UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA- UNESP “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” FACULDADE DE MEDICINA DE BOTUCATU AVALIAÇÃO E MANEJO DA OCLUSÃO TROMBÓTICA DE CATETERES DE LONGA PERMANÊNCIA DOS PACIENTES EM HEMODIÁLISE Marcela Lara Mendes Amaral Botucatu 2013 Dissertação apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Fisiopatologia em Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista – UNESP, para obtenção do título de Mestre Marcela Lara Mendes Amaral AVALIAÇÃO E MANEJO DA OCLUSÃO TROMBÓTICA DE CATETERES DE LONGA PERMANÊNCIA DOS PACIENTES EM HEMODIÁLISE Orientadora: Profa. Dra . Daniela Ponce Botucatu 2013 Dissertação apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Fisiopatologia em Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista – UNESP, para obtenção do título de Mestre Amaral, Marcela Lara Mendes. Avaliação e manejo da oclusão trombótica de cateteres de longa permanência em pacientes de hemodiálise. : abordagem das complicações mecânicas relacionadas aos cateteres de longa permanência dos pacientes em hemodiálise / Marcela Lara Mendes Amaral. - Botucatu, 2013 Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual Paulista, Faculdade de Medicina de Botucatu Orientador: Daniela Ponce Coorientador: André Luis Balbi Capes: 40101134 1. Hemodiálise - Complicações e sequelas. 2. Trombose. 3. Cateteres. 4. Pacientes. Palavras-chave: Cateteres de longa permanencia; Hemodialise; Oclusão trombotica; Pacientes. FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉC. AQUIS. TRATAMENTO DA INFORM. DIVISÃO DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CAMPUS DE BOTUCATU - UNESP BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL: ROSEMEIRE APARECIDA VICENTE - CRB 8/5651 Obrigado a todas as pessoas que contribuíram para meu sucesso e para meu crescimento como pessoa. Sou o resultado da confiança e da força de cada um de vocês. Augusto Branco http://pensador.uol.com.br/autor/augusto_branco/ Dedico... Ao meu filho Gabriel, Que me acompanhou desde o inicio do mestrado. E ao vir ao mundo me trouxe alegria e carinho. Mostrando-me o verdadeiro significado de amor de mãe, Te amo..... Ao meu esposo Eric, Por ser tão importante na minha vida. Sempre a meu lado, me pondo para cima e me fazendo acreditar que posso mais que imagino. Devido a seu companheirismo, amizade, paciência, compreensão, apoio, alegria e amor, este trabalho pôde ser concretizado. Obrigada por ter feito do meu sonho o nosso sonho! Te amo........... Aos meus pais, Neide e Vandir, Por tudo que vocês me deram e me ensinaram , pelo amor incondicional, pelo carinho e afeto. Não encontro palavras que consigam te agradecer, simplesmente fico completamente envolvida por um enorme sentimento: gratidão. Muito obrigada......... A Neusa, Pela dedicação e cuidados comigo, sendo sempre uma grande amiga e companheira para todas as ocasiões, obrigada..... As minhas irmãs, Cristiane e Elaine, Pela força, estímulo e credibilidade em todos os passos de minha vida, desde os mais tenros... Amo muito vocês. A minha sogra Meire e cunhados Paty e Leo, Por fazerem parte da minha família, por estarem ao meu lado nos momentos alegres e também nos mais difíceis. Muito obrigada por tudo. A todos os meus sobrinhos Felipe, Gabriela, Guilherme, Júlia,Lucas, Rafaela, em especial a Daniela, Que está sempre presente em minha vida torcendo pelas minhas vitórias, obrigada a todos. Ao meu Cachorro Negão, Por seu amor incondicional, que não espera recompensas, apenas carinho e atenção. Agradecimentos especiais À Profa. Dra. Daniela Ponce, minha orientadora e amiga, que com carinho, aceitou a tarefa de me orientar. Sem a sua paciência e dedicação certamente não teria conseguido ordenar as idéias que borbulhavam na minha cabeça. A você devo essa dissertação. Minha eterna gratidão e respeito. À Drª Trycia Nunes Silva pelo auxílio na coleta de dados e pelo empenho com os pacientes renais crônicos do Hospital Estadual de Bauru. Desejo muito sucesso a você, sempre. Aos pacientes de ambos os serviços de hemodiálise- HC-UNESP de Botucatu e Hospital Estadual de Bauru, razão motivadora do meu empenho e trabalho. Espero poder sempre contribuir nessa difícil jornada que é o tratamento dialítico, nem que seja com uma palavra amiga ou um sorriso... Agradecimentos Ao Prof. Dr. André Luis Balbi, um exemplo de profissional. Obrigada por todas as sugestões dadas no decorrer do trabalho. Aos docentes Dr. Pasqual Barretti e Dr. Marcone por participarem da minha qualificação e terem contribuído para a melhoria do meu projeto de pesquisa com experiência e sabedoria. Aos Enfermeiros da Unidade de Diálise, Edwa, Lau, Estela, Daniela, Mariele,Érica, Rafael,Elisabete e Viviane, minha admiração a esses profissionais que se dedicam intensamente aos pacientes do HC -FMB, com compromisso e respeito. Às amigas Bianca Ballarin Albino, Edwa Maria Bucuvic e Mariele Gobbo, pelos risos e lágrimas compartilhada. Muito obrigada por vocês fazerem parte da minha história de vida. A todos os funcionários dos serviços de hemodiálise do HC-UNESP Botucatu e do Hospital Estadual de Bauru, pela dedicação e carinho aos pacientes renais crônicos. Sumário Capítulo I- Revisão da Literatura Abordagem das complicações mecânicas relacionadas aos cateteres de longa permanência dos pacientes em hemodiálise............................................................... 10 1. Panorama da doença renal ........................................................................ 10 2. O cateter venoso central como acesso para hemodiálise .......................... 11 3. As complicações relacionadas ao cateter venoso central como acesso para hemodiálise............................................................................................................... 13 4. Medidas de tratamento da oclusão trombótica de cateteres de longa permanência em pacientes de hemodiálise .............................................................. 15 5. Estudos clínicos e revisões sistemáticas do tratamento de oclusão trombótica................................................................................................................. 17 6.Referências Bibliográficas......................................................................... 21 Capítulo II- Artigo Científico Avaliação e manejo das complicações mecânicas relacionados aos cateteres de longa permanência em pacientes de hemodiálise ................................................................. 25 Resumo........................................................................................................................ 25 Abstract ...................................................................................................................... 27 1.Introdução..................................................................................................... 29 2.Metodologia.................................................................................................. 31 2.1 Pacientes ........................................................................................ 31 2.2 Diagnóstico e tratamento das complicações mecânicas relacionadas ao cateter ...................................................................................... 32 2.3 Análise Estatística ........................................................................ 33 3. Resultados .................................................................................................. 33 4. Discussão .................................................................................................... 41 5. Referências Bibliográficas........................................................................... 45 Anexo 1 ………………………………………………………….………………. 48 Protocolo CEP 4026-2011............................................................................... 49 Capítulo III- Resultados Parciais Publicados Effective use of Alteplase for occluded Tunneled Venous Catheter in Hemodialysis Patient……………….