RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta tese será disponibilizado somente a partir de 02/08/2026. UNESP - Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” Faculdade de Odontologia de Araraquara Paula Verona Ragusa da Silva Caracterização imuno-histoquímica das tetraspaninas CD9, CD63 e CD81, oncogênese viral e índice proliferativo em carcinomas espinocelulares da região de cabeça e pescoço Araraquara 2024 UNESP - Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” Faculdade de Odontologia de Araraquara Paula Verona Ragusa da Silva Caracterização imuno-histoquímica das tetraspaninas CD9, CD63 e CD81, oncogênese viral e índice proliferativo em carcinomas espinocelulares da região de cabeça e pescoço Tese apresentada à Universidade Estadual Paulista (Unesp), Faculdade de Odontologia, Araraquara para obtenção do título de Doutora em Ciências Odontológicas, na Área de Diagnóstico e Cirurgia Orientador: Prof. Dr. Jorge Esquiche León Coorientadora: Profa. Dra. Andreia Bufalino Araraquara 2024 S586c Silva, Paula Verona Ragusa da Caracterização imuno-histoquímica das tetraspaninas CD9, CD63 e CD81, oncogênese viral e índice proliferativo em carcinomas espinocelulares da região de cabeça e pescoço / Paula Verona Ragusa da Silva. -- Araraquara, 2024 67 f. : il., tabs. Tese (doutorado) - Universidade Estadual Paulista (UNESP), Faculdade de Odontologia, Araraquara Orientador: Jorge Esquiche León Coorientadora: Andreia Bufalino 1. Carcinoma de Células Escamosas de Cabeça e Pescoço. 2. Tetraspaninas. 3. Imuno-Histoquímica. 4. Prognóstico. I. Título. Sistema de geração automática de fichas catalográficas da Unesp. Biblioteca da Universidade Estadual Paulista (UNESP), Faculdade de Odontologia, Araraquara. Dados fornecidos pelo autor(a). Essa ficha não pode ser modificada. Paula Verona Ragusa da Silva Caracterização imuno-histoquímica das tetraspaninas CD9, CD63 e CD81, oncogênese viral e índice proliferativo em carcinomas espinocelulares da região de cabeça e pescoço Comissão julgadora Tese para obtenção do grau de Doutora em Ciência Odontológicas Presidente e orientador: Prof. Dr. Jorge Esquiche León 2º Examinador: Prof. Dr. Heitor Albergoni da Silveira 3º Examinador: Profa. Dra. Mariângela Ottoboni Brunaldi 4º Examinador: Prof. Dr. Fernando Chahud 5º Examinador: Profa. Dra. Elaine Maria Sgavioli Massucato Araraquara, 02 de agosto de 2024. DADOS CURRICULARES Paula Verona Ragusa da Silva NASCIMENTO: 12/04/1989 – Castro – Paraná – Brasil FILIAÇÃO: Ademar Vieira da Silva e Maria Aparecida Ragusa da Silva 2007/2011: Graduação em Odontologia, Universidade Estadual de Maringá, Maringá, Paraná 2012/2014: Residência Multiprofissional em Oncologia com ênfase em Estomatologia, A.C. Camargo Cancer Center, São Paulo, São Paulo. 2014/2014: Habilitação em Laserterapia, Fundação para o Desenvolvimento Científico e Tecnológico em Odontologia, São Paulo, São Paulo 2014/2016: Mestrado em Diagnóstico Bucal, Radiologia Odontológica e Imaginologia, Faculdade de Odontologia da Universidade de São Paulo, São Paulo, São Paulo 2016/2017: Especialização em Odontologia Hospitalar, Fundação Bauruense de Estudos Odontológicos, Bauru, São Paulo 2020/2024: Doutorado em Ciências Odontológicas – área de concentração: Diagnóstico e Cirurgia, Faculdade de Odontologia de Araraquara, Universidade Estadual Paulista, Araraquara, São Paulo. Dedico esta tese aos meus pais, ao Rafael e ao Davi. AGRADECIMENTOS A Deus em primeiro lugar. Minha força, amparo, esperança, refúgio e fortaleza. Aos meus queridos pais, Maria, carinhosamente na minha memória, Ademar, José e Iraci, que não mediram esforços para que eu tivesse uma boa formação. O carinho e o incentivo de vocês são essenciais. A vocês minha eterna devoção. Ao meu amado esposo Rafael, que me deu amor e apoio incondicional, me permitiu me abdicar de tantas tarefas e as assumiu em meu lugar para que este trabalho pudesse ser realizado. Ao meu amado filho Davi, que foi gerado no início deste curso de doutorado e me acompanhou em tantos momentos, mas acima de tudo me trouxe a alegria necessária para poder continuar. À toda a minha família, irmãos, sobrinhos, cunhados e sogros, principalmente minha sogra Rosely, que inúmeras vezes cuidou do Davi para que eu pudesse dar continuidade à execução deste trabalho. Ao meu orientador, Prof. Dr. Jorge Esquiche León, agradeço a oportunidade de me orientar na conquista deste título, por confiar a execução deste trabalho a mim, e por conduzir meu amadurecimento e evolução ao longo destes 4 anos. À Faculdade de Odontologia de Araraquara (FOAr-UNESP), representada pelo digníssimo Diretor Prof. Dr. Edson Alves de Campos, e à querida Profa. Dra. Andreia Bufalino, coordenadora do Programa de Pós-Graduação em Ciências Odontológicas, pela amizade, paciência e incentivo desde 2017, quando me acolheu em sua casa. À Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto (FORP-USP), à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP), à todos os professores, técnicos, pós- graduandos atuais e já egressos que participaram diretamente ou indiretamente deste trabalho, especialmente Evânio Vilela, Magdalena Torres, Julia Javaroni, Beatriz Zamboni, Carla Nelem, e meu querido amigo Heitor Albergoni, que cruzou meu caminho em 2017 e me incentivou a trilhar este caminho, me ajudou em inúmeras etapas desta pesquisa, e dividiu comigo momentos de descontração e leveza que o percurso exige. À bibliotecária Ana Cristina Jorge que, na iminência de se aposentar, me orientou e realizou a primeira revisão formal desta tese. Desejo uma feliz aposentadoria. À CAPES: O presente trabalho foi realizado com o apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Código de financiamento 001. “A utopia está lá no horizonte. Me aproximo dois passos, ela se afasta dois passos. Caminho dez passos e o