Atendendo a solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta tese/dissertação será disponibilizado somente a partir de 07/07/2025. At the author’s request, the full text of this thesis/dissertation will not be available until Jul 07, 2025. 2023 LUIS AUGUSTO DE ALMEIDA SILVA A INCIDÊNCIA DE OSTEORRADIONECROSE EM PACIENTES COM CÂNCER DE CAVIDADE ORAL TRATADOS POR RADIOTERAPIA DE INTENSIDADE MODULADA (IMRT): uma revisão sistemática e meta-análise São José dos Campos 2023 LUIS AUGUSTO DE ALMEIDA SILVA A INCIDÊNCIA DE OSTEORRADIONECROSE EM PACIENTES COM CÂNCER DE CAVIDADE ORAL TRATADOS POR RADIOTERAPIA DE INTENSIDADE MODULADA (IMRT): uma revisão sistemática e meta-análise Dissertação apresentada ao Instituto de Ciência e Tecnologia, Universidade Estadual Paulista (Unesp), Campus de São José dos Campos, como parte dos requisitos para obtenção do título de MESTRE, pelo Programa de Pós-Graduação em CIÊNCIAS APLICADAS À SAÚDE BUCAL. Área: Patologia e diagnóstico bucal. Linha de pesquisa: Efeitos de métodos, substâncias indutoras e medicamentos sobre a reparação tecidual. Orientadora: Profa. Dra. Michelle Bianchi de Moraes Instituto de Ciência e Tecnologia [internet]. Normalização de tese e dissertação [acesso em 2023]. Disponível em http://www.ict.unesp.br/biblioteca/normalizacao Apresentação gráfica e normalização de acordo com as normas estabelecidas pelo Serviço de Normalização de Documentos da Seção Técnica de Referência e Atendimento ao Usuário e Documentação (STRAUD). Ficha catalográfica elaborada pela Biblioteca Prof. Achille Bassi e Seção Técnica de Informática, ICMC/USP com adaptações - STATI, STRAUD e DTI do ICT/UNESP. Renata Aparecida Couto Martins CRB-8/8376 Silva, Luis Augusto de Almeida A incidência de osteorradionecrose em pacientes com câncer de cavidade oral tratados por radioterapia de intensidade modulada (IMRT): uma revisão sistemática e meta-análise / Luis Augusto de Almeida Silva. - São José dos Campos : [s.n.], 2023. 83 f. : il. Dissertação (Mestrado) - Pós-Graduação em Ciências Aplicadas à Saúde Bucal - Universidade Estadual Paulista (Unesp), Instituto de Ciência e Tecnologia, São José dos Campos, 2023. Orientadora: Michelle Bianchi de Moraes. 1. Osteorradionecrose. 2. Radioterapia de intensidade modulada. 3. Câncer de cavidade oral. 4. Incidência. 5. Epidemiologia. I. Moraes, Michelle Bianchi de, orient. II. Universidade Estadual Paulista (Unesp), Instituto de Ciência e Tecnologia, São José dos Campos. III. Universidade Estadual Paulista 'Júlio de Mesquita Filho' - Unesp. IV. Universidade Estadual Paulista (Unesp). V. Título. BANCA EXAMINADORA Profa. Dra. Michelle Bianchi de Moraes (Orientadora) Universidade Estadual Paulista (Unesp) Instituto de Ciência e Tecnologia Campus de São José dos Campos Prof. Dr. Fábio Luiz Coracin Hospital de Amor Departamento de Odontologia Barretos - SP Profa. Dra. Luana Marotta Reis de Vasconcellos Universidade Estadual Paulista (Unesp) Instituto de Ciência e Tecnologia Campus de São José dos Campos São José dos Campos, 07 de fevereiro de 2023. DEDICATÓRIA Dedico este trabalho e mais essa etapa à minha mãe (Maria), ao meu pai (Fernando) e ao meu irmão (Leonardo), detentores do meu mais puro e profundo amor. Obrigado pelo apoio e por me condicionarem a acreditar que, mesmo com todas as dificuldades impostas pela vida, meus sonhos são possíveis. Este é mais um que se torna realidade graças a vocês. AGRADECIMENTOS Minha família e toda sua história pode ser resumida em amor. Recebi não apenas isso, mas também o melhor que tinham de si para me tornar o que consideravam ideal. Aos meus pais, Fernando e Maria, ao meu irmão e grande amigo, Leonardo, às minhas tias Marineuza e Estelícia, que, juntamente à minha mãe, me criaram como filho, minha eterna gratidão. Eu nada seria sem vocês em minha vida. Pela confiança depositada na minha proposta de projeto e por estar sempre à disposição quando foi preciso, agradeço à Professora Dr.