RESSALVA Atendendo solicitação da autora, o texto completo desta tese será disponibilizado somente a partir de 14/05/2026. UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” FACULDADE DE MEDICINA Larissa Pierri Carvalho Fonseca MINOXIDIL ORAL 2,5 MG VERSUS 5 MG PARA TRATAMENTO DA ALOPECIA ANDROGENÉTICA MASCULINA: ENSAIO CLÍNICO DUPLO-CEGO RANDOMIZADO Tese apresentada à Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Câmpus de Botucatu, para obtenção do título de Doutora em Fisiopatologia em Clínica Médica. Orientador: Prof. Dr. Paulo Müller Ramos Coorientador: Prof. Dr. Hélio Amante Miot Botucatu 2025 UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” FACULDADE DE MEDICINA - CÂMPUS DE BOTUCATU Larissa Pierri Carvalho Fonseca MINOXIDIL ORAL 2,5 MG VERSUS 5 MG PARA TRATAMENTO DA ALOPECIA ANDROGENÉTICA MASCULINA: ENSAIO CLÍNICO DUPLO-CEGO RANDOMIZADO Tese apresentada à Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Câmpus de Botucatu, para obtenção do título de Doutora em Fisiopatologia em Clínica Médica. Orientador: Prof. Dr. Paulo Müller Ramos Coorientador: Prof. Dr. Hélio Amante Miot Botucatu 2025 F676m Fonseca, Larissa Pierri Carvalho Minoxidil oral 2,5 mg versus 5 mg para tratamento da alopecia androgenética masculina: ensaio clínico duplo-cego randomizado / Larissa Pierri Carvalho Fonseca. -- Botucatu, 2025 49 p. : il., tabs., fotos Tese (doutorado) - Universidade Estadual Paulista (UNESP), Faculdade de Medicina, Botucatu Orientadora: Paulo Müller Ramos Coorientadora: Hélio Amante Miot 1. Minoxidil oral. 2. Alopecia androgenética masculina. 3. Ensaio clínico randomizado. I. Título. Sistema de geração automática de fichas catalográficas da Unesp. Dados fornecidos pelo autor(a). 3 IMPACTO ESPERADO NA SOCIEDADE A alopecia androgenética é a causa mais prevalente de queda de cabelo em homens e pode gerar grande impacto na qualidade de vida por comprometer a imagem corporal. O minoxidil oral em baixa dosagem mostrou-se seguro e eficaz no tratamento dessa doença, porém, a dose ideal desse medicamento para homens com calvície ainda não foi determinada na literatura. Nosso estudo teve como objetivo avaliar a diferença entre as principais doses utilizadas na prática clínica, a fim de trazer a clareza da dose com melhor efeito clínico e menos efeitos colaterais, dando um passo a mais na determinação da dose inicial padrão do minoxidil oral para o tratamento da calvície. EXPECTED IMPACT ON SOCIETY Androgenetic alopecia is the most prevalent cause of hair loss in men and can have a major impact on quality of life by compromising body image. Low- dose oral minoxidil has been shown to be safe and effective in treating this disease, however, the ideal dose of this medication for men with baldness has not yet been determined in the literature. Our study aimed to evaluate the difference between the main doses used in clinical practice, in order to clarify the dose with the best clinical effect and lowest side effect, taking a further step in determining the standard initial dose of oral minoxidil for the treatment of baldness. Câmpus de Botucatu UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA ATA DA DEFESA PÚBLICA DA TESE DE DOUTORADO DE LARISSA PIERRI CARVALHO FONSECA, DISCENTE DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FISIOPATOLOGIA EM CLÍNICA MÉDICA, DA FACULDADE DE MEDICINA. Aos 14 dias do mês de maio do ano de 2025, às 9h30min, por meio de Videoconferência, realizou-se a defesa de TESE DE DOUTORADO de LARISSA PIERRI CARVALHO FONSECA, intitulada MINOXIDIL ORAL 2,5 MG VERSUS 5 MG PARA TRATAMENTO DA ALOPECIA ANDROGENÉTICA MASCULINA: ENSAIO CLÍNICO DUPLO-CEGO RANDOMIZADO. A Comissão Examinadora foi constituída pelos seguintes membros: Prof. Dr. PAULO MÜLLER RAMOS (Orientador(a) - Participação Virtual) do(a) Depto. de Infectologia, Dermatologia, Diagnóstico por Imagem e Radioterapia / FM/Botucatu - Unesp, Profa. Dra ANA CLÁUDIA CAVALCANTE ESPÓSITO LEMOS (Participação Virtual) do(a) Universidade do Oeste Paulista (Unoeste), Profa. Dra. BHERTHA MIYUKI TAMURA (Participação Virtual) do(a) Instituto Lapidare. Após a exposição pela doutoranda e arguição pelos membros da Comissão Examinadora que participaram do ato, de forma presencial e/ou virtual, a discente recebeu o conceito final:_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . Nada mais havendo, foi lavrada a presente ata, que após lida e aprovada, foi assinada pelo(a) Presidente(a) da Comissão Examinadora. Prof. Dr. PAULO MÜLLER RAMOS Faculdade de Medicina - Câmpus de