RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta dissertação será disponibilizado somente a partir de 21/02/2019. UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” FACULDADE DE MEDICINA Julí Thomaz de Souza ASSOCIAÇÃO ENTRE FATORES NUTRICIONAIS, INFLAMATÓRIOS E HUMORAIS COM MORBIMORTALIDADE 90 DIAS APÓS ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO Dissertação Mestrado Botucatu/2018 Julí Thomaz de Souza ASSOCIAÇÃO ENTRE FATORES NUTRICIONAIS, INFLAMATÓRIOS E HUMORAIS COM MORBIMORTALIDADE 90 DIAS APÓS ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Campus de Botucatu, para obtenção do título de mestre em Fisiopatologia em Clínica Médica. Orientadora: Prof.ª Dr.ª Paula Schmidt Azevedo Gaiolla Coorientador: Prof. Dr. Rodrigo Bazan Botucatu/2018 Julí Thomaz de Souza ASSOCIAÇÃO ENTRE FATORES NUTRICIONAIS, INFLAMATÓRIOS E HUMORAIS COM MORBIMORTALIDADE 90 DIAS APÓS ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Campus de Botucatu, para obtenção do título de mestre em Fisiopatologia em Clínica Médica. Orientadora: Profa. Dra. Paula Schmidt Azevedo Gaiolla Coorientador: Prof. Dr. Rodrigo Bazan Comissão examinadora Profa. Dra. Paula Schmidt Azevedo Gaiolla Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - Unesp ________________________________________ Prof. Dr. Sérgio Alberto Rupp de Paiva Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - Unesp _______________________________________ Prof. Dr. Wagner Mauad Avelar Universidade Estadual de Campinas - Unicamp _______________________________________ Botucatu, 21 de fevereiro de 2018. Dedicatória Aos meus pais, meus amores, Luiz e Fernanda, que me educaram e sempre me incentivaram a correr atrás dos meus objetivos. Muito obrigada por todo amor, suporte e confiança que vocês sempre tiveram por mim. Espero viver o suficiente para poder retribuir tudo que vocês me proporcionam. Amo vocês de todo meu coração. À minha irmã Camila e minhas amadas sobrinhas Serena e Videl, minha vida é muito mais leve e feliz por causa da presença de vocês. Meu eterno amor pelas minhas meninas. Ao meu namorado Luiz, meu amor, meu companheiro, muito obrigada por todo apoio, parceria de vida e paciência, pois sei que muitas vezes a correria torna tudo um pouco mais difícil. Obrigada pelas palavras de conforto nos momentos difíceis, pelas risadas e alegria nos momentos felizes, pela ajuda nos trabalhos nas madrugadas afora e, principalmente, por você existir em minha vida. Esta conquista também é sua. À minha amiga Lívia Santos, que, em todos os momentos está ao meu lado me apoiando, aconselhando e alegrando meus dias. Amiga, muito obrigada por você existir (falo isso o tempo todo). Você está sempre um passo à frente me mostrando a melhor forma de trilhar meu caminho, obrigada por sua amizade e companheirismo todos esses anos. À memória de minha amada avó Aparecida, que com sua sabedoria, fé e amor sempre me incentivou e fez com que eu procurasse o caminho certo em minhas decisões. Levo comigo seus conselhos e lembrança de seu amor. Saudades eternas. Agradecimentos especiais À minha professora e orientadora Dra. Paula Schmidt Azevedo Gaiolla pelo exemplo de profissional, mulher, docente, pesquisadora e ser humano. Muito obrigada por toda confiança e, principalmente, por tantos ensinamentos que você me proporciona. Foi, é e sempre será uma honra e um privilégio trabalhar e aprender com você. Serei eternamente grata por tudo. Ao meu professor e coorientador Dr. Rodrigo Bazan, por toda ajuda, confiança, incentivo, conhecimento compartilhado e amizade. Seria impossível mensurar a importância que você tem tido em minha carreira, incentivando e dando possibilidades de crescimento profissional e pessoal. Excelente professor, médico e ser humano de uma bondade sem igual, que sempre faz o possível e o impossível para ajudar seus alunos, pacientes e promover o desenvolvimento científico. Obrigada sempre! Ao Prof. Dr. Marcos Ferreira Minicucci, ao Prof. Dr. Sérgio Alberto Rupp de Paiva, ao Prof. Dr. Leonardo Mamede Zornoff, à Profa. Dra. Silméia Garcia Zanati Bazan, ao Prof. Dr. Gustavo José Luvizutto, à Profa. Dra. Bertha Furlan Polegato e ao Prof. Dr. Fernando Gomes Romeiro pela imensa contribuição para que este trabalho tenha sido desenvolvido com qualidade. Meu eterno agradecimento por todo aprendizado. Aos enfermeiros Juliana, Natália, Dayane, Vivian, Ricardo e Jackson e aos técnicos e auxiliares de enfermagem da Unidade de AVC, Camila, Priscila, Geovana, Andréia, Evany, Lena, Helayne, Leninha, Gabi, Paulinho e a todos que contribuíram, e muito, com a coleta de dados. Obrigada pela ajuda, companheirismo e profissionalismo de vocês, que diariamente assistem com tanto amor, bom humor e carinho nossos pacientes e seus familiares. A todos profissionais da equipe multidisciplinar da Unidade de AVC, especialmente Evelyn, Priscila e Natália, por toda ajuda, companheirismo e conhecimento compartilhado. Muito