ª Michelle Bianchi de Moraes, orientadora do meu trabalho. Obrigado por me manter motivado durante todo o processo, me dar conforto, conselhos e palavras amigas quando eu mais precisava, e por sempre me apoiar em cada desafio. Sinto-me honrado e orgulhoso em ter como componentes na banca avaliadora pessoas que me inspiram a ser um profissional cada vez melhor e a buscar sempre meu melhor. Somos forjados, em parte, pelas pessoas que nos espelhamos. Muito obrigado pelo pronto aceite ao convite. À Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” – Unesp, nas pessoas da diretora do Instituto de Ciência e Tecnologia de São José dos Campos, Profa. Adjunta Rebeca Di Nicoló e do vice-diretor, Prof. Adjunto Cláudio Antonio Talge Carvalho, meus sinceros agradecimentos. Mesmo não sendo filho da casa, sempre fui muito bem acolhido. Ao Programa de Pós-graduação em Ciências Aplicadas à Saúde Bucal, na pessoa do coordenador Prof. Assoc. Alexandre Luiz Souto Borges, obrigado pelo suporte a nós pós-graduandos. Pela bolsa de mestrado concedida no período de agosto/2021 a fevereiro/2023, agradeço à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). Tive outros ganhos no mestrado também. Durante minha trajetória acadêmica até aqui, cultivei preciosas pessoas, das quais me orgulho em denominá-las de amigos. Ana Beatriz Simeão, Clinton, Danillo, Felipe, Guto, Jaqueline, Jéssica, Juliana, Leonardo, Sérgio e Thays, o apoio que me concederam foi além dos âmbitos acadêmicos, deram-me a mão em momentos que pensei estar só, deram-me ombro quando precisei desabafar, acolheram-me como amigo em suas vidas. Estarão cravados para sempre em minha história. Obrigado por tudo e por tanto. Aos amigos de longa data, Lucas e Larissa, (duas das pessoas com os maiores corações que já conheci), muito obrigado pelo enorme carinho e amizade que cultivam por mim. Desde o início da pós, vocês estenderam-me as mãos nas mais diversas situações. Partilho com vocês esta conquista. Existem outros amigos em que a teoria da relatividade de Albert Einstein torna- se lei e que os conceitos de passado, presente e futuro são realmente apenas ilusões. Ana Beatriz Ferrari, ou simplesmente e preferencialmente, Bia (ela não gosta do “Ana”), você mostrou e tem me mostrado o genuíno significado de amizade. Não importa quanto tempo faça ou quanto tempo passe, você se faz presente. O curso até aqui teve você, seja diretamente, durante a graduação, ou indiretamente aqui na pós. Muito obrigado pela amizade tão valiosa. Outras muitas pessoas também participaram do processo até aqui, e eu não poderia deixar de agradecê-las. André, Camila, Sandra, Nabor, Wanda, Nilda, Nenê, Lucas, em especial Amanda e Giovana, vocês me abraçaram e emanaram energias positivas inúmeras vezes durante o processo. Obrigado pelo carinho enorme que sempre tiveram comigo. Vocês fizeram parte desta conquista. A construção do profissional que sou muito devo a todos do Centro Clínico Odontológico de Ubatuba, com quem trabalhei antes de ingressar ao mestrado, especialmente à Patrícia Müller, que sempre acolheu-me nas muitas ocasiões que exteriorizei anseios e incertezas, e aos doutores Ademar e Maurício Moromizato, que desde a minha primeira visita à clínica, ainda na graduação, cederam o espaço e me guiaram pelos primeiros passos na profissão de maneira além que simplesmente colegas de trabalho e profissão. Obrigado, meus amigos. Por fim, agradeço a todos que de alguma forma me auxiliaram para que este grande objetivo fosse atingido. "Se eu vi mais longe, foi por estar sobre o ombro de gigantes". Isaac Newton RESUMO Silva LAA. A incidência de osteorradionecrose em pacientes com câncer de cavidade oral tratados por radioterapia de intensidade modulada (IMRT): uma revisão sistemática e meta-análise. [dissertação]. São José dos Campos (SP): Universidade Estadual Paulista (Unesp), Instituto de Ciência e Tecnologia; 2023. Os valores de incidência de osteorradionecrose dos maxilares