RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta dissertação será disponibilizado somente a partir de 21/12/2018. UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA - UNESP CÂMPUS DE JABOTICABAL CARACTERIZAÇÃO DE VARIAÇÃO NO NÚMERO DE CÓPIAS (CNV) NO GENE HMGA2 ASSOCIADO COM TAMANHO DE PREPÚCIO EM BOVINOS NELORE (BOS INDICUS) Tamíris Sayuri Aguiar Médica Veterinária 2018 UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA - UNESP CÂMPUS DE JABOTICABAL CARACTERIZAÇÃO DE VARIAÇÃO NO NÚMERO DE CÓPIAS (CNV) NO GENE HMGA2 ASSOCIADO COM TAMANHO DE PREPÚCIO EM BOVINOS NELORE (BOS INDICUS) Tamíris Sayuri Aguiar Orientador: José Fernando Garcia Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias – Unesp, Câmpus de Jaboticabal, como parte das exigências para obtenção do título de Mestre em Medicina Veterinária (Reprodução Animal). 2018 Ficha Catalográfica Aguiar, Tamíris Sayuri A282c Caracterização de variação no número de cópias (CNV) no gene HMGA2 associado com tamanho de prepúcio em bovinos nelore (Bos indicus) / Tamíris Sayuri Aguiar. – – Jaboticabal, 2018 vii, 40p. : 6 il.; 29 cm Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual Paulista, Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias, 2018 Orientador: José Fernando Garcia Banca examinadora: Flávia Lombardi Lopes, Silvana de Cássia Paulan Bibliografia 1. Bovinos. 2. HMGA2. 3. CNV. 4. Umbigo. 5. Bos taurus. 6. Bos indicus. I. Título. II. Jaboticabal-Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias. CDU 619:612.6:636.2 Ficha catalográfica elaborada pela Seção Técnica de Aquisição e Tratamento da Informação – Diretoria Técnica de Biblioteca e Documentação - UNESP, Câmpus de Jaboticabal. Certificado de aprovação DADOS CURRICULARES DO AUTOR TAMÍRIS SAYURI AGUIAR - Nascida em São Paulo – SP em 25 de setembro de 1990, filha de Flávio Lourenço Aguiar e Maria das Graças Mitsue Nishikawa Aguiar. Em 2009 ingressou no curso de Medicina Veterinária pela Faculdade de Medicina Veterinária de Araçatuba, UNESP campus de Araçatuba, obtendo título de Médica Veterinária em 2013.Trabalhou de dezembro de 2013 até setembro de 2014 na empresa Sexing Technologies, onde realizava as análises e processamento de sêmen sexado. No período de junho a setembro de 2015, esteve na Universitá Cattolica Del Sacro Cuore, UCSC, Itália para a realização de um estágio de treinamento em Análises básicas de bioinformática em genômica, sob a orientação e supervisão do pesquisador professor Dr. Paolo Ajmone Marsan e professor Dr. José Fernando Garcia. Em Março de 2016 ingressou no Programa de Pós-Graduação em Medicina Veterinária, área de concentração em Reprodução Animal, da Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias, UNESP campus de Jaboticabal como bolsista doConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), sob orientação do Professor Dr. José Fernando Garcia. “It is our choices that show what we trulyare, far more than our abilities.” J.K. Rowling https://www.goodreads.com/author/show/1077326.J_K_Rowling AGRADECIMENTOS A Deus, por sempre me dar força e saúde. Aos meus pais, pelo amor e apoio incondicional, e por nunca medirem esforços para me ajudar e orientar. Ao meu orientador, professor Fernando Garcia por todas as oportunidades e ensinamentos. Além da paciência desprendida. À todas as pessoas que estiveram ao meu lado e me ajudaram durante essa jornada em especial Vantuir, Fernando I., Adam, Marco, Carol de Marchi, Amanda Miyuki, Beatriz, Sarita, Larissa, Silvana, Fernanda, Pier. À todos os colegas do LBBMA, pelo companheirismo. A Professora Cáris, pelos conselhos e paciência. À amiga Anirene, por compartilhar sempre as experiências comigo, e me dar força para nunca desistir Ao Yuri, por ter sido minha luz ao fim do túnel, por ter tido paciência e disposição para me ajudar e ensinar em todos os “planos”. Ao Marco Milanesi, pelos conselhos, ensinamentos e ajuda. A professora Flávia Lombardi, Silvana Paulan, e professor Hans por terem gentilmente aceitado fazer parte da qualificação e defesa desse trabalho, contribuindo para melhorias. Ao Caíque, que nunca duvidou da minha capacidade, e acima de tudo me fez acreditar nela. Ao professor Paolo-Ajmone, pela