……………………………………… 50 10 Capítulo I- Revisão da literatura Abordagem das complicações mecânicas relacionadas aos cateteres de longa permanência dos pacientes em hemodiálise 1. Panorama da doença renal crônica A doença renal crônica (DRC) é frequente e consiste em perda progressiva e irreversível da função dos rins1,2. Atualmente é considerada um sério problema de saúde pública mundial, com perspectiva de aumento substancial no número de pacientes tratados com diálise e transplante renal. De acordo com Lugon e cols3 o mundo está enfrentando uma epidemia da DRC e o número desses pacientes está crescendo com maior potencial nos países em desenvolvimento. Nos Estados Unidos (EUA), estima-se uma elevação de 470.000 pessoas em 2004 para mais de 2,2 milhões em 20304, enquanto no Brasil, de acordo com o censo realizado anualmente pela Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN), em 2004 o número total de pacientes em diálise era 59.153 e em 2012, aumentou para 97.586, ou seja, 475 pacientes por milhão de população5. Existem vários fatores que influenciam o desenvolvimento da DRC, sendo a hipertensão arterial e o diabetes mellitus os mais importantes1,6 Atualmente, The National Kidney Foundation- Kidney Disease Outcomes Qualitiy Initiative- Clinical Pratice Gulidelines (KDOQI) classifica a DRC em 5 estágios funcionais de acordo com a taxa de filtração glomerular (FG). como mostrado na Tabela 11,7. 11 Tabela 1 Estadiamento da doença renal crônica proposto pelo KDOQI e atualizado pelo National Collaborating Centre for Chronic Condition 2013 Estágios da DRC Taxa de filtração glomerular* Proteinúria 1 ≥ 90 Presente 2 60-89 Presente 3A 45-59 Presente ou ausente 3B 30-44 4 15-29 Presente ou ausente 5 <15 Presente ou ausente *mL/min/1,73m2. O tratamento mais utilizado para a doença renal crônica terminal (DRC t) em todo o mundo é a hemodiálise (HD). No Brasil, conforme o CENSO de 2012 da SBN, existem aproximadamente 97.586 pacientes em tratamento dialítico, sendo 89,4% tratados por HD, 5,3% por diálise peritoneal ambulatorial continua (DPAC) 4,9% por diálise peritoneal automática (DPA) e 0,4% por diálise peritoneal intermitente (DPI)8. A HD é definida como um processo de filtração e depuração de solutos como creatinina e uréia do sangue9. Durante este processo, o sangue do paciente circula continuamente através de uma membrana semipermeável, capaz de promover, principalmente por difusão, a remoção dos solutos indesejáveis do organismo. Para que haja a viabilização do processo, há a necessidade de um acesso vascular, como a obtenção de uma veia central ou confecção de um acesso periférico que constitui a fístula ou o enxerto-arteriovenoso9. 2. O cateter venoso central como acesso para hemodiálise Segundo Riella e cols10,11 o acesso ideal para a realização da HD, é aquele que oferece um fluxo sanguíneo adequado para a diálise prescrita, longa durabilidade e baixo índice de complicações mecânicas e infecciosas. A fístula arteriovenosa (FAV) autóloga é a que mais satisfaz estes critérios porque tem a melhor taxa de patência em 5 anos, menores taxas de complicações mecânicas e infecciosas e durante este período requer menos intervenções do que outros tipos de acesso. Outro acesso que pode ser utilizado é enxerto-arteriovenoso, que consiste na inserção subcutânea de um tubo em alça, curvo ou reto entre uma artéria e uma veia do 12 membro. O custo de um enxerto é cerca de quatro vezes maior que a confecção de uma FAV e tem menor sobrevida e maior risco de infecção, trombose e estenose9. Os cateteres de dupla luz podem ser inseridos em uma veia central e utilizados como acesso para HD. O uso de cateteres não tunelizados e, portanto sem manguito, conhecidos como de curta permanência, não é recomendado por mais de 3 semanas por resultar em taxa alta de infecções, devendo ser utilizados em situações de indicação emergencial de diálise ou enquanto ocorre a maturação do acesso vascular12. Os cateteres com manguitos de feltro ou dacron reduzem a incidência de complicações infecciosas e mecânica e devem ser utilizados sempre que for previsto o uso prolongado de um cateter9. Os cateteres tunelizados também são chamados de longa permanência. São suas características permitir um fluxo maior de sangue proporcionando adequada dose de diálise e por serem de silicone ou carbotano causam menor aderência bacteriana, menores taxas de infecção e de estenose de vasos centrais quando comparados aos cateteres de curta permanência12,13. Embora a FAV seja claramente o acesso desejado para os pacientes em HD, o uso de enxertos AV nos EUA é desproporcional e há, mundialmente, uma dependência excessiva dos cateteres venosos centrais (CVC)12. O KDOQI desencoraja o uso de CVC como acesso para HD, sugerindo que apenas 10% dos pacientes devam utilizar esta via como acesso5. Porém a partir da década de 80, o uso do CVC como acesso permanente passou a ser introduzido e, consequentemente, o número de pacientes prevalentes em HD com CVC apresentou aumento progressivo. Atualmente mais de 80% dos pacientes incidentes em diálise utilizam CVC como acesso para HD e, segundo dados da National Kidney Fundation, entre os anos de 1998 e 2002 houve um aumento do número de pacientes prevalentes dialisando por cateteres de 19% para 27% 5. Dados nacionais mostram que em 2007, 9,4 % dos pacientes em HD tinham como acesso um CVC, aumentando para 11,4% em 20088. Dados do Censo 2011 da SBN apontam uma prevalência de 14,2% no uso de CVC5. A taxa brasileira é relativamente baixa e próxima do recomendado pelo KDOQI, porém questiona-se a possibilidade desta taxa estar subestimada pelo número relativamente pequeno de unidades de terapia renal substitutiva que respondem anualmente ao censo (55% das 13 unidades em 2011)5. Além disso, no Brasil há o predomínio do uso de cateteres venosos não tunelizados, em virtude do menor custo e maior facilidade técnica de inserção pelo nefrologista. Os cateteres não tunelizados, ou seja, de curta permanência, de acordo com o KDOQI, deveriam ser utilizados por no máximo 7 dias e reservados para situações emergenciais, pacientes internados e com quadro de lesão renal aguda. Nos casos crônicos, os cateteres deveriam ser transicionados para cateteres de longa permanência tunelizados, pois embora apresentem maiores taxas de infecção e disfunção em relação aos acessos nativos, essas são menores do que as taxas associadas ao uso de CVCs provisórios13,14. 3. As complicações relacionadas ao cateter venoso central como acesso para hemodiálise Atualmente, os cateteres venosos permanentes (CVCp) estão evoluindo como uma forma alternativa de acesso vascular de longa permanência para pacientes nos quais o acesso arteriovenoso não pode ser confeccionado, como por exemplo, nos obesos, crianças e naqueles em que foram confeccionados múltiplos acessos vasculares e nos quais não estão disponíveis locais adicionais para a inserção de acesso vascular9, 15,16. No entanto, há complicações mecânicas e infecciosas relacionados ao uso de CVCp, com impacto significativo na morbimortalidade dos pacientes e no custo do manejo e tratamento dessas complicações, como internação, uso de drogas, principalmente trombolíticos e antimicrobianos e o implante de novo cateter17. Conforme registros do United States Renal Data System (USRD), infecção é a segunda maior causa de morte em pacientes em diálise, só perdendo para doenças cardiovasculares, apesar de todos os avanços obtidos com cuidados preventivos e novas drogas antimicrobianas. Nos EUA, a taxa total de óbito entre os pacientes com DRCt é de 176/1000 pacientes-ano e infecção de corrente sanguínea contribui para valores próximos a 26/1000 pacientes-ano18-20. Entre os óbitos relacionados à infecção, 75% dos casos são por sepse19. A incidência de bacteremia relacionada a cateter varia de 4,1 casos por 1.000 pacientes-dia a valores tão altos quanto 19,8 casos por 1.000 pacientes-dia21. Estudo tipo ensaio clínico realizado em 2 centros e recentemente publicado por nosso grupo, mostrou que a prevalência de infecção de corrente 14 sanguínea (ICS) em pacientes com lock antibioticoterapia profilática foi estatisticamente inferior a de pacientes que receberam apenas heparina como