Intraluminal (IIL). K. Carcinoma Microinvasivo acometendo um ácino. É possível 
notar a desestruturação da camada de células musculares lisas (*), favorecendo a 
invasão do estroma. L. Neoplasia Intraepitelial Prostática (PIN), com invaginação do 
epitélio para o interior do lúmen. M. Extensa Inflamação Periductal no estroma 
prostático (*). N. Epitélio prostático atípico (*). Notar a presença de diversas células 
inflamatórias no lúmen acinar. O. Inflamação Periductal (IPD). A-O. Hematoxilina-
Eosina (HE). Epitélio (Ep), Lúmen (L), Células musculares lisas (ML), Inflamação 
Intraluminal (IIL), Inflamação Periductal (IPD), Inflamação Subepitelial (ISE), 
Neoplasia Intraepitelial Prostática (PIN), Carcinoma Microinvasivo (CM). A, B. Grupo 
Controle. C-G. Grupo Dieta. H-K. Grupo Bisfenol A. L-O. Grupo Bisfenol A + Dieta.  
  



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Figura 10. Lobo Dorsolateral da próstata de gerbilos adultos, submetidos a diferentes 
tratamentos. A. Epitélio prostático íntegro. B. O epitélio do lobo dorsolateral apresenta 
células secretoras de formato cúbico e é circundado por uma camada espessa de células 
musculares lisas. C. Epitélio prostático atípico onde é possível observar a presença de 
Neoplasia Intraepitelial Prostática, com invaginação do epitélio para o interior do 
lúmen. Além disso, é possível notar uma extensa Inflamação Periductal (IPD). D. 
Detalhe da figura C. É possível observar células atípicas com núcleos aumentados e 
nucléolos evidentes. E. Ácino com Inflamação Intraluminal (IIL). Notar a presença de 
inúmeras células inflamatórias no lúmen acinar e o epitélio prostático encontra-se 
atípico. F. Epitélio prostático atípico onde é possível observar a presença de Neoplasia 
Intraepitelial Prostática G. Epitélio prostático atípico (*). Notar extensa inflamação 
Subepitelial e a presença de inúmeras células inflamatórias no lúmen acinar. H. Ácino 
acometido por Neoplasia Intraepitelial Prostática. Notar Inflamação Intraluminal. I. 
Epitélio prostático atípico. Notar a presença de diversas células inflamatórias no lúmen 
acinar. J. Extensa Inflamação Periductal.  K. Ácino acometido por Neoplasia 
Intraepitelial Prostática. L. Ácino com Neoplasia Intraepitelial Prostática. Notar 
redução do volume luminal. M. Ácino acometido por Carcinoma Microinvasivo. Notar 
o epitélio anômalo e a diminuição da área luminal. N. Inflamação Intraluminal. 
Observa-se um grande número de células inflamatórias no lúmen. O. Carcinoma 
microinvasivo acometendo um ácino. É importante ressaltar a desestruturação da 
camada de células musculares lisas, favorecendo a invasão do estroma (setas).  A-O. 
Hematoxilina-Eosina (HE). Epitélio (Ep), Lúmen (L), Células musculares lisas (ML), 
Inflamação Intraluminal (IIL), Inflamação Periductal (IPD), Inflamação Subepitelial 
(ISE), Neoplasia Intraepitelial Prostática (PIN), Carcinoma Microinvasivo (CM). A, B. 
Grupo Controle. C-G. Grupo Dieta. H-K. Grupo Bisfenol A. L-O. Grupo Bisfenol A + 
Dieta.  



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Figura 11. Elementos colagênicos dos lobos Dorsolateral e Ventral de gerbilos 
submetidos a diferentes tratamentos. A. Epitélio prostático íntegro circundado por 
células musculares lisas (ML) e por uma espessa camada de colágeno subepitelial 
(setas). B. Epitélio prostático íntegro circundado por células musculares lisas e por 
finas camadas de colágeno subepitelial (setas). C. Ácino com epitélio atípico. Observa-
se reestruturação dos elementos colagênicos (seta) nesse sítio alterado. D. Ácino 
acometido com Neoplasia Intraepitelial Prostática (PIN). E. No detalhe do ácino 
acometido com Neoplasia Intraepitelial Prostática observa-se reestruturação dos 
elementos colagênicos (*), caracterizando o processo de pré-invasão. F. Ácino com 
Neoplasia Intraepitelial Prostática (PIN). G. Detalhe do ácino anterior. Os asteriscos 
indicam reestruturação das fibras de colágeno. H. Ácino com Neoplasia Intraepitelial 
Prostática (PIN). As setas indicam rompimento dos elementos colagênicos no sítio 
neoplásico.