obrigada por tudo! Aos colegas residentes médicos da neurologia e clínica médica e colegas da residência multiprofissional por todo apoio, ensinamentos, paciência e companheirismo durante a coleta de dados. Agradecimentos Aos pacientes e seus familiares que, mesmo em seu momento de maior dor e sofrimento, tiveram a sensibilidade para contribuir com o avanço da ciência auxiliando aqueles que pesquisam para melhorar a qualidade de vida do coletivo. Que a caminhada de todos vocês fique mais leve. Ao Prof. Dr. Arthur Schelp por disponibilizar o equipamento utilizado na pesquisa, pelas parcerias e também pelo incentivo em minha carreira acadêmica. À Ana Lúcia, Marita, Márcia. Miranda e todos os funcionários da Radiologia que tanto ajudaram durante a coleta de dados. À Maria Regina Moretto, Camila, Rogério, Esmite e toda equipe da UNIPEX – pelo auxílio diário no armazenamento de material biológico e análises das amostras. À Paola, Mirele e toda equipe da UPECLIN pelo auxílio na documentação e assuntos burocráticos relacionados ao projeto. A toda equipe da biblioteca, do polo FAPESP, EAP, funcionários do Departamento de Clínica Médica e Departamento de Neurologia por todo auxílio prestado durante o desenvolvimento deste projeto. À Fernanda Winckler por toda ajuda e companheirismo em viagens, nos estudos clínicos e em todos os momentos desta caminhada. Obrigada por tudo. Às agências de fomento CAPES (março a outubro/2016) e FAPESP (processo 2016/11119-7) (novembro/2016 a fevereiro/2018) pela bolsa disponibilizada durante o mestrado. Aos meus amigos e familiares por serem tão presentes e importantes mesmo quando a distância e as tarefas por fazer nos afastam fisicamente. Obrigada por todo amor, torcida e carinho. Epígrafe “Convicções são inimigas da verdade mais perigosas que as mentiras.” Friedrich Nietzsche RESUMO Introdução: O acidente vascular cerebral (AVC) é a principal causa de incapacidade na vida adulta e cerca de dois terços dos pacientes permanecem em estado de recuperação incompleta após o evento. O estado nutricional desses pacientes é de grande importância, pois nesta fase tornam-se mais susceptíveis às perdas de peso involuntárias, ocorrendo com frequência redução do apetite, disfagia, depressão e alterações da mobilidade, com consequente dependência funcional sendo comum observar inatividade física, alterações bioquímicas e carência nutricional de macro e micronutrientes. Entretanto, pouco se sabe sobre os desfechos nutricionais e a associação destes com incapacidade funcional após o evento. Metodologia: Foram realizadas avaliações clínica, nutricional, bioquímica e de composição corporal nas primeiras 72 horas de internação e repetidas 30 dias após alta hospitalar. Foi avaliada a capacidade funcional pela escala de Rankin modificada (eRm) 90 dias após o AVC. Para determinar as associações foram realizadas análises de regressão múltipla linear e logística, considerando nível de significância de 5%. Resultados: Foram incluídos 84 pacientes, a maioria idosos do sexo masculino, com AVC de baixa gravidade (NIHSS 5), 18,1% trombolisados. Apresentaram valores aumentados de IL-6, sobrepeso e obesidade, além de baixos valores de força de preensão manual na internação. Tiveram manutenção do peso, índice de massa corporal e área muscular do braço corrigida; redução das medidas de espessura do músculo adutor do polegar, circunferência do braço e prega cutânea tricipital; e aumento da força de preensão manual 30 dias após alta. Apresentaram aumento na %gordura corporal, massa de gordura corporal, massa magra da perna acometida, massa magra da perna não acometida, água da perna acometida, água da perna não acometida e redução no ângulo de fase médio, massa livre de gordura, massa magra livre de massa óssea, massa magra do braço acometido, massa magra do braço não acometido, água intracelular, água extracelular, água do braço acometido e água do braço não acometido. Em relação à associação entre as características iniciais com perda de massa magra 30 dias após AVC, somente índice de massa corporal, índice de massa livre de gordura e índice de massa magra livre de massa óssea tiveram significância estatística. A variação dos valores de área muscular do braço corrigida na internação e 30 dias após alta estava associada à incapacidade 90 dias após AVC. Foi verificado que a cada aumento de 1 mg/dl de HGT na internação aumentou em 2% a chance de incapacidade 90 dias após o evento. Discussão: Em relação à alteração de composição corporal 30 dias após o AVC observa-se que tanto o lado acometido quanto o não acometido sofrem alterações e os membros inferiores se comportam de forma diferente dos superiores. O ganho de massa magra visto nos membros inferiores pode não ser real e refletir a presença de edema. A força de preensão manual que aumenta um mês após o AVC mostra dado interessante sugerindo que a inflamação da fase aguda reduz a força do paciente. Apenas a