reportados ao longo das últimas décadas variaram. Nos estudos que reportam baixos valores de incidência de osteorradionecrose através do uso de técnicas de radioterapia, que começaram a entregar altas dose de radiação ao volume tumoral alvo poupando tecidos circunjacentes sadios, os cânceres de cavidade oral frequentemente estão atrelados a maior parte dos casos, tornando a realidade dos resultados de incidência contraditórios, uma vez que a presença de coortes mistas, com cânceres em diferentes localizações de cabeça e pescoço, dão poucos ou nenhum dado específico para os pacientes com câncer de cavidade oral. Com o objetivo de avaliar a incidência de osteorradionecrose em pacientes com câncer de cavidade oral tratados com a radioterapia de intensidade modulada e os fatores de risco que influenciam no desenvolvimento e subsequentemente, a incidência culmulativa de osteorradionecrose, foi realizada uma revisão sistemática com meta-análise da literatura registrada na plataforma preferenciais para revisão sistemática e metanálise sob o registro de protocoloco CRD42021295524. Inicialmente foram elaboradas estratégias de buscas para seis bases de dados, que resultaram em 884 artigos, posteriormente transportados para o aplicativo online Rayyan® para a primeira seleção. Após a exclusão de 200 duplicatas, 689 registros foram avaliados por título e resumo, sendo eleitos para análise completa do texto, 87. Por fim, 11 estudos foram incluídos para a síntese qualitativa e desses, 6 foram incluídos também para a síntese quantitativa. Em 1.434 pacientes com câncer de cavidade oral tratados por radioterapia de intensidade modulada, 150 desenvolveram osteorradionecrose. A incidências brutas individuais dos estudos variaram de 0 a 20,7%, com tempo médio entre o fim da radioterapia e o diagnóstico de osteorradionecrose de 31,7±9,7 meses em um acompanhamento médio de 46,2±13,1 meses. Os fatores mais correlacionados ao desenvolvimento da osteorradionecrose foram cirurgia pré- radioterapia (12%), tumores localizados em assoalho bucal ou língua (4%), carcinoma de células escamosas (42%) e mandíbula (80%). A meta-análise dos 6 estudos revelou a incidência acumulada de 8% (I2 = 0%, t2 = 0, p = 0,84). Oito dos 11 artigos incluídos tiveram o risco de viés avaliados como moderado e três como baixo. Podemos concluir que a radioterapia de intensidade modulada foi efetiva na preservação dos ossos da mandíbula e maxila que resultou em um baixo índice de incidência de osteorradionecrose em um sítio de alto risco como a cavidade oral. Palavras-chave: osteorradionecrose; radioterapia de intensidade modulada; câncer de cavidade oral; incidência; epidemiologia. ABSTRACT Silva LAA. The incidence of osteoradionecrosis in oral cavity cancer patients treated with intensity-modulated radiotherapy (IMRT): a systematic review and meta-analysis. [dissertation]. São José dos Campos (SP): São Paulo State University (Unesp), Institute of Science and Technology; 2023. The reported incidence values of jaw osteoradionecrosis have varied over the past decades. In studies reporting low incidence rates of osteoradionecrosis through the use of radiotherapy techniques that started delivering high radiation doses to the target tumor volume while sparing surrounding healthy tissues, oral cavity cancers are often associated with the majority of cases. This has led to contradictory incidence results, as the presence of mixed cohorts, with cancers in different head and neck locations, provides limited to no specific data for patients with oral cavity cancer. In order to assess the incidence of osteoradionecrosis in oral cavity cancer patients treated with intensity-modulated radiotherapy and the risk factors influencing its development and subsequent cumulative incidence, a systematic review with meta-analysis of the literature registered in the preferred platform for systematic review and meta-analysis under protocol registration CRD42021295524 