selante do CVCp (0,57 x 1,74 eventos por 1000 cateteres-dia, p=0.005), com maior sobrevida livre de ICS (log- rank=17,62, p<0,0001) e maior número de dias com cateter (171 dias (79-256) x 203 dias (111,5-326), p=0,015)22. As complicações mecânicas mais comuns relacionadas aos CVCp são oclusão e hipofluxo e podem ocasionar inadequação da dose dialítica e mudanças freqüentes dos locais de cateter, que por sua vez levam à eliminação de sítios vasculares16. O KDOQI define disfunção de acesso como a incapacidade de alcançar fluxo de sangue (Qb) menor ou igual 300ml/min, durante os primeiros 60 minutos de HD13. A oclusão pode ser parcial ou completa e é definida como dificuldade em infundir ou retirar líquido do cateter. Oclusões podem ter como etiologia uma variedade de condições, incluindo a obstrução por formação da bainha de fibrina ou por trombos, a oclusão mecânica por mau posicionamento ou torção do cateter e a oclusão por drogas 16. Na população em HD, a causa mais frequente de oclusão é a trombose, Deitcher e cols22 estima-se que 25% dos CVCs ocluam devido a trombose, e para excluir o mau posicionamento do CVC, recomenda-se a realização de uma radiografia de torax antero posterior (RX)26. É o desenvolvimento da fibrina que compromete a permeabilidade em longo prazo do cateter. Esta bainha, inicialmente composta de fibrinogênio, albumina, lipoproteína e fatores de coagulação, começa a se formar 24 h após a inserção do CVC 23; A bainha de fibrina atrai plaquetas e fatores de coagulação e promove adesão de leucócitos24. Ao longo de semanas e meses, o colágeno é depositado nas células do músculo liso da parede venosa, que migra em direção à ponta. A velocidade desses processos varia entre os pacientes em função das características hereditárias ou adquiridas. Finalmente, se a coagulação acontece de modo superior à capacidade do sistema fibrinolítico endógeno, culmina na trombose no cateter. A trombose associada a cateter ainda pode ser classificada como extrínseca, quando o trombo é externo ao cateter ou intrínseca, quando o trombo é na luz do cateter ou junto à sua superfície 22,25. A figura 1 ilustra o processo de formação da oclusão trombótica. 15 Há poucos trabalhos que relatam quais são os fatores de risco relacionados à oclusão trombótica do cateter e nenhum deles realizado na população em diálise. Dentre eles, estão depleção de volume, hipotensão, hipercoagulabilidade, trauma da parede do vaso, o mau posicionamento da ponta do cateter, infusão de drogas e nutrição parenteral25, Como consequências da oclusão trombótica pode ocorrer infecção relacionada ao CVC, embolia pulmonar e síndrome pós-trombótica27. 4. Medidas de tratamento da oclusão trombótica de cateteres de longa permanência em pacientes de hemodiálise O tratamento da trombose de CVC normalmente consiste em infusão de cloreto de sódio a 0,9% ou na administração de trombolíticos como plasminogênio tecidual ativado, reteplase ou uroquinase16. A infusão de solução salina pode ser a alternativa mais econômica para o tratamento da obstrução de CVC, mas não é opção segura, pois ao manejar o CVC ocluído pode causar desprendimento de trombos para o paciente. De acordo com o KDOQI, a uroquinase é a droga recomendada para mau funcionamento do CVC, sendo 16 efetiva em cerca de 70-90% dos episódios obstrutivos13, e caso o sucesso não seja obtido após a primeira infusão, deve-se proceder ao estudo radiográfico Timoney e cols16 relatam que uma alternativa segura à uroquinase é a alteplase, que é uma proteína recombinante, com baixa incidência de reações alérgicas (0,02%)16. Os autores mostraram que frascos de 50mg de alteplase podem ser reconstituídos assepticamente em 50 ml de água estéril e posteriormente divididos em 2,5ml e colocados em frascos vazios, rotulados e armazenados a -20ºC até o momento da administração, por no máximo 30 dias e serem administrados com segurança uma vez que não houve contaminação bacteriana ou fúngica dos frascos durante este período, podendo ser uma alternativa segura, eficaz e economicamente razoável à uroquinase em pacientes com oclusão de CVC. A alteplase, assim como a reteplase e a uroquinase, catalisa a conversão do plasminogênio ligado ao coágulo em plasmina, iniciando a fibrinólise27-29, conforme mostra o esquema abaixo. 17 5. Estudos clínicos e revisões sistemáticas do tratamento de oclusão trombótica Há poucos estudos sobre o uso de alteplase em cateteres obstruídos de longa permanência na população oncológica e em diálise e todos eles relatam sucesso com uso de trombolítico em 80 a 95% dos casos, como mostra a tabela 2. Timoney e cols16 mostraram que a colocação de 1 mg/ml de alteplase no lúmen de 168 cateteres obstruídos por 45 minutos em pacientes em quimioterapia resultou em 81% de sucesso. Não houve relato de eventos adversos. Em outro estudo, Deitcher e cols22 mostraram que ao colocar 2 mg de alteplase por 30 a 120 minutos na luz de CVCp não funcionantes dos pacientes em quimioterapia, o sucesso obtido foi de 52% a 78%. Nos CVCp que permaneceram obstruídos foi realizada uma segunda dose de 2mg de alteplase e após 30 a 120 minutos, foram obtidos 83% a 87% de desobstruções. Sendo assim, o esquema de até duas doses de 2 mg de alteplase é seguro e eficaz para o restabelecimento do fluxo de CVCp ocluídos26. Haire e cols30 mostraram que 2 mg de alteplase foi mais efetivo (74%) que 5000UI de uroquinase (17%) para o tratamento de oclusão trombótica de CVCp em pacientes em quimioterapia após a permanência de 120 minutos (p=0,03). Os pacientes que necessitaram realizar uma segunda dose de alteplase apresentaram 90% de sucesso de desobstrução dos CVCp. A segurança e eficácia da alteplase também foram mostradas na população pediátrica em quimioterapia, com sucesso de 85% e ausência de complicações hemorrágicas29. O estudo COOL trial, multicêntrico, constatou que a alteplase foi tão eficaz em crianças como em adultos com 83 a 87% de desobstrução dos cateteres28. Mark e cols31, em estudo prospectivo com 570 CVCp na população em HD, analisaram o uso de alteplase no restabelecimento do fluxo de sangue antes inadequado (< 200 ml/min), num período de dois anos e meio, e mostraram que a sobrevida média do CVC foi de 10,2 meses, sendo a trombose a indicação mais comum de remoção de cateter (36,3%). A utilização de alteplase ocorreu em 2,77% das sessões de diálise e o tempo médio entre uma intervenção e outra foi de 27 dias. Vercaigne e cols32 compararam o uso isolado da alteplase com o uso da alteplase seguido da solução salina por três vezes consecutivas em 82 CVCp ocluídos na população em HD e observaram sucesso de 65 e 82%, respectivamente. Os autores 18 concluíram que não houve diferença significativa (p=0,84) entre os grupos e consideraram o protocolo de infusão de alteplase seguido de solução salina eficaz, seguro e prático. Hilleman e cols33 realizaram revisão sistemática para analisar criticamente os estudos disponíveis que avaliaram a eficácia, segurança e custo do tratamento trombolítico para cateteres de HD disfuncionais. Dezoito estudos preencheram os critérios de inclusão e a taxa de sucesso de desobstrução de CVCp foi maior com o uso de reteplase (88 %), seguido por alteplase (81%) e tecneteplase (41%). Os autores concluem que a reteplase deveria ser o trombolítico de escolha no tratamento dos CVC ocluídos em centros com grande número de pacientes em HD. Porém, tal fármaco não está disponível no Brasil. Em outro estudo34 recentemente publicado por nosso grupo foram estudados 152 CVCp em 102 pacientes em HD e 147 dos 179 episódios de obstrução (82,8%) resultaram em sucesso após uma única dose de alteplase, 27 oclusões (15,1%) resultaram em sucesso após a segunda dose e 5 (2,8%) não resultaram em sucesso. O tempo de permanência do trombolítico foi de 40 min. Assim, o estudo mostrou que sucesso de desobstrução foi de 98%. Houve uma tendência de diminuição da eficácia da alteplase em obstruções de CVC p situados em veia subclávia quando comparado com veia jugular. A criopreservação da alteplase também foi realizada neste estudo e mostrou-se segura e eficaz. Shen e