horizonte corre dez passos. Por mais que eu caminhe, jamais alcançarei. Para que serve a utopia? Serve para isso: para que eu não deixe de caminhar." Eduardo Galeano  Galeano E. Las palabras andantes. Madri: Siglo XXI; 1994. Silva PVR. Caracterização imuno-histoquímica das tetraspaninas CD9, CD63 e CD81, oncogênese viral e índice proliferativo em carcinomas espinocelulares da região de cabeça e pescoço [tese de doutorado]. Araraquara: Faculdade de Odontologia da UNESP; 2024. RESUMO O carcinoma espinocelular (CEC) de cabeça e pescoço (CECCP) corresponde a cerca de 95% dos cânceres que acometem esta região anatômica, com uma incidência anual de 700 mil novos casos e 350 mil óbitos, na população mundial. Vários estudos mostram diferenças nos fatores etiológicos, comportamento clínico e prognóstico no CEC cavidade oral (CECO), CEC de orofaringe (CECOrof), CEC de lábio inferior (CECLI) e CEC de laringe (CECLar), os mesmos que são reconhecidos pela organização mundial da saúde (OMS). É possível que alterações moleculares estejam influenciando estas características clinicopatológicas, com estudos mostrando que as tetraspaninas (TSPANs) são importantes reguladoras do microambiente tumoral. Entender o perfil de expressão das TSPANs exossomais CD9, CD63 e CD81 pode ser relevante visando esclarecer os mecanismos etiopatogênicos do CECCP, devido à notável participação dos exossomos na progressão tumoral e no prognóstico, auxiliando com o desenvolvimento de terapias antineoplásicas específicas, com impacto na sobrevida e qualidade de vida. Assim, o objetivo principal deste estudo foi determinar o perfil de imunoexpressão e valor prognóstico das TSPANs CD9, CD63 e CD81 em 537 casos de CECCP, incluindo CECOrof (n=205), CECO (n=181), CECLar (n=104) e CECLI (n=47), focando em associações com status de infecção pelo papilomavirus humano (HPV) e vírus Epstein-Barr (EBV), ambos por hibridização in situ (HIS), e índice proliferativo (ciclina D1 e Ki-67). Nenhum caso foi EBV positivo, já 29, 12, 21 e 1 casos foram HPV-alto risco positivos no CECOrof, CECO, CECLar e CECLI, respectivamente. Não houve associação entre a expressão de TSPANs com HPV-alto risco e potencial proliferativo. O CECO apresentou maior expressão de CD9 do que os outros CECs. Constatou-se que a alta expressão do CD63 está associada com menor tempo de sobrevida no CECOrof e CECLar. A alta expressão do CD9 foi associada com CECCP moderadamente/pobremente diferenciado. Além disso, houve associação entre alta expressão de CD81 e ausência de metástase linfonodal no CECCP. Nossos resultados fornecem valiosas informações prognósticas do perfil de imunoexpressão da TSPANs no CECCP, as quais parecem ser independentes de mecanismos oncogênicos virais e proliferativos, destacando-as como alvos imunoterapêuticos promissores. Palavras-chave: Carcinoma de Células Escamosas. Carcinoma de Células Escamosas de Cabeça e Pescoço. Boca. Orofaringe. Laringe. Lábio. Tetraspaninas. Imuno-Histoquímica. Prognóstico. Silva PVR. Immunohistochemical characterization of tetraspanins CD9, CD63 and CD81, viral oncogenesis and proliferative index in squamous cell carcinomas of the head and neck region [tese de doutorado]. Araraquara: Faculdade de Odontologia da UNESP; 2024. ABSTRACT Squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck (HNSCC) accounts for about 95% of cancers affecting this anatomical region, with an annual incidence of 700,000 new cases and 350,000 deaths worldwide. Several studies show differences in etiological factors, clinical behavior, and prognosis in oral cavity SCC (OCSCC), oropharyngeal SCC (OPSCC), lower lip SCC (LLSCC), and laryngeal SCC (LSCC), all of which are recognized by the World Health Organization (WHO). It is possible that molecular alterations are influencing these clinicopathological characteristics, with studies showing that tetraspanins (TSPANs) are important regulators of the tumor microenvironment. Understanding the expression profile of the exosomal TSPANs CD9, CD63, and CD81 may be relevant in elucidating the etiopathogenic mechanisms of HNSCC, due to the notable involvement of exosomes in tumor progression and prognosis. This understanding could assist in the development of specific antineoplastic therapies, impacting survival and quality of life. Thus, the main objective of this study was to determine the immunoexpression profile and prognostic value of the TSPANs CD9, CD63, and CD81 in 537 cases of HNSCC, including OPSCC (n=205), OCSCC (n=181), LSCC (n=104), and LLSCC (n=47), focusing on associations with human papillomavirus (HPV) and Epstein-Barr virus (EBV) infection status, both by in situ hybridization (ISH), and proliferative index (cyclin D1 and Ki-67). No case was EBV positive, while 29, 12, 21, and 1 cases were high-risk HPV positive in OPSCC, OCSCC, LSCC, and LLSCC, respectively. There was no association between the expression of TSPANs and high-risk HPV or proliferative potential. OCSCC showed higher expression of CD9 compared to the other SCCs. High expression of CD63 was found to be associated with shorter survival time in OPSCC and LSCC. High expression of CD9 was associated with moderately/poorly differentiated HNSCC. Additionally, there was association between high expression of CD81 and the absence of lymph node metastasis in HNSCC. Our results provide valuable prognostic information on the immunoexpression profile of TSPANs in HNSCC, which seem to be independent of viral and proliferative oncogenic mechanisms, highlighting them as promising immunotherapeutic targets. Keywords: Carcinoma, Squamous Cell. Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck. Mouth. Oropharynx. Larynx. Lip. Tetraspanins. Immunohistochemistry. Prognosis. SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 13 2 PROPOSIÇÃO ....................................................................................................... 