was conducted. Initially, search strategies were developed for six databases, resulting in 884 articles, which were subsequently imported into the online Rayyan® application for the initial selection. After excluding 200 duplicates, 689 records were evaluated by title and abstract, with 87 selected for full-text analysis. Finally, 11 studies were included for qualitative synthesis, and of those, 6 were also included for quantitative synthesis. Among 1,434 oral cavity cancer patients treated with intensity-modulated radiotherapy, 150 developed osteoradionecrosis. Individual raw incidence rates in the studies ranged from 0 to 20.7%, with a mean time between the end of radiotherapy and osteoradionecrosis diagnosis of 31.7±9.7 months in an average follow-up of 46.2±13.1 months. The factors most correlated with osteoradionecrosis development were pre- radiotherapy surgery (12%), tumors located in the floor of the mouth or tongue (4%), squamous cell carcinoma (42%), and mandibular involvement (80%). Meta-analysis of the 6 studies revealed a cumulative incidence of 8% (I2 = 0%, t2 = 0, p = 0.84). Eight of the 11 included articles had their bias risk assessed as moderate, and three as low. In conclusion, intensity-modulated radiotherapy was effective in preserving the jaw and maxilla bones, resulting in a low incidence of osteoradionecrosis in a high-risk site like the oral cavity. Keywords: osteoradionecrosis; intensity-modulated radiotherapy; oral cavity cancer; incidence; epidemiology. LISTA DE TABELAS Tabela 1 – Incidências brutas individuais de ORN nos pacientes com CCO tratados por IMRT................................................................................................................... 31 Tabela 2 - Tempo médio de acompanhamento dos casos de CCO e de desenvolvimento de ORN ......................................................................................... 32 Tabela 3 - Causas e local dos casos de ORN .......................................................... 33 Tabela 4 - Fatores de risco para ORN relacionados ao tumor ................................. 34 Tabela 5 - Fatores de risco para ORN relacionados ao tratamento: modalidade de tratamento associada com IMRT .............................................................................. 35 Tabela 6 - Fatores de risco para ORN relacionados ao tratamento: dose de radiação empregada ............................................................................................................... 35 Tabela 7 - Fatores de risco para ORN relacionados ao paciente ............................. 36 Tabela 8 - Avaliação de qualidade e viés em estudos de coorte conforme a NOS .. 37 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 2D-RT Radioterapia Bidimensional 3D-RTC Radioterapia Conformacional Tridimensional CAC Carcinoma Adenoide Cístico CCO Câncer(es) de Cavidade Oral CCE Carcinoma de Células Escamosas Cm3 Centímetros cúbicos CP Cabeça e Pescoço DNA Referente ao inglês Desoxyribonuclei acid, traduzido como Ácido desoxirribonucleico Gy Gray(s) ICT Instituto de Ciência e Tecnologia IMRT Referente ao inglês Intensity Modulated Radiotherapy, traduzido como Radioterapia de Intensidade Modulada NOS Referente ao inglês, Newcastle-Ottawa Scale, traduzido como Escala Newcastle-Ottawa OMM Ossos da Maxila e Mandíbula ORN Osteorradionecrose PRISMA Referente ao inglês, Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses, traduzido como Itens de Relatórios Preferenciais para Revisões Sistemáticas e Metanálises; PROSPERO Referente ao inglês International Prospective Register of Reviews, traduzido como, Registro Prospectivo Internacional de Revisões Sistemáticas; RT Radioterapia TNM Acrônimo para “Tumor, Linfonodo e Metástase” Unesp Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................ 13 2 REVISÃO DE LITERATURA ........................................................................... 