variação da área muscular do braço corrigida se associou a pior capacidade funcional, quando ajustada por fatores que sabidamente associam- se ao pior prognóstico, como o NIHSS, sexo, idade e trombólise. Por fim, dentre os parâmetros iniciais apenas o HGT se mostrou associado ao pior eRm, quando ajustado por NIHSS, sexo, idade e trombólise. Conclusão: As mudanças na composição corporal de pacientes após AVC com manutenção de peso sugerem que é necessária intervenção nutricional precoce em todos os indivíduos independentemente do estado nutricional inicial no intuito de evitar prejuízos na capacidade funcional e ganho de força muscular. Palavras-chave: Acidente vascular cerebral; avaliação nutricional; composição corporal. ABSTRACT Introduction: Stroke is the leading cause of disability in adult life and two-thirds of patients remain in an incomplete recovery condition after the event. These patients nutritional status is of great importance, as they become more susceptible to involuntary weight loss, with decreased appetite, dysphagia, depression, and changes in mobility, with consequent functional dependence, biochemical changes and nutritional deficiencies of macro and micronutrients. However, little is known about the nutritional outcomes and their association with functional disability after the stroke. Methodology: Clinical, nutritional, biochemical and body composition evaluations were performed in the first 72 hours of hospitalization and repeated 30 days after hospital discharge. Functional capacity was assessed by modified Rankin scale (mRs) 90 days after stroke. To determine the associations, linear and logistic multiple regressions were performed, considering a significance level 5%. Results: A total of 84 patients were included, mostly elderly men, with low severity stroke (NIHSS 5) and 18.1% were thrombolysed. We found increased values of IL-6, overweight and obesity, as well as low values of handgrip strength at hospitalization. After 30 days of discharge, patients showed maintenance of weight, body mass index and arm muscle area; reduction of adductor pollicis muscle thickness, arm circumference and triceps skinfold; and increase of handgrip strength. They presented increase in %body fat, body fat mass, affected leg lean mass, unaffected leg lean mass, affected leg water, unaffected leg water and reduction in median phase angle, fat free mass, soft lean mass, affected arm lean mass, unaffected arm lean mass, intracellular water, extracellular water, affected arm water and unaffected arm water. Regarding the association between initial characteristics with loss of lean mass 30 days after stroke, only body mass index, fat free mass index and soft lean mass index had statistical significance. The variation of arm muscle area values at admission and 30 days after discharge was associated with disability 90 days after the stroke. We found that each increase of 1 mg/dl in glycemia at admission increased the chance of disability by 2% 90 days after the event. Discussion: Regarding the change in body composition 30 days after stroke, it is observed that both the affected and the non-affected sides undergo changes and the lower limbs behave differently from the upper limbs. The gain of lean mass observed in the lower limbs may not be real and reflect the presence of edema. The increase in handgrip strength one month after the stroke shows interesting data suggesting that the acute phase inflammation reduces patient's strength. Only the arm muscle area variation was associated with worse functional capacity, when adjusted for factors known to be associated with a worse prognosis, such as NIHSS, gender, age and thrombolysis. Finally, among the initial parameters only glycemia was associated with worse mRs, when adjusted by NIHSS, gender, age and thrombolysis. Conclusion: Changes in body composition of patients who maintain weight after stroke suggest that early nutritional intervention is required in all individuals regardless of initial nutritional status in order to avoid impairment of functional capacity and gain of muscle strength. Keywords: Stroke; nutritional assessment; body composition. LISTA DE TABELAS Tabela 1. Características gerais dos pacientes durante internação por AVC ................. 36 Tabela 2. Dados bioquímicos dos pacientes durante internação por AVC ..................... 37 Tabela 3. Classificação dos valores de referência do IGF-1 e IL-6 durante internação por AVC ........................................................................................................... 38 Tabela 4. Patologias e medicações prévias dos pacientes internados na Unidade de AVC ................................................................................................................. 38 Tabela 5. Dados antropométricos, de força e composição corporal por bioimpedância dos pacientes durante internação por AVC .................................................... 