cols35, em estudo multicêntrico com 995 pacientes adultos e pediátricos com CVCp avaliaram a taxa de sucesso de desobstrução com o uso de alteplase com tempo de permanência entre 30 e 120 minutos. Houve sucesso em 87% dos CVCp. Em 70 pacientes (57%), a restauração do fluxo do cateter aconteceu após 30 minutos de permanência de uma única dose de alteplase. O sucesso aconteceu independente da idade do paciente, sexo, peso corporal, tipo de CVC ou tempo com o cateter. Não houve casos de morte ou efeitos adversos graves como sangramento e eventos embólicos atribuíveis ao tratamento. Outro fator importante que deve ser considerado além da própria desobstrução do CVC é o restabelecimento ideal do fluxo de sangue com o uso do trombolítico, pois o fluxo sanguíneo adequado é de extrema importância para que o paciente fique adequadamente dialisado, obtendo assim o Kt/V alvo e a retirada de liquido conforme prescrito. Os estudos consideram sucesso quando o fluxo sanguíneo restabelecido é 19 superior a 250 ml/min. Zacharias e cols36, em pequeno estudo randomizado, compararam o efeito da alteplase com o da uroquinase em restabelecer o fluxo de sangue (> 200 ml/min) de cateteres vasculares parcial ou totalmente obstruídos em 30 pacientes em HD. O sucesso no restabelecimento do fluxo sanguíneo dos CVCp parcialmente ocluídos foi semelhante nos grupos (87,8% vs 75%, p = 0,205). Porém, a proporção de sucesso na desobstrução de cateteres totalmente ocluídos foi significativamente maior com o uso de alteplase quando comparado com uroquinase (88,2% vs 42,8%, p=0,018). Desta forma, embora haja poucos estudos sobre o tema, encontramos resultados positivos com o uso do trombolítico alteplase no tratamento de CVCs obstruídos, tanto na população em HD como na oncológica, aumentando assim a sobrevida dos CVCp. A criopreservação e o fracionamento da alteplase tornaram seu uso financeiramente viável. Entretanto, mais e maiores estudos são necessários para comparar a eficácia, a segurança e o custo de diferentes agentes trombolíticos no manejo de disfunção mecânica de CVC para HD, além de identificar fatores associados à oclusão trombótica. 20 Tabela 2. Principais características dos diferentes e recentes estudos sobre tratamento de oclusão trombótica Estudo Ano Pacientes Trombolítico Resultados Eventos adversos Timoney e cols 2002 Pacientes em quimioterapia 168 CVC Alteplase, permanencia de 45 min 81% de sucesso Não houve eventos adversos Deitcher e cols 2002 Pacientes em quimioterapia 995 pacientes alteplase por 30 a 120 minutos segunda dose de 2mg de alteplase e após 30 a 120 minutos 52% a 78% de sucesso 83% a 87% de desobstruções Não houve eventos adversos Haire e cols 1994 Pacientes em quimioterapia 50 CVC alteplase foi mais efetivo que 5000UI de uroquinase permanência de 120 minutos sucesso de 85% Não houve eventos adversos Ponec e cols 2001 Pacientes com CVC menos da população de HD 149 pacientes Grupo 1:Alteplase, alteplase e placebo Grupo 2:Placebo, alteplase e alteplase 74% no grupo alteplase e 17% no grupo placebo. Após um ou dois tratamentos, a função foi restaurado em 90% dos pacientes Não houve eventos adversos Shen e cols 2003 Pacientes com CVC adulto e crianças em HD. 122 pacientes Alteplase (2 mg / 2 mL) foi instilada no lúmen do cateter disfuncionais e avaliadas aos 30 e 120 minutos Depois de até duas doses de alteplase o sucesso foi de 87%. Em 70 pacientes (57%), a restauração do fluxo do cateter foi de 30 minutos após uma única dose de alteplase. Não houve eventos adversos Zacharias e cols 2003 Pacientes em HD 30 pacientes Alteplase /urokinase alteplase (87,8%) versus uroquinase (75%) Não houve eventos adversos Mark e cols 2002 Pacientes em HD 570 CVC o uso de alteplase utilização de alteplase ocorreu em 2,77% das sessões de diálise e o tempo médio entre uma intervenção e outra foi de 27 dias Não houve eventos adversos Vercaigne e cols 2012 Pacientes em HD 82 CVC Alteplase / alteplase seguido de solução salinas Sucesso de 65%/ sucesso de 82% Não houve eventos adversos Hilleman e cols 2011 Pacientes em HD 210 CVC Reteplase/ alteplase/ tecneteplase reteplase 88% de sucesso alteplase 81% de sucesso tecneteplase41% de sucesso Não houve eventos adversos Mendes e cols 2013 Pacientes em HD 152 CVC alteplase 98% de sucesso Não houve eventos adversos 21 6. Referências 1. Romão Jr. JE. A Doença Renal Crônica: do diagnóstico ao tratamento. Prát Hosp. 2007;52:183-7. 2. Romão Jr JE. 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Objetivo: Avaliar a incidência da obstrução trombótica dos CVCp nos pacientes em HD e a eficácia do tratamento da oclusão com o uso da alteplase, além de identificar os fatores associados à oclusão trombótica. Métodos: Estudo tipo coorte prospectivo realizado em dois centros que avaliou o diagnóstico e tratamento da oclusão trombótica de CVCp de pacientes em HD durante 24 meses consecutivos. A oclusão do cateter foi definida como a dificuldade de infundir ou retirar líquido das suas vias e assim que diagnosticada a dose de alteplase foi infundida conforme o volume da luz do cateter, permanecendo por 50 minutos. Não havendo a desobstrução do cateter, o procedimento foi repetido. A criopreservação da alteplase foi realizada, sendo o frasco de 50mg diluído em 50ml de água estéril e posteriormente dividido em doses individuais e armazenadas a -20°C. Estatística: Inicialmente foi realizada análise descritiva da população estudada e estabelecido como variável dependente a ocorrência de oclusão trombótica do cateter, utilizando para as variáveis categóricas, o teste Qui-quadrado e, para as variáveis contínuas, o teste t quando dados paramétricos e o teste de Mann- Whitney quando não-paramétricos. Posteriormente, foi realizada análise multivariada utilizando-se modelo de regressão logística. Foi considerada diferença estatística quando p <0,05. Resultados: Foram avaliados e seguidos 339 CVCp em 247 pacientes totalizando 67.244 CVCp/dia. A mediana de idade foi de 58(47-66) anos, predomínio de sexo masculino (54%), nefropatia diabética como a principal causa de doença renal crônica terminal (44%), veia jugular interna como principal sítio de implante (82%), tempo em tratamento dialítico até o implante do CVCp de 119(41,5-585,5) dias. Foram diagnosticados 815 episódios de oclusão (12 episódios por 1000 CVCp-dia), nos quais foram utilizados alteplase com sucesso primário em 596 episódios (77%) e secundário 26 em 81 casos (10%). Em 99 episódios (13%) não foi obtido sucesso após a segunda dose de alteplase. Não foram observados efeitos adversos. Quanto à distribuição das características clínicas e dialíticas dos pacientes com CVCp de acordo com a presença (O) ou não de episódios de obstrução (NO), houve diferença entre os grupos quanto à presença de diabetes (O=52,3% x NO=39,1%, p=0,02), acesso femoral como sítio vascular (O=23% x NO=9,2%, p=0,0008), tempo em diálise (O= 193,5(47-810) x NO=98(36-361), p=0,008), tempo com CVCp (O=220(116-334) x NO= 156(74-225), p=<0,0001), e infecção de orifício de saída (IOS:O=44,5% x NO=28,8%, p=0,003). O grupo com obstrução apresentou menor necessidade de retirada do CVC e as etiologias da retirada também diferiram entre os grupos. A principal causa de retirada no grupo com obstrução foram as próprias complicações mecânicas, enquanto no grupo sem obstrução foi o uso da FAV. Quando excluídos da análise os pacientes de ambos os grupos que tiveram o CVCp retirado devido ao uso da FAV, não houve diferença entre os grupos quanto à retirada do CVCp (NO=62,7 x O=51,1%; p=0,08), sendo a infecção a etiologia da retirada mais frequente nos dois grupos. O tempo com o CVCp permaneceu maior no grupo que apresentou episódios de obstrução do CVCp (O=225 (111-331) x NO=164 (94-235, p=0,003). À análise multivariada, foram identificados como fatores associados à obstrução o maior número de dias com o CVCp (OR= 1,02; IC= 1.01-1.04; p=0,004), a presença de diabetes (OR= 1,560; IC=1.351-1.894; p=0,015) e de IOS (O=1,567; IC= 1.347-1.926; p= 0,023) Conclusão: A oclusão trombótica foi complicação mecânica frequente nos CVCp de pacientes em HD, sendo