oportunidade, pelos conselhos e por ser um exemplo para mim. À todos que, de alguma maneira, contribuíram para a minha formação profissional com orientações, críticas ou elogios. Jaboticabal, Julho, 2018 APOIO FINANCEIRO Este projeto obteve bolsa do país concedida pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), sob processo n° 132809/2016-8 166419/2017-6. javascript:abrirPrestacao('763315','2','132809/2016-8','GM') javascript:abrirPrestacao('872127','2','166419/2017-6','GM') i SUMÁRIO RESUMO.........................................................................................................iii ABSTRACT.................................................................................................... iv LISTA DE ABREVIAÇÕES E SIMBOLOS......................................................v LISTA DE FIGURAS…..........………………………………..............................vii Introdução..........................................................................................1 Revisão de Literatura....................................................................... 2 Referências……………………………………………………………...10 CAPÍTULO 2: Association of a copy number variant with navel in Bos indicus reinforces the relevance of the HMGA2-PLAG1-IGF2 pathway in cattle breeding……………………………………………......................................................19 Abstract……………………………………..…………………………...20 Introduction ……………………….………;……………………………21 Material and Method …………………………………………………..22 Genotypes…………………………………………………….………...22 Phenotypes…….…………………………………………………….….23 Genome-wide association analysis…………………………..…….…23 Analysis of whole genome sequence data…………………….….…25 SNP probe intensity analysis……………………………………….....26 qPCR……………………………………………………………………..26 Results..…………………………………………………………...….....27 GWAS identifies a HMGA2 haplotype associated with navel at yearling.……………………………..…………………………….…..27 ii Nellore sequence data suggests a CNV intronic to HMGA2 as the causal variant ……………………………..……………………………………………..…28 Genome sequences from nine cattle breeds indicate a B. indicus origin for the HMGA2-CNVR ……………………………………………………………. .28 qPCR validates haplotype-based prediction of CNV genotypes…..29 Conventional GWAS and SNP probe intensity data fail to detect the CNV ………………………………………………………..……..…...30 Discussion ………………………………………………….................32 Author Contributions........................................................................33 Funding............................................................................................34 Reference........................................................................................34 iii CARACTERIZAÇÃO DE VARIAÇÃO NO NÚMERO DE CÓPIAS (CNV) NO GENE HMGA2 ASSOCIADO COM TAMANHO DE PREPÚCIO EM BOVINOS NELORE (BOS INDICUS) RESUMO - O gene High Mobility Group AT-hook2 (HMGA2) apresentou fortes evidências de estar associado com o tamanho de umbigo em bovinos da raça Nelore através das análises de associação genômica ampla (GWAS). Diversos relatos de associação desse gene a fenótipos do âmbito da morfologia corporal existem para diferentes espécies, tais como altura em humanos, cães e equinos, e tamanho da orelha em suínos. Descobertas recentes demonstraram que o gene HMGA2 está associado avia metabólica de grande importância fisiológica e biológica que tem como um dos principais fatores o PLAG1 (Pleomorphic adenoma gene1), que está associado ao fator de crescimento semelhante à insulina 2 (IGF2), importante regulador do crescimento e da reprodução em bovinos. No presente trabalho, foi descrita a identificação e caracterização de variação no número de cópias (CNV) cromossomo 5 do cromossomo bovino, na região do gene HMGA2 que apresenta associação a característica de tamanho de umbigo. Análises da sequência completa do genoma de indivíduos Bos taurus e Bos indicus foram empregadas para caracterizar o CNV, sendo sua validação realizada através de PCR quantitativo (qPCR). Além disso, os resultados foram comparados com dados de sequência de animais africanos B. indicus evidenciando a origem zebuína do CNV. Palavras-chave: Bovinos, HMGA2, CNV, Umbigo, Bos taurus, Bos indicus. iv CHARACTERIZATION OF VARIATION IN THE NUMBER OF COPIES (CNV) IN