Botucatu - Av.: Prof. Mário Rubens Guimarães Montenegro, s/nº, 18618687 10 aprovada 4 DEDICATÓRIA À minha família, pilar de amor, força e inspiração em cada passo desta jornada. Ao meu marido, meu companheiro de vida e de sonhos, por sua paciência, apoio incondicional e presença constante, mesmo nos dias mais desafiadores. Caminhar ao seu lado com tanto amor faz com que tudo se torne mais leve. Ao meu pai, por acreditar nos meus sonhos desde o início, por todos os sacrifícios silenciosos e por me ensinar o valor do estudo, da dedicação e da resiliência. À minha mãe e avó, que, mesmo não estando mais aqui fisicamente, seguem vivas em mim. Suas histórias, exemplos e amor incondicional foram e sempre serão parte essencial da minha trajetória. Aos meus irmãos, por estarem sempre por perto, com palavras de encorajamento e com a dose de descontração necessária, atravessando qualquer distância. À família que a vida me deu — a família Fonseca, obrigada por me acolherem com tanto carinho, por se tornarem também parte da minha base, e por estarem presentes com gestos de amor nos momentos mais importantes. Esta conquista é tão minha quanto de vocês. Com amor e gratidão eternos. 5 AGRADECIMENTOS À UNESP que me acolheu desde 2012 com a graduação e me permitiu crescer com a Residência Médica, Mestrado e, agora, Doutorado. Ao departamento de Dermatologia e Radioterapia da Faculdade de Medicina de Botucatu – Unesp, que apoiou e permitiu que o estudo ocorresse. À Fotofinder que gentilmente concedeu o Leviacam® para o estudo. À TrichoLAB que possibilitou a análise dos dados. À Farmatec que forneceu o medicamento. Aos meus queridos professores Dr Paulo Müller Ramos e Dr Hélio Amante Miot que estiveram presentes em todas as fases do estudo e foram fundamentais para o meu desenvolvimento e o do projeto. Aos colegas e amigos Dra Ana Carolina Junqueira Ferolla, Dra Bhertha Miyuki Tamura, Dr Luiz Fernando da Silva Paula Freitas e Dra Tânia Aparecida Meneghel que estiveram ao meu lado e cederam suas salas para o estudo. Aos amigos que não mediram esforços para me ajudar a encontrar participantes potenciais. Aos pacientes que acreditaram no projeto. À minha família que me apoiou nesses 4 anos. 6 RESUMO Título: Minoxidil oral 2,5 mg versus 5 mg para tratamento da alopecia androgenética masculina: ensaio clínico duplo-cego randomizado. Fundamentos: Alopecia androgenética (AAG) é a causa mais prevalente de alopecia em homens e pode gerar grande impacto na qualidade de vida por comprometer a imagem corporal. O minoxidil oral (MO) em baixa dosagem (0,25 a 5 mg/dia) mostrou-se seguro e eficaz para AAG. Porém, ainda não há ensaios clínicos randomizados avaliando diferentes doses de MO para AAG masculina. Objetivo: Comparar a eficácia, segurança e tolerabilidade do MO 2,5 mg versus 5 mg no tratamento da AAG masculina. Métodos: 100 pacientes do sexo masculino, entre 25 e 55 anos de idade, com AAG classificados na escala Norwood-Hamilton 3V, 4V ou 5V foram selecionados para um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, paralelo, monocêntrico, longitudinal de 24 semanas. Os participantes foram randomizados (1:1) em dois grupos: MO 2,5 mg por dia e MO 5 mg por dia. Desfecho primário foi a variação na densidade de fios não velos (NV) na área alvo. Resultado: Noventa e dois dos 100 participantes completaram o estudo. A média (DP) de idade foi de 39,5 (7,9) anos. Ambos grupos eram homogêneos em termos de dados demográficos e gravidade da AAG. A diferença no aumento médio da densidade de fios NV entre os grupos do início do tratamento até a semana 24 foi de 0,9 fios/cm² (IC 95%, -2,6 a 4,5; p = 0,403) e a diferença no aumento médio da densidade de fios totais foi de 3,6 fios/cm² (IC 95%, -2,6 a 9,7; p = 0,078). A análise fotográfica não mostrou diferença entre os grupos, com melhora semelhante (64% vs 62%, p = 0,386). Na autoavaliação do participante, o grupo de 5 mg apresentou maior grau de melhora percebida quando comparado ao grupo de 2,5mg (84% vs 92%; p = 0,09). Nenhum participante apresentou hipotensão ou taquicardia. A hipertricose foi o efeito colateral mais relatado (62% com MO 2,5 mg e 78% com MO 5 mg). Edema pré-tibial e tontura foram mais frequentes no grupo que usou 5 mg (0% vs 4%; p = 0,024). Conclusão: O MO 5 mg não foi superior ao MO 2,5 mg no tratamento AAG masculina após 24 semanas. Edema pré-tibial e tontura foram mais frequentes no grupo que usou 5 mg. Palavras-chave: alopecia androgenética masculina, minoxidil, minoxidil oral, minoxidil oral em baixas doses, ensaio