15 2.1 Objetivos Específicos ....................................................................................... 15 3 REVISÃO DA LITERATURA ................................................................................. 16 3.1 Aspectos Clinicopatológicos das Desordens Potencialmente Malignas Orais (DPMO)......................................................................................................................16 3.2 Aspectos Clinicopatológicos dos Carcinomas Espinocelulares de Cabeça e Pescoço (CECCP) .................................................................................................... 17 3.3 Tetraspaninas .................................................................................................... 18 3.3.1 Tetraspaninas exossomais (CD9, CD63 e CD81) e tumores malignos ...... 19 3.3.2 Tetraspaninas exossomais (CD9, CD63 e CD81) e carcinomas espinocelulares de cabeça e pescoço .................................................................. 24 4 MATERIAL E MÉTODO ......................................................................................... 26 4.1 Aspectos Éticos ................................................................................................ 26 4.2 Caracterização e População do Estudo .......................................................... 26 4.3 Critérios de Inclusão ......................................................................................... 26 4.4 Critérios de Exclusão ........................................................................................ 27 4.5 Coleta de Dados Demográficos e Médicos ..................................................... 27 4.6 Análise Histopatológica .................................................................................... 28 4.6.1 Confirmação diagnóstica e classificação .................................................... 28 4.6.2 Construção dos microarranjos teciduais ..................................................... 28 4.6.3 Técnica imuno-histoquímica ......................................................................... 28 4.6.4 Análise das reações de imuno-histoquímica ............................................... 29 4.6.5 Técnica de hibridização in situ para HPV ..................................................... 31 4.6.6 Técnica de hibridização in situ para EBV ..................................................... 31 4.7 Análise Estatística ............................................................................................. 31 5 RESULTADO ......................................................................................................... 33 5.1 Caracterização da Amostra................................................................................33 5.2 Correlação entre a Imunoexpressão de CD9, CD63 e CD81 com Parâmetros Clinicopatológicos...................................................................................................38 5.3 Correlação entre a Imunoexpressão de CD9, CD63 e CD81 com a Sobrevida Global........................................................................................................................40 5.4 Correlação entre a Expressão de CD9, CD63 e CD81 e o Risco de Óbito .... 44 6 DISCUSSÃO .......................................................................................................... 45 7 CONCLUSÃO ........................................................................................................ 52 REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 53 ANEXO A – PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP ........................................ 64 13 1 INTRODUÇÃO O carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (CECCP) corresponde a 95% dos cânceres que ocorrem nesta região anatômica. Vários estudos mostram diferenças considerando o fator etiológico, comportamento clínico e prognóstico no CEC de orofaringe (CECOrof), cavidade oral (CECO), laringe (CECLar) e de lábio inferior (CECLI), sendo reconhecidas como tal pela Organização Mundial da Saúde (OMS, 2022)1,2. O observatório global do câncer (GLOBOCAN – Global Cancer Observatory) estimou em 2020 uma incidência anual de 700.000 novos casos e cerca de 350.000 óbitos na população mundial, sendo 377.713 novos casos de CECO e CECLI (177.757 óbitos), 184.615 novos casos de CECLar (99.840 óbitos) e 98.412 novos casos de CECOrof (48.143 óbitos)3. De modo geral, os homens são mais afetados do que as mulheres3,4. Na população brasileira, de acordo com dados do Instituto Nacional do Câncer (INCA), para cada ano do triênio 2023-2025, foram estimados 15.100 novos casos de CECO, sendo 10.900 (72%) para o sexo masculino e 4.200 (28%) para o sexo feminino. Esses valores correspondem a um risco estimado de 6,99 casos novos a cada 100 mil habitantes, sendo 10,30 casos para cada 100.000 homens e 3,83 para cada 100 mil mulheres. Excluindo-se os casos de tumores de pele não-melanoma, o CECO é o 8º tipo de câncer mais frequente. Para o CECLar, o número estimado de novos casos é de 7.790 casos, sendo 6.570 casos em homens e 1.220 casos em mulheres, correspondendo ao risco estimado de 3,59 por 100 mil habitantes5. Assim como o sexo, a idade também exerce influência sobre a taxa de incidência do CECCP, havendo uma predileção por indivíduos após os 50 anos de idade5,6. Considerando o CECO e CECLar, o principal fator de risco é o tabaco, seguido pelo álcool, cuja associação desempenha um efeito sinérgico na elevação do risco de desenvolvimento do CEC2,7,8. Já em países asiáticos, o hábito de mascar noz de areca é reconhecido como um dos principais fatores etiológicos do CECO9. No caso do CECOrof, a população afetada tende a ser mais jovem e não fumante10 e há uma atribuição crescente da infecção