THE HMGA2 GENE ASSOCIATED TO NAVEL SIZE IN NELORE BOVINES (BOS INDICUS) ABSTRACT –The High Mobility Group AT-hook 2 (HMGA2) gene presented strong evidence of being associated with navel size in Nellore cattle through genome association analysis (GWAS). Several reports of association of this gene with phenotypes in the scope of body morphology exist for different species, such as height in humans, dogs and horses, and ear size in swine. Recent discoveries have shown that the HMGA2 gene is associated with a metabolic pathway of great physiological and biological importance that has as one of its main factors PLAG1 (Pleomorphic adenoma gene 1), which is associated with insulin-like growth factor 2 (IGF2), important regulator of growth and reproduction in cattle. In the present work, the identification and characterization of copy number variation (CNV) on chromosome 5 of the bovine chromosome in the region of the HMGA2 gene that has association with the navel size trait was described. Genome sequence analysis of Bos taurus and Bos indicus individuals was used to characterize the CNV, and its validation was performed using quantitative PCR (qPCR). In addition, the results were compared with sequence data from a African B.indicus animals evidencing the indicine origin of the CNV. Keywords: Bovine; CNV; Navel; Bos taurus; Bos indicus. v LISTA DE ABREVIAÇÃO 3'-UTR 3'-Untranslated Region bp Base pairs CHR Chromosome CNV Copy Number Variation DNA Deoxyribonucleic Acid dEBV Deregressed Estimated Breeding Value EBV Estimated Breeding Value GRM Genomic Relationship Matrix GWAS Genome Wide Association Study BovineHD Illumina® BovineHD Bead Chip Assay HMGA2 High Mobility Group AT-hook 2 gene IGF2 Insulin-like Growth Factor 2 IGF Insulin-like Growth Factor IGV Integrative GenomicsViewer kbp Kilobasepairs (103 base pairs) LOCO Leave-one-chromosome-out LD Linkage Disequilibrium LRR Total Signal Intensity Mbp Mega base pairs (106 base pairs) miRNA Micro Ribonucleic Acid NY Navel at Yearling mRNA Messenger RibonucleicAcid PCR Polymerase ChainReaction PLAG1 Pleomorphic Adenoma gene1 vi qPCR Quantitative Polymerase Chain Reaction QTL Quantitative Trait Locus RNA Ribonucleic Acid SHAPEIT2 Segmented HAPlotype Estimation & ImputationTool SNP Single NucleotidePolymorphism SNP Single NucleotidePolymorphism TSSC4 Tumor Suppressing Subtransferable Candidate 4 gene VEP Variant Effect Predictor vii LISTA DE FIGURAS CÁPITULO 2–Association of a copy number variant with navel in Bos indicus reinforces the relevance of the HMGA2-PLAG1-IGF2 pathway in cattle breeding Figure 1. HMGA2-PLAG1-IGF2 pathway scheme. Protein tertiary structures displayed in this figure were build using SWISS-MODEL Figure 2. Haplotype-based GWAS maps navel at yearling associations to HMGA2. (a) Each point in the Manhattan plot corresponds to a 6-markers long haplotype. The dashed horizontal line corresponds to the Bonferroni threshold (p < 2.44 x 10-8). (b) Distributions of dEBVs according to number of copies of the leading haplotype. The HMGA2 locus accounted for 2.04% of the variance in dEBVs. Figure 3. Discovery of a B. indicus specific CNV on HMGA2 affecting navel at yearling. (a) Relative fold increase in sequence coverage of a segment of HMGA2 intron 3 correlates with TCCTCCAAC haplotype counts in Nellore cattle. Each smoothed curve corresponds to sequence coverage averaged across samples with same haplotype count. (b) Inspection of the CNV region in additional European B. taurus and African B. indicus (breeds reveals specificity of copy gains in B. indicus (marked with *). Figure 4. Navel at yearling associations with varying haplotype sizes (1, 5 and 10 SNPs). Dashed horizontal lines correspond to the Bonferroni- corrected significance levels. Figure 5. Average probe intensity data from the BovineHD assay for the HMGA2-CNVR segment (vertical dashed lines). Each curve corresponds to average LRR values of samples with the same TCCTCCAAC haplotype count. Points in the curves indicate positions of SNP markers. 