observados 815 episódios de obstrução em 67.244CVC/dia, ou seja 12 episódios /1000CVC dia, com alto índice de sucesso após o uso da alteplase (87%). À analise multivariada, foram identificadas como variáveis associadas à obstrução o tempo com CVCp e a presença de diabetes e de IOS. 27 Abstract Thrombosis of tunneled central venous catheters (CVC) in hemodialysis (HD) patients is common and it can lead to elimination of vascular sites. This study aimed to evaluate the incidence of thrombotic obstruction of CVC in HD patients and the efficacy of occlusion treatment with alteplase use, and identify factors associated with thrombotic occlusion. Methodology: It was a prospective cohort study performed in two centers which evaluated the diagnosis and treatment of thrombotic occlusion of CVC in HD patients for 24 consecutive months. The catheter occlusion was defined as the difficulty to infuse or withdraw fluid from their paths. Alteplase dose was infused to fill the lumen of occluded catheter and remained for 50 minutes. Since there was no obstruction of the catheter, the procedure was repeated. Alteplase cryopreservation was performed (50mg dissolved in 50ml of sterile water and subsequently divided into individual portions and stored at -20 ° C). Statistical analysis: Initially descriptive analysis of the population was performed and the occurrence of catheter thrombotic occlusion was established as dependent variable. For categorical variables, the Chi- square Test was used and for continuous variables, t Test or Mann - Whitney test. Subsequently, multivariate analysis was performed using logistic regression model. Difference was considered when p < 0.05. Results: Three hundred thirty nine CVC in 247 patients were evaluated and followed totaling 67,244 CVC/ day. The median age was 58 (47-66) years , predominantly male (54 %) , diabetic nephropathy as the main cause of chronic kidney disease ( 44 % ) , internal jugular vein as the main site of implantation (82 %) , dialysis duration before CVC implantation of 119 (41.5 to 585.5) days . Eight hundred fifteen occlusion episodes were diagnosed (12 episodes per 1000 CVCP - day), with primary success with alteplase in 596 episodes (77 %) and secondary in 81 cases (10 %). In 99 episodes (13%) success was not obtained after the second dose of alteplase. Adverse effects were not observed. Regarding the distribution of clinical and dialytic characteristics of patients with CVC according to the presence (O) or without episodes of obstruction (NO) , there were differences between the two groups in presence of diabetes (52.3 % O vs. 39.1 % NO, p = 0.02) , and femoral access site vascular (O = 23 % vs 9.2%, p = 0.0008 ) , time on dialysis (O = 193.5 (47-810) vs 98 (36-361) NO, p = 0.008 ) , time with CVC (O = 220 (116-334 ) vs 156 (74-225) NO, p = < 0.0001), and exit site infection (ESI: O = 44.5 % vs 28.8 % NO , p = 0.003). The 28 obstruction group (O) showed less need for removal of the CVC and the etiologies of withdrawal also were differed between the groups. The main cause of withdrawal in the obstruction group was mechanical complication, while in the group without obstruction (NO) was the use of arterious venous fistula. When we excluded from the analysis patients who had the CVC withdrawn due to the use of AVF, there was no difference between the two groups regarding the removal of the CVC (NO= 62.7 vs O=51.1%, p = 0.08) . The time with the CVC remained longer in the group with episodes of obstruction (O = 225 (111-331) x NO = 164 (94-235, p=0.003). In the multivariate analysis, we identified as factors associated with obstruction the greatest number of days with the CVC (OR = 1.02 , CI = 1:01 to 1:04 , p = 0.004 ) , presence of diabetes (OR = 1.560 , CI = 1.351 - 1.894 , p = 0.015) and ESI ( O = 1.567 CI = 1347 to 1926 , p = 0.023). Conclusion: Thrombotic occlusion was mechanical complication frequent in CVC of HD patients. We observed 815 episodes of obstruction in 67.244 CVC/dia, 12 episodes / 1000 CVC -day, with a high success rate after alteplase use (87 %). In the multivariate analysis, the time with CVC, the presence of diabetes and ESI were identified as variable associated with thrombotic obstruction. 29 1. Introdução A doença renal crônica (DRC) é frequente e consiste em perda progressiva e irreversível da função dos rins1,2. De acordo com Lugon e cols3 o mundo está enfrentando uma epidemia da DRC e o número desses pacientes está crescendo com maior potencial nos países em desenvolvimento3. O tratamento mais utilizado para a DRC terminal em todo o mundo é a hemodiálise (HD). Segundo Riella e cols4 o acesso ideal para a realização da HD, é aquele que oferece um fluxo sanguíneo adequado para a diálise prescrita, longa durabilidade e baixo índice de complicações mecânicas e infecciosas. A fístula arteriovenosa (FAV) autóloga é a que mais satisfaz estes critérios porque tem a melhor taxa de patência em 5 anos e durante este período requer menos intervenções do que outros tipos de acesso. Outros acessos que podem ser utilizados são enxerto-arteriovenosa e os cateteres de dupla luz de curta ou longa permanência5. Os cateteres de longa permanência (CVCp) também são chamados de tunelizados. Quando comparados aos cateteres de curta permanência, permitem fluxo maior de sangue proporcionando adequada dose de diálise e por serem de silicone ou carbotano, causam menor aderência bacteriana, menores taxas de infecção e de estenose de vasos centrais6. Atualmente, a prevalência de pacientes com cateter venoso central (CVC) é em torno de 25% e mais de 80% dos pacientes iniciam tratamento hemodialítico por CVC7. Das várias complicações relacionadas aos CVCs para HD, as principais são as complicações mecânicas e infecciosas, com impacto significativo na morbimortalidade dos pacientes e no custo do manejo e tratamento dessas complicações, como internação, uso de drogas como trombolíticos e antimicrobianos, além do implante de novo CVC8. As complicações mecânicas mais comuns relacionadas aos CVCp são oclusão e hipofluxo e podem ocasionar inadequação da dose dialítica e mudanças frequentes dos locais de CVC, que por sua vez levam à eliminação de sítios vasculares9. A oclusão pode ser parcial ou completa e é definida como dificuldade em infundir ou retirar líquido do cateter. Oclusões podem ter como etiologia uma variedade de condições, incluindo formação da bainha de fibrina, trombose, mau posicionamento 30 ou torção do cateter9. A trombose associada a CVC ainda pode ser classificada como extrínseca, quando o trombo é externo ao CVC, ou intrínseca, quando o trombo é na luz do CVC ou junto à sua superfície10,11. De acordo com Deitcher e cols12 estima-se que 25% dos CVCs ocluam, sendo a trombose a etiologia mais comum. O tratamento da trombose do cateter normalmente consiste em infusão de cloreto de sódio a 0,9% ou na administração de trombolíticos como plasminogênio tecidual ativado, reteplase ou uroquinase. Até 1999, o único agente farmacológico aprovado para o tratamento médico de trombose em CVC era a uroquinase9. Timoney e cols9 relataram que uma alternativa segura à uroquinase é a alteplase, que é uma proteína recombinante, com baixa incidência de reações alérgicas (0,02%)9. Para tornar seu uso economicamente viável, mostraram que frascos de 50mg de alteplase podem ser reconstituídos assepticamente em 50ml de água estéril e posteriormente divididos em 2,5ml e armazenados a -20ºC até o momento da administração, por no máximo 30 dias e serem administrados com segurança uma vez que não houve contaminação bacteriana ou fúngica dos frascos durante este período9. Neste estudo os autores mostraram que a colocação de 1 mg/ml de alteplase no lúmen de 168 CVCs obstruídos por 45 minutos em pacientes em quimioterapia resultou em 81% de sucesso e não houve relato de eventos adversos9. Há poucos estudos sobre o uso de alteplase em cateteres obstruídos de longa permanência na população em diálise13-19. Haire e cols19, em um pequeno estudo randomizado, relataram que a alteplase foi mais eficiente na desobstrução trombótica de CVCp