39 Tabela 6. Classificação dos valores de referência de medidas antropométricas, de composição corporal e força durante internação por AVC ............................. 40 Tabela 7. Avaliação da capacidade funcional pela eRm 90 dias após AVC ................... 40 Tabela 8. Dados antropométricos e de força dos pacientes durante a internação por AVC e 30 dias após a alta hospitalar .............................................................. 41 Tabela 9. Composição corporal por bioimpedância dos pacientes durante a internação por AVC e 30 dias após a alta hospitalar ........................................................ 42 Tabela 10. Características dos pacientes durante internação comparadas com a perda de massa magra 30 dias após AVC ................................................................ 43 Tabela 11. Exames bioquímicos, força de preensão manual e dados antropométricos avaliados durante hospitalização associados à perda de massa magra 30 dias após o AVC ............................................................................................. 44 Tabela 12. Comparação da variação das características, medidas antropométricas, de composição corporal e força durante internação e 30 dias após a alta hospitalar com eRm 90 dias após AVC .......................................................... 45 Tabela 13. Associação da variação das medidas antropométricas e de composição corporal durante internação e 30 dias após a alta hospitalar com eRm 90 dias após AVC................................................................................................. 46 Tabela 14. Comparação das medidas antropométricas, de força e de composição corporal durante internação com eRm 90 dias após AVC .............................. 47 Tabela 15. Associação das variáveis avaliadas durante internação com eRm 90 dias após AVC ........................................................................................................ 48 LISTA DE ANEXOS Figura 1. Avaliação da força de preensão manual .......................................... 72 Figura 2. Avaliação antropométrica (circunferência do braço, prega cutânea tricipital e espessura do músculo adutor do polegar) ....................... 72 Figura 3. Avaliação da composição corporal por bioimpedância elétrica ........ 73 Figura 4. Análises bioquímicas pelo método ELISA ........................................ 73 Figura 5. Fluxograma da inclusão de pacientes no estudo no período de junho/2016 a novembro/2017............................................................ 74 Figura 6. Termo de consentimento livre e esclarecido .................................... 75 Figura 7. Parecer consubstanciado do comitê de ética em pesquisa .............. 77 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS AVC Acidente vascular cerebral BIA Bioimpedância elétrica AVCi Acidente vascular cerebral isquêmico FPM Força de preensão manual AVCh Acidente vascular cerebral hemorrágico CB Circunferência do braço NIHSS National Institute of Health Stroke Scale PCT Prega cutânea tricipital eRm Escala de Rankin modificada EMAP Espessura do músculo adutor do polegar GH Growth Hormone AMBc Área muscular do braço corrigida IGF-1 Insulin-like growth factor 1 MMLMO Massa muscular livre de massa óssea PCR Proteína C reativa MLG Massa livre de gordura IL-6 Interleucina 6 MGC Massa de gordura corporal HDL High density lipoprotein %GC Porcentagem de gordura corporal LDL Low density lipoprotein AFM Ângulo de fase médio HGT Hemoglicoteste AI Água intracelular CPK Creatinofosfoquinase AE Água extracelular DM Diabetes mellitus AE/ACT Água extracelular/Água corporal total HAS Hipertensão arterial sistêmica BAC Braço acometido DLP Dislipidemia BNAC Braço não acometido ICC Insuficiência cardíaca congestiva PAC Perna acometida IRC Insuficiência renal crônica PNAC Perna não acometida IAM Infarto agudo do miocárdio MMBAC Massa muscular do braço acometido UTI Unidade de terapia intensiva MMBNAC Massa muscular do braço não acometido ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay MMPAC Massa muscular da perna acometida IMC Índice de massa corporal MMPNAC Massa muscular da perna não acometida CONCLUSÃO 58 7 CONCLUSÃO Com base em nossos resultados podemos concluir que:  Pacientes após AVC apresentam alterações da composição corporal independente do estado nutricional inicial e reitera a importância de avaliação e acompanhamento nutricional desde o início da internação;  Medida à beira do leito, como a AMBc, pode se associar à incapacidade funcional 90 dias após AVC;  Ocorrem alterações na composição corporal e força muscular, mas estas alterações não se associaram à pior capacidade funcional 90 dias após AVC;  O HGT no momento do AVC associou-se à incapacidade funcional após 90 dias. 59 REFERÊNCIAS REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 60 REFERÊNCIAS 1. 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