1 CÁPITULO 1 – Considerações Gerais 1. RESUMO O Brasil possui o segundo maior rebanho efetivo do mundo, porém no qual apenas 12% das fêmeas em idade reprodutiva são inseminadas (ASBIA, 2016). Isso faz com que o uso de touros na monta natural revista-se de grande importância o que consequentemente implica na necessidade de atenção para com a sanidade detouros reprodutores. Em termos genéticos, os touros possuem grande importância, especialmente quando comparados com vacas, uma vez que são capazes de deixar centenas de descendentes no rebanho. Entre diversas características a serem observadas na funcionalidade de um touro, a ocorrência de desordens físicas na parte externa do sistema reprodutivo masculino, especialmente no prepúcio penduloso que é mais susceptível a injúrias, trata-se daquela que pode levar a danos irreversíveis na capacidade reprodutiva consequentemente ocasionando perdas econômicas significativas. Nesse sentido, nos processos de seleção e melhoramento genético de bovinos de corte, a característica prepúcio/umbigo é levada em consideração por tratar-se de fenótipo que apresenta alta herdabilidade (VIU, et al.,2002, BIGNARDI,et al.,2011). Atualmente, diversos programas de melhoramento genético da raça Nelore utilizam avaliação visual conhecida genericamente como CPMU (Conformação; Precocidade; Musculatura e Umbigo), na qual se atribuem escores visuais individuais de um a cinco para os fenótipos: conformação, precocidade, musculatura, e umbigo (KOURY FILHO, 2005). Entretanto, apesar de ser um dos fenótipos de maior importância econômica na raça, o tamanho de bainha prepucial para machos e o tamanho do umbigo para fêmeas é muitas vezes negligenciado. Estudos de associação genômica ampla (GWAS) têm por finalidade analisar variações na sequência de DNA genômico, buscando associações com características fenotípicas definidas, permitindo a localização da região cromossômica e, eventualmente, dos genes envolvidos na expressão do fenótipo de 2 interesse, auxiliando na compreensão dos mecanismos biológicos e fisiológicos desses genes (KU et al., 2010). A presença de um QTL de alta significância associado a característica umbigo identificado por GWAS foi encontrado na região do cromossomo 5 bovino que contém o gene HMGA2 (Porto-Neto et al., 2014) que recentemente foi relacionado como fenótipo altura corporal em humanos (Weedon et al., 2007; Yang et al., 2010). O principal objetivo da presente dissertação de mestrado foi de identificar a variante causal para o fenótipo tamanho de umbigo de bovinos da raça Nelore através do GWAS, e avançar na compreensão e determinação da variante causal para essa característica que possam auxiliar a seleção genética principalmente de reprodutores. No Capítulo 2, descreve-se a identificação de uma região candidata para o fenótipo umbigo em bovinos, na qual está localizado o gene HMGA2. Além disso, através das técnicas de análise de dados de sequência completa de DNA, GWAS e qPCR, foi possível determinar CNV no gene HMGA2 como provável responsável pela determinação do fenótipo, bem como identificar via pleiotrópica de grande importância. 2.REVISÃO DE LITERATURA 2.1. PANORAMA DA PECUÁRIA BOVINA NO BRASIL E NO MUNDO A pecuária bovina possui forte representatividade nas exportações no mercado interno brasileiro, gerando aproximadamente seis bilhões de reais no ano de 2015. Esse setor representa de 6% do PIB brasileiro e 30% do PIB do agronegócio (GOMES et al., 2017). Segundo dados do USDA (USDA, 2018) em 2018 houve aumento de 5% na exportação global de carne mundial in natura, sendo que o Brasil ocupa posição de destaque nesse panorama, sendo o maior exportador de carne bovina em 2017 (2.02 milhões de toneladas). O Brasil ocupa também o segundo lugar em produção global de carne, sendo essa expansão devida ao aumento do peso de carcaça, da demanda doméstica e por exportações (9.9 10 3.REFERÊNCIAS ABERNATHY, J.; LI, X.; JIA, X.;CHOU; W.; LAMONT, S. J.; CROOIJMANS, R.; ZHOU, H. Copy number variation in Fayoumi and Leghorn chickens analyzed using array comparative genomic hybridization. Animal Genetics, v. 45, p. 400-411, 2014. ABIEC. Associação Brasileira das Indústrias Exportadoras de Carnes . Rebanho Bovino Brasileiro. Disponível em: http://www.abiec.com.br/download/stat_mercadomundial.pdf Acesso em: 23 de mar de 2018. 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