de pacientes em HD quando comparada à uroquinase. Treze dos 22 CVCp (59%) randomizados para uroquinase tinham pleno funcionamento restaurado, em comparação com 25 de 28 (89%) randomizados para a alteplase (p <0,013). Vercaigne e cols20compararam o uso isolado da alteplase com o uso da alteplase seguido da solução salina por três vezes consecutivas em CVCp ocluídos na população em HD. Os autores concluíram que não houve diferença significativa entre os grupos e consideraram o protocolo de infusão de alteplase seguido de solução salina eficaz, seguro e prático20. Recentemente, uma revisão sistemática analisou criticamente estudos que avaliaram a eficácia, segurança e custo da terapia trombolítica em CVCp ocluído de 31 pacientes em HD15.A taxa de sucesso foi maior com reteplase (88%), seguida pela alteplase (81%) e tenecteplase (41%). Os efeitos adversos associados ao uso desses trombolíticos foram extremamente raros. Estudos mais recentes não estão focando simplesmente no resgate de CVCs, mas também na manutenção do fluxo sanguíneo máximo e adequado durante a diálise e na prevenção de oclusão de cateter13,15-18. Considerando que no Brasil, aproximadamente 14% dos pacientes em diálise não possuem acesso definitivo e necessitam dialisar por meio de CVC, as unidades de diálise do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu (HC-FMB) e do Hospital Estadual de Bauru (HEB), seguindo as recomendações do National Kidney Foundation Dialysis Outcomes Quality Improvement (NKF-DOQI), a partir de janeiro de 2010 iniciaram o implante de CVCp nesses pacientes. Dessa forma, tornou-se necessário que os membros da equipe assistencial fossem capacitados para identificar e manipular as complicações mecânicas relacionadas ao uso destes cateteres na população em HD. Este estudo foi conduzido com o objetivo principal de avaliar a incidência da obstrução trombótica dos CVCp nos pacientes em HD, a eficácia e segurança do tratamento da oclusão com o uso da alteplase, além de identificar os fatores associados à oclusão. 2.Metodologia 2.1 Pacientes Estudo tipo coorte prospectiva que avaliou pacientes em HD acompanhados no HC-FMB e no HEB, durante 24 meses consecutivos, com início em maio de 2010 e término em maio de 2012. Foram incluídos pacientes prevalentes e incidentes em HD em uso de CVC incidente de longa permanência como acesso dialítico. Os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com a presença ou não de eventos de oclusão trombóticas do cateter, sendo estimados cerca de 200 pacientes avaliados neste período. 32 Foram excluídos pacientes que apresentaram idade inferior a 18 anos, gestação, outro acesso dialítico que não o CVCp (FAV, enxertos AV, cateteres temporários) anticoagulados e que apresentasse alergia à alteplase. Os pacientes foram acompanhados pela mesma equipe pesquisadora durante todas as sessões de HD, a partir do momento do implante do CVCp até o desfecho (retirada do cateter por confecção do acesso definitivo ou por complicações mecânicas ou infecciosas sem sucesso com o tratamento instituído, mudança de método dialítico, transplante ou óbito do paciente). Os pacientes ou o responsável legal assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido, aceitando participar do protocolo após explicações detalhadas de todas as suas etapas. A coleta e análise dos dados foram realizadas exclusivamente pela autora do trabalho e o mesmo foi avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina de Botucatu (anexo 1). 2.2 Diagnóstico e tratamento das complicações mecânicas relacionadas ao cateter Os pacientes foram avaliados em todas as sessões de diálise quanto à presença de hipofluxo e oclusão dos CVCp. Hipofluxo foi definido como colabamento da via de retirada do cateter com fluxo de sangue inferior a 200 ml/min. Sabe-se que a principal causa de hipofluxo é a obstrução parcial do cateter por trombo e por cateter mal posicionado21,9. Oclusão foi definida como a incapacidade ou a dificuldade de infundir ou retirar o líquido das vias9. Ao se fazer o diagnóstico de oclusão trombótica, a enfermeira comunicava a equipe médica, que confirmava o diagnóstico e excluía o mau posicionamento do cateter por meio de radiografia (RX). Assim que diagnosticada a oclusão, a dose de alteplase foi infundida conforme o volume real da luz de cada cateter, com tempo de permanência de 50 minutos. Após o tempo determinado, se não houvesse a desobstrução do cateter era realizada a repetição do procedimento. 33 Para que não houvesse ônus financeiro para a instituição, a comissão de farmácia e a enfermagem da Unidade de Diálise do HC-FMB padronizaram a criopreservação da alteplase. O frasco de 50mg de alteplase foi diluído em 50ml de água estéril, posteriormente dividido em seringas com doses individuais contendo 5ml, rotuladas e armazenadas a -20°C por no máximo 30 dias. No momento do uso a seringa foi retirada do congelador e deixada descongelar em temperatura ambiente. A interrupção do protocolo ocorreu quando o CVCp foi retirado por obstrução sem sucesso com o tratamento trombolítico padronizado, infecção de corrente sanguínea ou túnel sem sucesso com o tratamento antimicrobiano instituído, confecção de um acesso vascular permanente (FAV ou enxerto), mudança de método dialítico, transplante ou óbito do paciente. 2.3-Análise Estatística Inicialmente foi realizada uma análise descritiva da população estudada, utilizando-se as medidas de tendência central e dispersão para a análise de variáveis contínuas e as medidas de frequência para a análise das variáveis categóricas. A seguir, foi estabelecido como variável dependente a ocorrência de oclusão trombótica do cateter, utilizando para as variáveis categóricas, o teste Qui-Quadrado e, para as variáveis contínuas, o teste t quando dados paramétricos e o teste de Mann- Whitney quando não paramétricos. Após foi realizada análise multivariada utilizando-se modelo de regressão logística, com cálculos do OddsRatio (OR), incluindo todas as variáveis que mostraram associação com o desfecho (p ≤ 0,2). Foi considerada diferença estatística quando p < 0,05. 3. Resultados Após 24 meses de coleta de dados foram incluídos no estudo 247 pacientes, sendo implantados 339 cateteres. A idade foi de 58 (47- 66) anos, predomínio de sexo masculino (54%), nefropatia diabética como a principal causa de DRCt (44%), veia jugular interna como principal sítio de implante (82%), tempo em tratamento 34 hemodiálitico até o implante do cateter de 119 dias (41,5-585,5). As características clínicas dos pacientes estão na tabela 1. Tabela 1. Características clínicas e dialíticas dos 247 pacientes com cateteres permanentes para hemodiálise Características pacientes N=247 Demográficas Sexo (m)% 133 (54%) Idade (anos)b 58 (47- 66) Causa da DRCt(%) Diabetes 108 (44%) Hipertensão 49 (20%) Glomerulopatias 19(8%) Indeterminada 24 (10%) Outras 44 (18%) Comorbidades (%) DM 123 (50%) DCV 91 (37%) Sítio de implante (%) Jugular 202 (82%) Subclávia 0(0%) Femoral 39 (16%) Outros 2 (1%) Dialíticas Tempo em diálise (dias)b 119 (41,5-585,5) Houve 815 episódios de oclusão trombótica em 67.244 CVC-dia, ou seja, 2,4 obstruções por cateter e 12 obstruções /1000CVC-dias, sendo de 143 dias o tempo livre de obstrução. O tempo com o cateter foi de 186 dias (95- 279,5) conforme mostra a tabela 2. a Valores são média ± SD, b Valores em mediana e intervalo interquartílico.DRCt – Doença Renal Crônica terminal. DM – Diabetes Mellitus. DCV- Doença Cardio Vascular 35 Tabela 2: Prevalência de obstrução do CVC tunelizados para hemodiálise CVC n= 339 Número de eventos de obstrução de CV 815 em 67244/CVC/dias Média de obstrução por CVC 2,4 Tempo com cateter (dias)b 186 (95- 279,5) Média de tempo livre de obstrução (dias) 143,26 As figura 1 e 2 mostram que 55% dos CVCp não apresentaram nenhuma obstrução e que 32% tiveram até 5 obstruções. Oitenta e sete por cento dos CVCp que apresentaram obstrução obtiveram sucesso com o uso do trombolítico e em apenas 13% não foi obtido sucesso. Os CVCp que obtiveram sucesso após o uso de alteplase apresentaram fluxo de sangue (QB) entre 250 e 300 ml/min. Alteplase Categorizada 55% 32% 7% 3% 2% 1% 0 - nenhuma 1 - até 5x 2 - de 6 até 10 3 - de 11 até 15 4 - de 16 até 20 5 - mais de 20 Figura 1:Distribuição dos CVC de acordo com a presença e número de episódios de obstrução. 