15 2.1 O início da radioterapia .............................................................................. 15 2.2 Mecanismo de ação da radioterapia ......................................................... 16 2.3 A evolução das técnicas radioterápicas e da entrega de radiação ........ 17 2.4 Complicações orais da radioterapia ......................................................... 18 2.5 Osteorradionecrose.................................................................................... 19 3 PROPOSIÇÃO ................................................................................................ 21 4 MATERIAL E MÉTODOS ................................................................................ 22 4.1 Critérios de elegibilidade ........................................................................... 22 4.2 Fonte dos dados e estratégias de busca .................................................. 23 4.3 Seleção dos estudos e extração dos dados ............................................ 24 4.4 Análise e síntese dos dados ...................................................................... 26 4.5 Avaliação de qualidade metodológica e risco de viés ............................ 27 5 RESULTADOS ................................................................................................ 29 5.1 Seleção dos Estudos.................................................................................. 29 5.2 Características dos estudos incluídos ..................................................... 31 5.3 Meta-análise da incidência agregada........................................................ 36 5.4 Avaliação de qualidade metodológica e risco de viés ............................ 37 6 DISCUSSÃO ................................................................................................... 39 7 CONCLUSÃO ................................................................................................. 45 REFERÊNCIAS .................................................................................................. 46 APÊNDICES ....................................................................................................... 58 ANEXOS ............................................................................................................ 74 13 1 INTRODUÇÃO A radioterapia (RT) é consolidada como uma das modalidades terapêuticas no manejo dos cânceres de cabeça e pescoço (CP), promovendo, seja de forma exclusiva ou combinada com cirurgia e/ou quimioterapia, um efetivo controle local e regional da doença (Kademani et al., 2005; Jham et al., 2008; Willich, 2012; Chen et al., 2013; Kimple, Harari, 2014; Wang et al., 2017; Liao et al., 2021). Contudo, o campo de radiação não engloba apenas o volume tumoral alvo, mas estruturas adjacentes livres de malignidade, o que pode resultar em efeitos teciduais tóxicos, com grande impacto na qualidade de vida dos pacientes, por implicar complicações relacionadas ao tratamento das neoplasias malignas de CP (Tribius et al., 2011; Peng et al., 2012). A mais severa delas é a osteorradionecrose (ORN), uma necrose óssea radioinduzida que comumente acomete os ossos da maxila e mandíbula (OMM) (Wang et al., 2017). A evolução da abordagem terapêutica no tratamento das malignidades fez com que a taxa de sobrevida dos pacientes aumentasse, graças ao melhor controle da doença (Studer et al., 2007; Rogers et al., 2009; Studer et al., 2012; Chieng et al., 2021). Infortunadamente, a incidência de ORN também cresceu (Boje et al., 2013; Chieng et al., 2021), já que seu risco permanece iminente e progressivo para os pacientes que recebem irradiações envolvendo os ossos ao longo de toda a vida (Marx et al., 1987). As implicações desse aumento têm profundos impactos na qualidade de vida dos pacientes e ao sistema de saúde, como consequência de não haver uma abordagem terapêutica definida e totalmente eficaz para a ORN, debilitando severamente os pacientes por não obter sucesso