pelo papilomavirus humano (HPV) de alto risco à sua etiologia, principalmente o HPV-1611. Por sua vez, o CECLI tem como principal fator de risco a exposição ao sol, principalmente em indivíduos de pele clara12. Em 14 contrapartida, o consumo regular e suficiente de frutas e vegetais foi apontado como fator de proteção para o CECCP devido à propriedade antioxidante destes alimentos13, assim como a boa condição de higiene oral14. O prognóstico do CECCP varia de acordo com a região anatômica acometida, sendo de modo geral ruim devido ao fato de que cerca da metade dos diagnósticos ocorrerem tardiamente, em fases avançadas3. Um estudo realizado com a população europeia apontou maior taxa de sobrevida em 5 anos para a laringe, seguida da cavidade oral e orofaringe15. Além disso, um melhor prognóstico é atribuído ao CECOrof quando associado ao HPV16. O CECLI é o que apresenta melhor taxa de sobrevida em 5 anos, variando de 85% a 95% para estágios clínicos I e II, e 40% a 70% nos estágios III e IV, diferentemente do CECO, que varia de 70% a 80% nos estágios clínicos I e II, 60% a 65% no estágio III, e de 35% a 45% no estágio IV17. Dentre os fatores que podem afetar o prognóstico do CECCP, as tetraspaninas (TSPANs), moléculas presentes na membrana citoplasmática e/ou vesículas intracelulares e que estão envolvidas na sinalização celular18, são alvos de investigações, principalmente as TSPANs exossomais – CD9, CD63 e CD81. Estudos sugerem que cada TSPAN exossomal pode apresentar um comportamento supressor19,27, ou promotor28,36 do tumor, a depender do tipo e localização anatômica da neoplasia. Conhecer o comportamento dessas moléculas no CECCP por sítio anatômico específico, visando estabelecer correlações clinicopatológicas, poderia ajudar a fornecer dados prognósticos, bem como poderia ser útil para o desenvolvimento de terapias antineoplásicas específicas, contribuindo com a melhora da sobrevida e qualidade de vida dos pacientes com CECCP. 52 7 CONCLUSÃO A seguir pontuamos nossos principais achados: • O CECO apresentou maior expressão de CD9 do que todos os outros CECs; • O CECorof apresentou maior expressão de CD63 do que todos os outros CECs; • A alta expressão de CD81 mostrou associação com baixas taxas de metástase linfonodal no CECCP, com comportamento anti-tumoral; • A alta expressão de CD9 mostrou associação com CECCP moderadamente/pobremente diferenciado, com comportamento pró- tumoral; • No CECorof e CECLar, a alta expressão de CD63 mostrou associação com baixas taxas de sobrevida, com comportamento pró-tumoral; • Consideramos que estes achados podem contribuir com futuros estudos que possam levar em consideração as TSPANs CD9, CD63 e CD81 como fatores prognósticos e possíveis alvos imunoterapêuticos no CECCP. 53 REFERÊNCIAS 1. Johnson DE, Burtness B, Leemans CR, Lui VWY, Bauman JE, Grandis JR. Head and neck squamous cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):92. 2. Muller S, Tilakaratne WM. Update from the 5th Edition of the World Health Organization Classification of Head and Neck Tumors: Tumours of the Oral Cavity and Mobile Tongue. Head Neck Pathol. 2022;16(1):54-62. 3. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-49. 4. Gormley M, Creaney G, Schache A, Ingarfield K, Conway DI. Reviewing the epidemiology of head and neck cancer: definitions, trends and risk factors. Br Dent J. 2022;233(9):780-6. 5. (Brasil) INdC. Estimativa 2023 : incidência de câncer no Brasil / Instituto Nacional de Câncer. Rio de Janeiro: INCA 2022. 6. Kalavrezos N, Scully C. Mouth cancer for clinicians. Part 2: Epidemiology. Dent Update. 2015;42(4):354-6, 8-9. 7. Blot WJ, McLaughlin JK, Winn DM, Austin DF, Greenberg RS, Preston-Martin S, et al. Smoking and drinking in relation to oral and pharyngeal cancer. Cancer Res. 1988;48(11):3282-7. 8. Warnakulasuriya S. Global epidemiology of oral and oropharyngeal cancer. Oral Oncol. 2009;45(4-5):309-16. 9. Warnakulasuriya S, Trivedy C, Peters TJ. Areca nut use: an independent risk factor for oral cancer. Bmj. 2002;324(7341):799-800. 10. Kindt N, Descamps G, Seminerio I, Bellier J, Lechien JR, Pottier C, et al. Langerhans cell number is a strong and independent prognostic factor for head and neck squamous cell carcinomas. Oral Oncol. 2016;62:1-10. 11. Taberna M, Mena M, Pavón MA, Alemany L, Gillison ML, Mesía R. Human papillomavirus-related oropharyngeal cancer. Ann Oncol. 2017;28(10):2386-98. 12. Decker J, Goldstein JC. Risk factors in head and neck cancer. N Engl J Med. 1982;306(19):1151-5.  De acordo com o Guia de Trabalhos Acadêmicos da FOAr, adaptado das Normas Vancouver. Disponível no site da Biblioteca: http://www.foar.unesp.br/Home/Biblioteca/guia-de-normalizacao- atualizado.pdf http://www.foar.unesp.br/Home/Biblioteca/guia-de-normalizacao-atualizado.pdf http://www.foar.unesp.br/Home/Biblioteca/guia-de-normalizacao-atualizado.pdf 54 13. Amarasinghe HK, Usgodaarachchi U, Kumaraarachchi M, Johnson NW, Warnakulasuriya S. Diet and risk of oral potentially malignant disorders in rural Sri Lanka. J Oral Pathol Med. 2013;42(9):656-62. 14. Pereira NF, López RM, Toporcov TN, Schmerling CK, Cicco R, Michel-Crosato E, et al. Association between oral hygiene and head and neck cancer in Brazil. Rev Bras Epidemiol. 2020;23:e200094. 15. Gatta G, Capocaccia R, Botta L, Mallone S, De Angelis R, Ardanaz E, et al. Burden and centralised treatment in Europe of rare tumours: results of RARECAREnet-a population-based study. Lancet Oncol. 2017;18(8):1022-39. 16. Ang KK, Harris J, Wheeler R, Weber R, Rosenthal DI, Nguyen-Tân PF, et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2010;363(1):24-35. 17. Howard A, Agrawal N, Gooi Z. Lip and Oral Cavity Squamous Cell Carcinoma. Hematol Oncol Clin North Am. 2021;35(5):895-911. 18. Wright MD, Moseley GW, van Spriel AB. Tetraspanin microdomains in immune cell signalling and malignant disease. Tissue Antigens. 