36 Dose X Sucesso 10% 13% 77% 0 - sucesso 1x 1 - sucesso 2x 2 - não sucesso Figura 2: Distribuição dos CVCp obstruídos de acordo com a presença ou não de sucesso com o uso de trombolítico Quanto à distribuição das características clínicas e dialíticas dos pacientes com CVCp de acordo com a presença(O) ou não de episódios de obstrução (NO), houve diferença entre os grupos quanto à presença de diabetes (O=52,3% x NO=39,1%, p=0,02), acesso femoral como sítio vascular (O=23% x NO=9,2%, p=0,0008), tempo em diálise (O= 193,5(47-810) x NO=98(36-361), p=0,008), tempo com CVCp (O=220(116- 334)x NO= 156(74-225), p=<0,0001), e IOS (O=44,5% x NO=28,8%, p=0,003), conforme mostra a tabela 3. 37 Tabela 3. Distribuição das características clínicas e dialíticas dos pacientes com CVC permanente de acordo com a presença ou não de episódios de obstrução Características sem obstrução com obstrução p n=184 n=155 Demográficas Sexo (m)% 106 (57,6) 78 (50,3) 0,21 Idade (anos)b 59 (48-67) 57,5(46-66) 0,72 Causa da DRCt (%) Diabetes 72 (39,1) 81 (52,3) 0,02 Hipertensão 43 (23,4) 24 (15,5) 0,09 Outras 69 (37,5) 50 (32,3) 0,13 Comorbidades (%) DM 81 (44) 90 (58,1) 0,02 DCV 68 (37) 63 (41,1) 0,31 Sítio de implante (%) Jugular 167 (90,8) 118 (76) 0,007 Femoral 17 (9,2) 37(23) 0,0008 Dialíticas Tempo em diálise (dias)b 98 (36-361) 193,5 (47-810) 0,008 Tempo com cateter (dias)b 156 (74-225) 220 (116-334) <0,0001 Lock terapia 77 (41,8) 88 (56,8) 0,006 IOS 53 (28,8) 69 (44,5) 0,003 ICS 58 (31,5) 43 (27,7) 0,52 Quanto à evolução dos CVCp de acordo com a presença ou não de episódios de obstrução, os grupos foram diferentes estatisticamente, conforme mostra a tabela 4. O grupo com obstrução apresentou menor necessidade de retirada do CVCp e as etiologias da retirada também diferiram entre os grupos. A principal causa de retirada no grupo sem obstrução foi a utilização da FAV seguido de infecção, enquanto no grupo com obstrução foi infecção seguida do uso da FAV. As complicações mecânicas foram causas a Valores são média ± SD, b Valores em mediana e intervalo interquartílico..DRCt – Doença Renal Crônica terminal. DM –Diabetes Mellitus. DCV- Doença Cardio Vascular. IOS- Infecção de Orífício de Saída. ICS- Infecção de Corrente Sanguínea. Sanguínea SanguíneaSanguínea 38 mais frequentes de retirada de CVCp no grupo com obstrução quando comparada ao grupo sem obstrução, conforme mostra a tabela 4. Tabela 4. Distribuição da evolução dos CVC permanentes de acordo com a presença ou não de episódios de obstrução sem obstrução com obstrução p n= 184 n= 155 Retirada 140(76) 90 (58) <0, 001 Causas da retirada do CVC(%) Uso de FAV 66 (47,1) 22 (24,4) 0, 009 Infecções 49 (35) 40 (44,4) 0,83 Complicação mecânica 5 (3,6) 16 (17,8) 0, 0006 Outras 20 (14,3) 12 (13,3) 0,76 Posteriormente, foram excluídos da análise os pacientes de ambos os grupos que tiveram o CVCp retirado devido ao uso da FAV, pois esta pode ter se comportado como variável de confusão, uma vez que sua confecção e utilização foi mais frequente no grupo sem obstrução, o que pode ter influenciado a maior retirada de CVCp neste grupo. Assim, foram analisados os desfechos de 118 CVC p no grupo sem obstrução e 133 no grupo obstrução e não houve diferença entre os grupos quanto à retirada do CVCp (NO=62,7 x O=51,1%; p=0,08), sendo a infecção a etiologia da retirada mais frequente em ambos os grupos, conforme mostra a tabela 5. O tempo com o CVCp permaneceu maior no grupo que apresentou episódios de obstrução (O=225 (111-331) x NO=164 (94-235, p=0,003). 39 Tabela 5. Distribuição da evolução dos CVC permanentes de acordo com a presença ou não de episódios de obstrução, excluindo-se a utilização da FAV como causa de retirada sem obstrução com obstrução p n= 118 n= 133 Retirada 74(62,7) 65 (51,1) 0, 08 Causas da retirada do CVC(%) Infecções 49 (66,7) 40 (61,5) 0,23 Complicação mecânica 5 (6,7) 16 (24,6) 0, 0007 óbito 5 (6,7) 3 (4,6) 0,73 Outras 15 (20,2) 6 (9,3) 0,16 Foram incluídas na análise de regressão logística as variáveis idade, tempo em HD até o implante, número de dias com CVCp, presença de diabetes e hipertensão arterial, infecção orifício de saída (IOS), uso de lock antibioticoterapia e sítio de implante femoral. Foram identificadas como variáveis associadas à obstrução o maior número de dias com o CVCp (OR= 1,02; IC= 1.01-1.04; p=0,004), a presença de diabetes (OR= 1,560; IC=1.351-1.894; p=0,015) e de IOS (O=1,567; IC= 1.347-1.926; p= 0,023), conforme mostra a tabela 6. Foi realizada subanálise envolvendo apenas os pacientes que tiveram mais de 5 episódios de obstrução (40 pacientes e 44CVCp) e outra excluindo esses mesmos pacientes (n=207, CVCp=295) e não foram encontrados resultados diferentes dos descritos com a população geral (n= 247 e 339 CVCp) com relação ao sucesso de desobstrução e fatores associados à obstrução. 40 Tabela 6. Análise de Regressão Logística das variáveis associadas com obstrução OR IC P Idade 0,988 0.973-1.004 0,157 Tempo em HD até implante 1,001 1.00-1.01 0,06 Número de dias com CVC 1,02 1.01- 1.04 0,004 Diabetes 1,560 1.351 -1.894 0,015 IOS 1,567 1.347 -1.926 0,023 Lock 1,756 0.467 -1.224 0,2553 Quanto ao aspecto econômico, foi realizada revisão da literatura para avaliar criticamente os estudos disponíveis que examinaram a eficácia, segurança e custo da terapia trombolítica de CVCp ocluído. Alguns autores relataram sua experiência em oncologia com o uso de alteplase e concluíram que sua criopreservação torna seu uso economicamente viável e seguro no cenário de CVCp obstruídos14,16,18. Neste trabalho também foi avaliado o impacto econômico do uso da alteplase como agente trombolítico de escolha de CVCp em HD, assumindo que a estabilidade prolongada proporcionada pelo fracionamento e congelamento conforme proposto por Timoney e cols9 permitiria utilizar todo o conteúdo do frasco em diversos CVCp ocluídos. O preço médio de um frasco ampola de alteplase 50mg é de 620 dólares ($) no Brasil. Determinou-se que a partir de um frasco ampola seriam preparadas 20 doses de 2,5 mL da solução 1mg/mL, produzindo assim 20 doses a partir de um frasco, ou seja, o valor de uma dose de alteplase foi $ 31. Além do custo da alteplase, esta avaliação também considerou o custo de todos os materiais utilizados no fracionamento (seringas, agulhas) e os honorários da enfermagem, totalizando $ 49 por dose, o que a tornou financeiramente viável e rentável, já que o custo de um CVCp é de aproximadamente $700. Não foram observados efeitos adversos associados ao uso de alteplase. 41 4. Discussão Atualmente, a prevalência de pacientes com CVC como acesso para HD é em torno de 25% e mais de 80% dos pacientes iniciam o tratamento por CVC7. Dados nacionais mostram que a prevalência de pacientes em HD com CVC é de 14%, com predomínio do uso de CVC não tunelizados, devido ao menor custo e à maior facilidade técnica da inserção pelo nefrologista, embora sabidamente mais relacionados com complicações infecciosas e mecânicas e não recomendados por um período superior de três semanas8. A utilização de CVCp é alternativa de acesso de longa permanência para pacientes nas quais a FAV é difícil de ser confeccionada, como por exemplo, nos obesos, crianças e naqueles em que foram confeccionados múltiplos acessos vasculares, não estando disponíveis locais adicionais para a confecção de acesso vascular6,21. O uso de CVC é um desafio para equipe médica e de enfermagem e requer abordagem proativa para prevenção e tratamento de complicações infecciosas e mecânicas10. Este estudo de coorte prospectivo realizado em dois centros de HD foi conduzido com os objetivos de avaliar a incidência de complicações mecânicas dos CVCp nos pacientes em HD e a eficácia do tratamento da oclusão com o uso da alteplase, além de identificar os fatores associados à oclusão. No presente estudo a prevalência de oclusão trombótica foi de 45%, enquanto a densidade de