no controle do quadro e aumentando os custos institucionais (Park et al., 2017; Chieng et al., 2021). O desenvolvimento da ORN está significativamente associado à técnica de RT e à dose de radiação, fato esse que pode ser elucidado pelos valores de incidência de ORN ao longo das últimas décadas (Lee et al., 2009). As técnicas iniciais de RT entregavam altas doses de radiação que iam além do volume tumoral alvo, englobando também partes dos OMM. Como consequência, os valores de incidência de ORN eram altos, acima dos 50% (Reuther et al., 2003; Gomez et al., 2011; Tsai et al., 2013; Chen et al., 2016; Kubota et al., 2021). Pretendendo reduzir a dose aos tecidos não malignos e limitar a energia de radiação ao alvo tumoral, consideráveis 14 avanços tecnológicos relacionados à RT foram realizados, tal como a radioterapia de intensidade modulada (IMRT, do inglês Intensity Modulated Radiotherapy), que proporcionou altas doses direcionadas de irradiação ao alvo tumoral, e ainda assim, protegia os tecidos circunjacentes saudáveis (Vergeer et al., 2009; Setton et al., 2012; Lohia et al., 2014). Apesar de alguns estudos demonstrarem redução na incidência da necrose óssea (Caparrotti et al., 2017; Moon et al., 2017; Strojan et al., 2017), outros não observam redução significativa quando comparada a tecnologias anteriores (Maesschalck et al., 2016; Kubota et al., 2021; Liao et al., 2021). O conflito presente nesses estudos pode ser explicado pela multifatoriedade envolvida na ocorrência da ORN, da qual, a localização do tumor é um dos fatores mais relevantes (Maesschalck et al., 2016; Kubota et al., 2021; Liao et al., 2021). Dentre as neoplasias malignas de CP, os cânceres de cavidade oral (CCO) são os mais prevalentes, além do sítio com maior risco para desenvolvimento de ORN devido à proximidade aos OMM, visto que parte da energia de irradiação direcionada aos CCO, geralmente são incorporadas por esses ossos, culminando em maior campo de envolvimento e maior dose associada do que qualquer outra localização na região de CP, ainda que com o uso da IMRT (Kuhnt et al., 2016; Liao et al., 2021). Mesmo nos poucos estudos que reportam baixos valores de incidência de ORN através do uso dessa técnica, os CCO frequentemente estão atrelados a maior parte dos casos, tornando a realidade dos resultados de incidência contraditórios, uma vez que a presença de coortes mistas, com cânceres em diferentes localizações de CP, dão poucos ou nenhum dado específico para os pacientes com CCO (Owosho et al., 2017; Wang et al., 2017; Kubota et al., 2021). Fica evidente que mesmo com todo o avanço gerado pela IMRT, o real benefício na redução da incidência e do risco da ORN em pacientes CCO sob essa modalidade radioterápica ainda precisa ser esclarecido, o que permitirá elucidar e minimizar os potenciais fatores de risco associados, ajudando a prevenir a ORN e melhorar o tratamento e a qualidade de vida dos pacientes com CCO. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi definir a incidência de desenvolvimento de ORN dos maxilares após o tratamento com IMRT para CCO e avaliar os fatores de risco correlacionados, através da realização de uma revisão sistemática da literatura. 45 7 CONCLUSÃO Com este estudo podemos concluir que: a) Baseado nos relatos passados e dada a população deste estudo, a incidência de 8% de ORN em pacientes com CCO tratados por IMRT; b) A mandíbula é o osso mais acometido pela ORN em pacientes com CCO tratados por IMRT; c) Os subsítios orais mais envolvidos com a ORN em pacientes com CCO tratados por IMRT foram assoalho bucal e língua; d) Mesmo com a utilização da IMRT, doses acima de 60Gy estão mais relacionadas à casos de ORN. 46 REFERÊNCIAS Aarup-Kristensen S, Hansen CR, Forner L, Brink C, Eriksen JG, Johansen J. Osteoradionecrosis of the mandible after radiotherapy for head and neck cancer: risk factors and dose-volume correlations. 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