2004;64(5):533-42. 19. Jang HI, Lee H. A decrease in the expression of CD63 tetraspanin protein elevates invasive potential of human melanoma cells. Exp Mol Med. 2003;35(4):317-23. 20. Sordat I, Decraene C, Silvestre T, Petermann O, Auffray C, Piétu G, et al. Complementary DNA arrays identify CD63 tetraspanin and alpha3 integrin chain as differentially expressed in low and high metastatic human colon carcinoma cells. Lab Invest. 2002;82(12):1715-24. 21. Mazzocca A, Liotta F, Carloni V. Tetraspanin CD81-regulated cell motility plays a critical role in intrahepatic metastasis of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2008;135(1):244-56.e1. 22. Furuya M, Kato H, Nishimura N, Ishiwata I, Ikeda H, Ito R, et al. Down- regulation of CD9 in human ovarian carcinoma cell might contribute to peritoneal dissemination: morphologic alteration and reduced expression of beta1 integrin subsets. Cancer Res. 2005;65(7):2617-25. 23. Murayama Y, Oritani K, Tsutsui S. Novel CD9-targeted therapies in gastric cancer. World J Gastroenterol. 2015;21(11):3206-13. 24. Chen S, Sun Y, Jin Z, Jing X. Functional and biochemical studies of CD9 in fibrosarcoma cell line. Mol Cell Biochem. 2011;350(1-2):89-99. 25. Zheng R, Yano S, Zhang H, Nakataki E, Tachibana I, Kawase I, et al. CD9 overexpression suppressed the liver metastasis and malignant ascites via inhibition of proliferation and motility of small-cell lung cancer cells in NK cell- depleted SCID mice. Oncol Res. 2005;15(7-8):365-72. 55 26. Silveira HA, Sousa LM, Silva EV, Almeida LKY, Sverzut CE, Trivellato AE, et al. Primary intraosseous CD9-positive B-cell lymphoblastic lymphoma of the maxilla affecting a pediatric patient: Immunohistochemical and in situ hybridization analysis. Oral Oncol. 2020;108:104910. 27. Xing C, Xu W, Shi Y, Zhou B, Wu D, Liang B, et al. CD9 knockdown suppresses cell proliferation, adhesion, migration and invasion, while promoting apoptosis and the efficacy of chemotherapeutic drugs and imatinib in Ph+ ALL SUP‑B15 cells. Mol Med Rep. 2020;22(4):2791-800. 28. Zvieriev V, Wang JC, Chevrette M. Over-expression of CD9 does not affect in vivo tumorigenic or metastatic properties of human prostate cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2005;337(2):498-504. 29. Gustafson-Wagner E, Stipp CS. The CD9/CD81 tetraspanin complex and tetraspanin CD151 regulate α3β1 integrin-dependent tumor cell behaviors by overlapping but distinct mechanisms. PLoS One. 2013;8(4):e61834. 30. Rappa G, Green TM, Karbanová J, Corbeil D, Lorico A. Tetraspanin CD9 determines invasiveness and tumorigenicity of human breast cancer cells. Oncotarget. 2015;6(10):7970-91. 31. Bari R, Guo Q, Xia B, Zhang YH, Giesert EE, Levy S, et al. Tetraspanins regulate the protrusive activities of cell membrane. Biochem Biophys Res Commun. 2011;415(4):619-26. 32. Lafleur MA, Xu D, Hemler ME. Tetraspanin proteins regulate membrane type-1 matrix metalloproteinase-dependent pericellular proteolysis. Mol Biol Cell. 2009;20(7):2030-40. 33. Rodríguez Zorrilla S, Pérez-Sayans M, Fais S, Logozzi M, Gallas Torreira M, García García A. A Pilot Clinical Study on the Prognostic Relevance of Plasmatic Exosomes Levels in Oral Squamous Cell Carcinoma Patients. Cancers (Basel). 2019;11(3). 34. Buim ME, Lourenço SV, Carvalho KC, Cardim R, Pereira C, Carvalho AL, et al. Downregulation of CD9 protein expression is associated with aggressive behavior of oral squamous cell carcinoma. Oral Oncol. 2010;46(3):166-71. 35. Uchida S, Shimada Y, Watanabe G, Li ZG, Hong T, Miyake M, et al. Motility- related protein (MRP-1/CD9) and KAI1/CD82 expression inversely correlate with lymph node metastasis in oesophageal squamous cell carcinoma. Br J Cancer. 1999;79(7-8):1168-73. 36. Kusukawa J, Ryu F, Kameyama T, Mekada E. Reduced expression of CD9 in oral squamous cell carcinoma: CD9 expression inversely related to high prevalence of lymph node metastasis. J Oral Pathol Med. 2001;30(2):73-9. 37. Ramos-García P, González-Moles M, Warnakulasuriya S. Oral cancer development in lichen planus and related conditions-3.0 evidence level: A systematic review of systematic reviews. Oral Dis. 2021;27(8):1919-35. 56 38. Odell E, Kujan O, Warnakulasuriya S, Sloan P. Oral epithelial dysplasia: Recognition, grading and clinical significance. Oral Dis. 2021;27(8):1947-76. 39. van der Waal I. Oral Leukoplakia: Present Views on Diagnosis, Management, Communication with Patients, and Research. Current Oral Health Reports. 2019;6(1):9-13. 40. Mello FW, Melo G, Modolo F, Rivero ER. Actinic cheilitis and lip squamous cell carcinoma: Literature review and new data from Brazil. J Clin Exp Dent. 2019;11(1):e62-e9. 41. Pires FR, Ramos AB, Oliveira JB, Tavares AS, Luz PS, Santos TC. Oral squamous cell carcinoma: clinicopathological features from 346 cases from a single oral pathology service during an 8-year period. J Appl Oral Sci. 2013;21(5):460-7. 42. Warnakulasuriya S, Ariyawardana A. Malignant transformation of oral leukoplakia: a systematic review of observational studies. J Oral Pathol Med. 2016;45(3):155-66. 43. Baran CA, Agaimy A, Wehrhan F, Weber M, Hille V, Brunner K, et al. MAGE-A expression in oral and laryngeal leukoplakia predicts malignant transformation. Mod Pathol. 2019;32(8):1068-81. 44. Zidar N, Gale N. Update from the 5th Edition of the World Health Organization Classification of Head and Neck Tumors: Hypopharynx, Larynx, Trachea and Parapharyngeal Space. Head Neck Pathol. 2022;16(1):31-9. 45. Lopes ML, Silva Júnior FL, Lima KC, Oliveira PT, Silveira É J. Clinicopathological profile and management of 161 cases of actinic cheilitis. An Bras Dermatol. 2015;90(4):505-12. 46. Bakirtzi K, Papadimitriou I, Andreadis D, Sotiriou E. Treatment Options and Post-Treatment Malignant Transformation Rate of Actinic Cheilitis: A Systematic Review. Cancers (Basel). 