incidência foi 815 eventos em 67.244/CVC/dias, ou seja, 12 obstruções /1000cateter-dias. São escassos os dados na literatura na população em HD para serem comparados aos nossos resultados Há poucos trabalhos que identificaram os fatores associados à oclusão trombótica de CVCp e nenhum deles foi realizado na população em HD10. Dentre os fatores de risco identificados na literatura, estão a depleção de volume, hipotensão, hipercoagulabilidade, trauma da parede do vaso, infusão de drogas e nutrição parenteral24. Neste estudo, a análise univariada mostrou que a presença de diabetes, o sítio vascular femoral, o tempo em diálise, o tempo com o CVCp e a presença de IOS e lock terapia são fatores associados à oclusão trombótica, enquanto na análise 42 multivariada permaneceram associados à obstrução o diabetes, o maior tempo com o CVCp e a IOS. Os pacientes diabéticos apresentam maior dificuldade para confecção de acesso vascular, pois têm macro e micro angiopatias, o que compromete o diâmetro dos vasos, dificulta a confecção de acesso permanente, explica a escassez de sítios vasculares e justifica o grande e prolongado uso de CVCp nesta população. No presente estudo, o diabetes foi fator associado à oclusão trombótica e eram esses pacientes que tinham a veia femoral como sítio vascular, o que provavelmente explica o fato do sítio femoral ter sido identificado como fator associado à oclusão trombótica na análise univariada e excluído na regressão logística. Estudo recentemente publicado por nosso grupo mostrou que os acessos subclávio e femoral se associaram à oclusão trombótica quando comparado ao acesso jugular. Dos 179 eventos trombóticos ocorridos em 8007 CVCp- dia, 102 foram na veia jugular interna (1,3 episódios de oclusão/CVCp), 32 em subclávia (8 episódios de oclusão /CVCp) e 45 em veia femoral (2,25 episódios de oclusão /CVCp). Quanto ao sucesso com o uso de alteplase, houve tendência de ser menor nos acessos subclávios (76 x 88%, p=0,06)26. No trabalho atual, não havia CVCp implantado em veia subclávia. Quanto à IOS, provavelmente é consequência da obstrução, pois na tentativa de melhorar o fluxo do CVCp obstruído, ele é manipulado e movimentado pela equipe de saúde, podendo traumatizar a pele e causar IOS. O tratamento da trombose de cateter normalmente consiste em infusão de cloreto de sódio a 0,9% ou na administração de trombolíticos como plasminogênio tecidual ativado, reteplase ou uroquinase. A infusão de solução salina pode ser alternativa mais econômica para o tratamento da obstrução de CVCp, mas não é uma opção segura, pois ao manejar o CVCp ocluído pode causar desprendimento de êmbolos para o paciente.De acordo com o KDOQI, a uroquinase é a droga recomendada para mau funcionamento do CVCp, sendo efetiva em cerca de 70-90%dos episódios obstrutivos23, e caso o sucesso não seja obtido após a primeira infusão, deve-se proceder ao estudo radiográfico. Estudos da década de 90 em pacientes oncológicos mostraram que a alteplase é alternativa segura à uroquinase, com baixa incidência de reações alérgicas (0,02%) e a partir de 1999 também passou a ser opção para o tratamento da obstrução trombótica de 43 CVCp ocluídos. A alteplase age catalisando a conversão do plasminogênio ligado ao coágulo em plasmina, iniciando a fibrinólise24. Em nosso estudo, 87 % dos episódios de obstrução obtiveram sucesso com o uso da alteplase, sendo 77% após uma dose e 10% após a segunda dose. Resultados semelhantes foram relatados em outros estudos. Timoney e cols9, em estudo realizado na população em quimioterapia, mostraram que a colocação de 1 mg/ml de alteplase no lúmen de 168 cateteres obstruídos por 45 minutos resultou em 81% de sucesso. Deitcher e cols12 mostraram que ao colocar 2 mg de alteplase por 30 a 120 minutos na luz de cateteres não funcionantes de pacientes oncológicos, o sucesso obtido foi de 52% a 78% e ao se repetir a dose nos CVCp que permaneceram obstruídos, o índice de sucesso subiu para 85%. Desta maneira, o esquema de até duas doses de 2 mg de alteplase na luz dos CVCp ocluídos é seguro e eficaz para o restabelecimento do fluxo sanguíneo12. Haire e cols19em estudo comparativo entre alteplase e uroquinase, mostraram que o uso de 2 mg de alteplase foi mais efetivo que 5000UI de uroquinase para o tratamento de oclusão trombótica de cateteres tunelizados em pacientes em quimioterapia após a permanência de 120 minutos. A segurança e eficácia da alteplase também foram mostradas na população pediátrica oncológica, com sucesso de 85% e ausência de complicações hemorrágicas19. Em nosso estudo também não foram observados efeitos adversos ao uso da alteplase. Estudos prévios relatam que a trombose recorrente é comum em pacientes que já receberam alteplase e que medidas profiláticas como a própria utilização de alteplase devem ser objetivos de estudo 13,15. Hemmelgarn e cols 15 em estudo recente mostrou que o mau funcionamento do cateter ocorreu em 40 dos 115 pacientes (34,8%) que tiveram o CVCp selado com heparina e em 22 dos 110 pacientes (20,0%) em que a alteplase foi utilizada como agente selante. Bacteremia relacionada ao cateter ocorreu em 15 pacientes (13,0%) dos selados com heparina (1,37/1000 pacientes-dia) e em 5 (4,5%) dos selados com alteplase (0,40 episódios por 1.000 pacientes-dia, p = 0,02). Desta forma, os autores mostraram que o uso de alteplase como agente selante de CVC, utilizado uma vez por semana, reduziu significativamente a incidência de mau funcionamento de cateter e bacteremia quando comparado com a utilização de heparina três vezes por semana. 44 No presente estudo foi realizada sub-análise envolvendo apenas os pacientes que tiveram mais de 5 episódios de obstrução (40 pacientes e 44CVCp), porém não foram encontrados resultados diferentes dos descritos com a população geral com relação aos fatores associados aos episódios de obstrução. Neste estudo não foi utilizada alteplase de modo profilático. Outro fator importante que deve ser considerado é o restabelecimento do fluxo de sangue após a desobstrução com o trombolítico, pois o fluxo adequado é de extrema importância para que o paciente seja adequadamente dialisado, obtendo assim o Kt/V alvo e a retirada de liquido conforme prescrito. Neste estudo, considerou-se sucesso quando o fluxo sanguíneo restabelecido foi superior a 250 ml/min. Por fim, analisamos o custo vs. benefício da utilização da alteplase como trombolítico de escolha de CVCp em HD, ostentando que a estabilidade prolongada proporcionada pelo fracionamento e congelamento conforme proposto por Timoney e cols9 permitiria utilizar todo o conteúdo do frasco em diversos CVCp ocluídos. O preço médio de um frasco ampola de alteplase 50mg é de $ 620 no Brasil. Determinou-se que a partir de um frasco ampola seriam preparadas 20 doses de 2,5 mL da solução 1mg/mL e considerando-se o custo de todos os materiais utilizados no fracionamento (seringas, agulhas) e os honorários da enfermagem, uma dose de alteplase totalizou $ 49, sendo financeiramente viável e rentável, já que o custo de um CVCp é de aproximadamente $700. Assim, apesar de apresentar algumas limitações, concluímos que o uso da alteplase é eficaz e seguro para o tratamento de obstrução trombótica de CVCp na população em HD e que sua criopreservação o torna financeiramente viável para a instituição. Além disso, este foi o primeiro estudo que identificou fatores clínicos associados à oclusão trombótica, no caso, a presença de diabetes, a IOS e o tempo com CVCp. No entanto, mais estudos são necessários para esclarecer os fatores de risco para o evento trombótico e comparar a eficácia, segurança e custo de diferentes agentes trombolíticos no tratamento de disfunção mecânica de CVCp para HD. 45 5.Referências 1. Romão Jr. JE. A Doença Renal Crônica: do diagnóstico ao tratamento. Prát Hosp. 2007;52:183-7. 2. Romão Jr JE. Doença Renal Crônica: definição, epidemiologia e classificação. J Bras Nefrol. 2004;26 Supl 1:1-3. 3. Lugon JR. Doença Renal Crônica no Brasil: um problema de saúde público. J Bras Nefrol. 2009;31 Supl 1:2-5. 4. 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