2021;13(13). 47. Lewis JS, Jr. p16 Immunohistochemistry as a standalone test for risk stratification in oropharyngeal squamous cell carcinoma. Head Neck Pathol. 2012;6 Suppl 1(Suppl 1):S75-82. 48. Badoual C. Update from the 5th Edition of the World Health Organization Classification of Head and Neck Tumors: Oropharynx and Nasopharynx. Head Neck Pathol. 2022;16(1):19-30. 49. Suhasini PC, Shetty SS, Nalilu SK, Shetty PK, Patil P. Tetraspanin CD9: A friend or foe of head and neck cancer (Review). Oncol Rep. 2022;47(5):88. 50. Maecker HT, Todd SC, Levy S. The tetraspanin superfamily: molecular facilitators. Faseb j. 1997;11(6):428-42. 57 51. Detchokul S, Williams ED, Parker MW, Frauman AG. Tetraspanins as regulators of the tumour microenvironment: implications for metastasis and therapeutic strategies. Br J Pharmacol. 2014;171(24):5462-90. 52. Boucheix C, Duc GH, Jasmin C, Rubinstein E. Tetraspanins and malignancy. Expert Rev Mol Med. 2001. England2001. p. 1-17. 53. Andreu Z, Yáñez-Mó M. Tetraspanins in extracellular vesicle formation and function. Front Immunol. 2014;5:442. 54. Lu J, Li J, Liu S, Wang T, Ianni A, Bober E, et al. Exosomal tetraspanins mediate cancer metastasis by altering host microenvironment. Oncotarget. 2017;8(37):62803-15. 55. Kalluri R, LeBleu VS. The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science. 2020;367(6478). 56. Wen SW, Lima LG, Lobb RJ, Norris EL, Hastie ML, Krumeich S, et al. Breast Cancer-Derived Exosomes Reflect the Cell-of-Origin Phenotype. Proteomics. 2019;19(8):e1800180. 57. Bebelman MP, Smit MJ, Pegtel DM, Baglio SR. Biogenesis and function of extracellular vesicles in cancer. Pharmacol Ther. 2018;188:1-11. 58. Kalluri R. The biology and function of exosomes in cancer. J Clin Invest. 2016;126(4):1208-15. 59. Nawaz M, Camussi G, Valadi H, Nazarenko I, Ekström K, Wang X, et al. The emerging role of extracellular vesicles as biomarkers for urogenital cancers. Nat Rev Urol. 2014;11(12):688-701. 60. Yue S, Mu W, Zöller M. Tspan8 and CD151 promote metastasis by distinct mechanisms. Eur J Cancer. 2013;49(13):2934-48. 61. Ondruššek R, Kvokačková B, Kryštofová K, Brychtová S, Souček K, Bouchal J. Prognostic value and multifaceted roles of tetraspanin CD9 in cancer. Front Oncol. 2023;13:1140738. 62. Miyake M, Nakano K, Ieki Y, Adachi M, Huang CL, Itoi S, et al. Motility related protein 1 (MRP-1/CD9) expression: inverse correlation with metastases in breast cancer. Cancer Res. 1995;55(18):4127-31. 63. Arihiro K, Kaneko M, Fujii S, Inai K. Loss of CD9 with Expression of CD31 and VEGF in Breast Carcinoma, as Predictive Factors of Lymph Node Metastasis. Breast Cancer. 1998;5(2):131-8. 64. Houle CD, Ding XY, Foley JF, Afshari CA, Barrett JC, Davis BJ. Loss of expression and altered localization of KAI1 and CD9 protein are associated with epithelial ovarian cancer progression. Gynecol Oncol. 2002;86(1):69-78. 65. Sauer G, Windisch J, Kurzeder C, Heilmann V, Kreienberg R, Deissler H. Progression of cervical carcinomas is associated with down-regulation of CD9 but strong local re-expression at sites of transendothelial invasion. Clin Cancer Res. 2003;9(17):6426-31. 58 66. Miyamoto S, Maruyama A, Okugawa K, Akazawa K, Baba H, Maehara Y, et al. Loss of motility-related protein 1 (MRP1/CD9) and integrin alpha3 expression in endometrial cancers. Cancer. 2001;92(3):542-8. 67. Wang JC, Bégin LR, Bérubé NG, Chevalier S, Aprikian AG, Gourdeau H, et al. Down-regulation of CD9 expression during prostate carcinoma progression is associated with CD9 mRNA modifications. Clin Cancer Res. 2007;13(8):2354- 61. 68. Mhawech P, Herrmann F, Coassin M, Guillou L, Iselin CE. Motility-related protein 1 (MRP-1/CD9) expression in urothelial bladder carcinoma and its relation to tumor recurrence and progression. Cancer. 2003;98(8):1649-57. 69. Ai X, Zhang X, Wu Z, Ma X, Ju Z, Wang B, et al. Expression of KAI1/CD82 and MRP-1/CD9 in transitional cell carcinoma of bladder. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2007;27(1):79-82. 70. Zou Q, Xiong L, Yang Z, Lv F, Yang L, Miao X. Expression levels of HMGA2 and CD9 and its clinicopathological significances in the benign and malignant lesions of the gallbladder. World J Surg Oncol. 2012;10:92. 71. Khushman M, Patel GK, Laurini JA, Bhardwaj A, Roveda K, Donnell R, et al. Exosomal markers (CD63 and CD9) expression and their prognostic significance using immunohistochemistry in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma. J Gastrointest Oncol. 2019;10(4):695-702. 72. Kim KJ, Kwon HJ, Kim MC, Bae YK. CD9 Expression in Colorectal Carcinomas and Its Prognostic Significance. J Pathol Transl Med. 2016;50(6):459-68. 73. Hashida H, Takabayashi A, Tokuhara T, Hattori N, Taki T, Hasegawa H, et al. Clinical significance of transmembrane 4 superfamily in colon cancer. Br J Cancer. 2003;89(1):158-67. 74. Amatya VJ, Takeshima Y, Aoe K, Fujimoto N, Okamoto T, Yamada T, et al. CD9 expression as a favorable prognostic marker for patients with malignant mesothelioma. Oncol Rep. 2013;29(1):21-8. 75. Si Z, Hersey P. Expression of the neuroglandular antigen and analogues in melanoma. CD9 expression appears inversely related to metastatic potential of melanoma. Int J Cancer. 1993;54(1):37-43. 76. Woegerbauer M, Thurnher D, Houben R, Pammer J, Kloimstein P, Heiduschka G, et al. Expression of the tetraspanins CD9, CD37, CD63, and CD151 in Merkel cell carcinoma: strong evidence for a posttranscriptional fine-tuning of CD9 gene expression. Mod Pathol. 2010;23(5):751-62. 77. Kohmo S, Kijima T, Otani Y, Mori M, Minami T, Takahashi R, et al. Cell surface tetraspanin CD9 mediates chemoresistance in small cell lung cancer. Cancer Res. 2010;70(20):8025-35. 59 78. Adachi M, Taki T, Konishi T, Huang CI, Higashiyama M, Miyake M. Novel staging protocol for non-small-cell lung cancers according to MRP-1/CD9 and KAI1/CD82 gene expression. J Clin Oncol. 1998;16(4):1397-406. 79. Higashiyama M, Taki T, Ieki Y, Adachi M, Huang CL, Koh T, et al. Reduced motility related protein-1 (MRP-1/CD9) gene expression as a factor of poor prognosis in non-small cell lung cancer. Cancer Res. 1995;55(24):6040-4. 80. Kim T, Kim Y, Kwon HJ. Expression of CD9 and CD82 in papillary thyroid microcarcinoma and its prognostic significance. Endokrynol Pol. 2019;70(3):224-31. 81. Hori H, Yano S, Koufuji K, Takeda J, Shirouzu K. CD9 expression in gastric cancer and its significance. J Surg Res. 2004;117(2):208-15. 82. Soyuer S, Soyuer I, Unal D, Ucar K, Yildiz OG, Orhan O. Prognostic significance of CD9 expression in locally advanced gastric cancer treated with surgery and adjuvant chemoradiotherapy. Pathol Res Pract. 2010;206(9):607- 10. 83. Miki Y, Yashiro M, Okuno T, Kitayama K, Masuda G, Hirakawa K, et al. CD9- positive exosomes from cancer-associated fibroblasts stimulate the migration ability of scirrhous-type gastric cancer cells. Br J Cancer. 2018;118(6):867-77. 84. Huan J, Gao Y, Xu J, Sheng W, Zhu W, Zhang S, et al. Overexpression of CD9 correlates with tumor stage and lymph node metastasis in esophageal squamous cell carcinoma. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(3):3054-61. 85. Kwon HJ, Choi JE, Kang SH, Son Y, Bae YK. Prognostic significance of CD9 expression differs between tumour cells and stromal immune cells, and depends on the molecular subtype of the invasive breast carcinoma. Histopathology. 2017;70(7):1155-65. 86. Baek J, Jang N, Choi JE, Kim JR, Bae YK. CD9 Expression in Tumor Cells Is Associated with Poor Prognosis in Patients with Invasive Lobular Carcinoma. J Breast Cancer. 2019;22(1):77-85. 87. Hwang JR, Jo K, Lee Y, Sung BJ, Park YW, Lee JH. Upregulation of CD9 in ovarian cancer is related to the induction of TNF-α gene expression and constitutive NF-κB activation. Carcinogenesis. 2012;33(1):77-83. 88. Han X, Zhang WH, Gao HL, Li TJ, Xu HX, Li H, et al. Neoadjuvant chemotherapy endows CD9 with prognostic value that differs between tumor and stromal areas in patients with pancreatic cancer. J Clin Lab Anal. 2022;36(7):e24517. 89. Lucarini G, Molinelli E, Licini C, Rizzetto G, Radi G, Goteri G, et al. Tetraspanin CD9 Expression Predicts Sentinel Node Status in Patients with Cutaneous Melanoma. Int J Mol Sci. 2022;23(9) 4775. 60 90. Koh HM, Jang BG, Kim DC. Prognostic Value of CD63 Expression in Solid Tumors: A Meta-analysis of the Literature. In Vivo. 2020;34(5):2209-15. 91. Lewitowicz P, Matykiewicz J, Koziel D, Chrapek M, Horecka-Lewitowicz A, Gluszek S. CD63 and GLUT-1 Overexpression Could Predict a Poor Clinical Outcome in GIST: A Study of 54 Cases with Follow-Up. Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:6478374. 92. Miki Y, Yashiro M, Okuno T, Kuroda K, Togano S, Hirakawa K, et al. Clinico- pathological significance of exosome marker CD63 expression on cancer cells and stromal cells in gastric cancer. PLoS One. 2018;13(9):e0202956. 93. Kaprio T, Hagström J, Andersson LC, Haglund C. Tetraspanin CD63 independently predicts poor prognosis in colorectal cancer. Histol Histopathol. 2020;35(8):887-92. 94. Koh H, An H, Jung J, Song D. The prognostic significance of CD63 expressionin patients with non-small cell lung cancer. Pol J Pathol. 2019;70(3):183-8. 95. Kwon MS, Shin SH, Yim SH, Lee KY, Kang HM, Kim TM, et al. CD63 as a biomarker for predicting the clinical outcomes in adenocarcinoma of lung. Lung Cancer. 2007;57(1):46-53. 96. Park HS, Lee S, Lee J, Shin HB, Yoo SM, Lee MS, et al. Suppression of CD81 promotes bladder cancer cell invasion through increased matrix metalloproteinase expression via extracellular signal-regulated kinase phosphorylation. Investig Clin Urol. 2019;60(5):396-404. 97. Hong IK, Byun HJ, Lee J, Jin YJ, Wang SJ, Jeoung DI, et al. The tetraspanin CD81 protein increases melanoma cell motility by up-regulating metalloproteinase MT1-MMP expression through the pro-oncogenic Akt- dependent Sp1 activation signaling pathways. J Biol Chem. 2014;289(22):15691-704. 98. Zhang N, Zuo L, Zheng H, Li G, Hu X. Increased Expression of CD81 in Breast Cancer Tissue is Associated with Reduced Patient Prognosis and Increased Cell Migration and Proliferation in MDA-MB-231 and MDA-MB-435S Human Breast Cancer Cell Lines In Vitro. Med Sci Monit. 2018;24:5739-47. 99. Zhang Y, Qian H, Xu A, Yang G. Increased expression of CD81 is associated with poor prognosis of prostate cancer and increases the progression of prostate cancer cells in vitro. Exp Ther Med. 2020;19(1):755-61. 100. Mizoshiri N, Shirai T, Terauchi R, Tsuchida S, Mori Y, Hayashi D, et al. The tetraspanin CD81 mediates the growth and metastases of human osteosarcoma. Cell Oncol (Dordr). 2019;42(6):861-71. 101. Liu WH, Li X, Zhu XL, Hou ML, Zhao W. CD63 inhibits the cell migration and invasion ability of tongue squamous cell carcinoma. Oncol Lett. 2018;15(6):9033-42. 61 102. Lai X, Gu Q, Zhou X, Feng W, Lin X, He Y, et al. Decreased expression of CD63 tetraspanin protein predicts elevated malignant potential in human esophageal cancer. Oncol Lett. 2017;13(6):4245-51. 103. Hamada W, Kato-Kogoe N, Yamanegi K, Kanetake H, Hirata A, Terada T, et al. Tetraspanin CD81 is expressed in human parotid cancer tissue and mediates cell proliferation. J Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology, 2024;36(3): 300–307. 104. Saúde OMd. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Head and neck tumours. Fifith edition ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2022. 105. Amin MB, Greene FL, Edge SB, Compton CC, Gershenwald JE, Brookland RK, et al. The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more "personalized" approach to cancer staging. CA Cancer J Clin. 2017;67(2):93-9. 106. Dancau AM, Simon R, Mirlacher M, Sauter G. Tissue Microarrays. Methods Mol Biol. 2016;1381:53-65. 107. Varga Z, Li Q, Jochum W, Perriard U, Rau T, Tille JC, et al. Ki-67 assessment in early breast cancer: SAKK28/12 validation study on the IBCSG VIII and IBCSG IX cohort. Sci Rep. 2019;9(1):13534. 108. Alos L, Hakim S, Larque AB, de la Oliva J, Rodriguez-Carunchio L, Caballero M, et al. p16 overexpression in high-grade neuroendocrine carcinomas of the head and neck: potential diagnostic pitfall with HPV-related carcinomas. Virchows Arch. 2016;469(3):277-84. 109. Neves-Silva R, Almeida LY, Silveira HA, Colturato CBN, Duarte A, Ferrisse TM, et al. SMARCB1 (INI-1) and NUT immunoexpression in a large series of head and neck carcinomas in a Brazilian reference center. Head Neck. 2020;42(3):374-84. 110. Silveira HA, Almeida LY, Carlos R, Silva EV, Ferrisse TM, Duarte A, et al. Human papillomavirus co-infection and survival in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma: A study in 235 Brazilian patients. Auris Nasus Larynx. 2022;49(2):258-70. 111. Lee ET, Wang JW. Statistical Methods for Survival Data Analysis. third ed. Hoboken: Wily-Interscience, 2003. 112. Warnakulasuriya S, Kerr AR. Oral Cancer Screening: Past, Present, and Future. J Dent Res. 2021;100(12):1313-20. 113. Miranda-Filho A, Bray F. Global patterns and trends in cancers of the lip, tongue and mouth. Oral Oncol. 2020;102:104551. 62 114. Farhood Z, Simpson M, Ward GM, Walker RJ, Osazuwa-Peters N. Does anatomic subsite influence oral cavity cancer mortality? A SEER database analysis. Laryngoscope. 2019;129(6):1400-6. 115. Moro JDS, Maroneze MC, Ardenghi TM, Barin LM, Danesi CC. Oral and oropharyngeal cancer: epidemiology and survival analysis. Einstein (Sao Paulo). 2018;16(2):eAO4248. 116. Zhang B, Liu W, Li L, Lu J, Liu M, Sun Y, et al. KAI1/CD82 and cyclin D1 as biomarkers of invasion, metastasis and prognosis of laryngeal squamous cell carcinoma. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6(6):1060-7. 117. Kuze LS, Rovani G, Pasqualotti A, De Conto F, Flores ME, Ponciano THJ. Perfil Epidemiológico de Pacientes Diagnosticados com Carcinoma Epidermoide Oral em Passo Fundo, Brasil. Revista Brasileira de Cancerologia. 2021;67(4):e-131397. 118. Louredo BV, Vargas PA, Pérez-de-Oliveira ME, Lopes MA, Kowalski LP, Curado MP. Epidemiology and survival outcomes of lip, oral cavity, and oropharyngeal squamous cell carcinoma in a southeast Brazilian population. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2022;27(3):e274-e84. 119. Cariati P, Ozan D, Corcóles C, Tursun R, Rodríguez S. Risk factors for distant metastasis in oral cancer and a strategy preoperative detection. Frontiers of Oral and Maxillofacial Medicine. 2021;3. 120. Cercelaru L, Stepan AE, Mărgăritescu C, Osman A, Popa IC, Simionescu CE, et al. EGFR Immunoexpression in Laryngeal Squamous Cell Carcinoma. Curr Health Sci J. 2017;43(4):340-4. 121. Mattioli F, Lo Manto A, Miglio M, Serafini E, Rossi D, Valerini S, et al. Oropharyngeal squamous cell carcinoma: Prognostic factors for development of distant metastases and oncological outcomes. Head Neck. 2023;45(6):1406- 17. 122. Moreira DGL, Morais EF, Santos HBP, Freitas RA. Immunohistochemical expression of DNA repair proteins in oral tongue and lower lip squamous cell carcinoma. Braz Oral Res. 2020;34:e101. 123. Lu Y, Xie Z, Luo G, Yan H, Qian HZ, Fu L, et al. Global burden of oropharyngeal cancer attributable to human papillomavirus by anatomical subsite and geographic region. Cancer Epidemiol. 2022;78:102140. 124. Mariz B, Kowalski LP, William WN, Jr., de Castro G, Jr., Chaves ALF, Santos M, et al. Global prevalence of human papillomavirus-driven oropharyngeal squamous cell carcinoma following the ASCO guidelines: A systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2020;156:103116. 125. Wang H, Wei J, Wang B, Meng L, Xin Y, Dong L, et al. Role of human papillomavirus in laryngeal squamous cell carcinoma: A meta-analysis of cohort study. Cancer Med. 2020;9(1):204-14. 63 126. Alao JP. The regulation of cyclin D1 degradation: roles in cancer development and the potential for therapeutic invention. Mol Cancer. 2007;6:24. 127. Takkem A, Barakat C, Zakaraia S, Zaid K, Najmeh J, Ayoub M, et al. Ki-67 Prognostic Value in Different Histological Grades of Oral Epithelial Dysplasia and Oral Squamous Cell Carcinoma. Asian Pac J Cancer Prev. 2018;19(11):3279-86. 128. Gadbail AR, Sarode SC, Chaudhary MS, Gondivkar SM, Tekade SA, Yuwanati M, et al. Ki67 Labelling Index predicts clinical outcome and survival in oral squamous cell carcinoma. J Appl Oral Sci. 2021;29:e20200751. 129. Mhawech P, Dulguerov P, Tschanz E, Verdan C, Ares C, Allal AS. Motility- related protein-1 (MRP-1/CD9) expression can predict disease-free survival in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. Br J Cancer. 2004;90(2):471-5. 130. Erovic BM, Pammer J, Hollemann D, Woegerbauer M, Geleff S, Fischer MB, et al. Motility-related protein-1/CD9 expression in head and neck squamous cell carcinoma. Head Neck. 2003;25(10):848-57. 131. Zhang BH, Liu W, Li L, Lu JG, Sun YN, Jin DJ, et al. KAI1/CD82 and MRP1/CD9 serve as markers of infiltration, metastasis, and prognosis in laryngeal squamous cell carcinomas. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(6):3521-6. 132. Nankivell P, Williams H, McConkey C, Webster K, High A, MacLennan K, et al. Tetraspanins CD9 and CD151, epidermal growth factor receptor and cyclooxygenase-2 expression predict malignant progression in oral epithelial dysplasia. Br J Cancer. 2013;109(11):2864-74. fcb8ba3faaa841a233c93b5cb911beda73d5931281d86f6a52a5a65c36ff8ecd.pdf fcb8ba3faaa841a233c93b5cb911beda73d5931281d86f6a52a5a65c36ff8ecd.pdf fcb8ba3faaa841a233c93b5cb911beda73d5931281d86f6a52a5a65c36ff8ecd.pdf