clínico randomizado, tratamento 7 ABSTRACT Title: Oral minoxidil 2.5 mg versus 5 mg for treatment of male androgenetic alopecia: a double-blind randomized clinical trial. Background: Androgenetic alopecia (AGA) is the most common cause of alopecia in men and can significantly impact quality of life by affecting body image. Low-dose oral minoxidil (OM) (0.25 to 5 mg/day) has been shown to be safe and effective for AGA. However, no randomized clinical trials have yet compared different doses of OM for male AGA. Objective: Compare the efficacy, safety and tolerability of OM 2.5 mg versus 5 mg in the treatment of male AGA. Methods: One hundred male patients aged 25 to 55 years with AGA classified as Norwood-Hamilton stages 3V, 4V or 5V were enrolled. This was a randomized, double-blind, parallel, single-center, longitudinal clinical trial conducted over 24 weeks. Participants were randomized 1:1 into two groups: OM 2.5 mg daily and OM 5 mg daily. Primary outcome was the variation in non-vellus (NV) hair density in the target area. Results: Ninety-two of the 100 participants completed the study. Both groups were homogeneous regarding demographics characteristics and AGA severity. The difference in the mean increase in NV hair density between the groups from the beginning of treatment to week 24 was 0.9 threads/cm² (95% CI, -2.6 to 4.5; p = .403) and the difference in the mean increase in total hair density was 3.6 threads/cm² (95% CI, -2.6 to 9.7; p = 0.078). Photographic analysis showed no difference between groups, with similar improvement (64% vs 62%, p = 0.386). In the participant's self-assessment, the 5 mg group showed a greater degree of perceived improvement when compared to the 2.5 mg group (84% vs 92%; p = 0.09). OM was safe and well tolerated for the treatment of male AGA. No participant experienced hypotension or tachycardia. Hypertrichosis was the most reported side effect (62% with OM 2.5 mg and 78% with OM 5 mg), but it was well tolerated. Pedal edema and dizziness were more frequent in the group that used 5 mg (0% vs 4%; p = 0.024). Conclusion: OM 5 mg was not superior to OM 2.5 mg in the treatment of male AGA after 24 weeks. Pedal edema and dizziness were more frequent in the group that used 5 mg. Keywords: male androgenetic alopecia, minoxidil, oral minoxidil, low dose oral minoxidil, randomized clinical trial, treatment 8 LISTA DE ABREVIATURAS / SIGLAS % - porcentagem ° - grau 5αR – 5 alfa-redutase AAG – alopecia androgenética AGA – androgenetic alopecia Akt- oncogene viral de timomamurino ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária ATP - adenosina trifosfato Av - avenida BASP – basic and specific Bpm – batimento por minuto CEP – Comitê de Ética em Pesquisa cm – centímetro CNS – MS – Conselho Nacional de Saúde – Ministério da Saúde CONEP - Comissão Nacional de Ética em Pesquisa CONSORT - Consolidated Standards of Reporting Trials DHT - diidrotestosterona DP – desvio padrão Dr. – doutor Dra. - doutora FC – frequência cardíaca FDA - Food and Drug Administration FMB-Unesp – Faculdade de Medicina de Botucatu - Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” GAIS – Global Aesthetic Improvement Scale HC – FMB – Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu HC - Unesp – Hospital das Clínicas da Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” HGF - fator de crescimento dos hepatócitos IC – intervalo de confiança ILK - quinase ligada à integrina IMC - índice massa corpórea ITT – intenção de tratamento LPFC – Larissa Pierri Carvalho Fonseca MAPA- Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial MAPK - proteino-quinases ativadas por mitógeno MD - medical doctor mg – miligrama mm – milímetro mmHg – milímetros de mercúrio MO – minoxidil oral MSc - master of science n – número NH - escala de Norwood-Hamilton NV: não velos; non-vellus OM - oral minoxidil p – p-valor do teste estatístico p25 – percentil 25 p75 – percentil 75 9 PA– pressão arterial PhD - philosophy doctor Prof. – professor RA – receptor de andrógeno ReBEC – Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos s/n - sem número SP – São Paulo (unidade federativa) T - testosterona TCLE – termo de consentimento livre e esclarecido Tel – telefone UNESP – Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” VEGF - fator de crescimento endotelial vascular 10 SUMÁRIO RESUMO 6 ABSTRACT 7 LISTA DE ABREVIATURAS / SIGLAS 8 1. 111.1 Alopecia Androgenética 11 1.2 Tratamento para Alopecia Androgenética 15 1.2.1 Minoxidil 16 2. Error! Bookmark not defined.2 3. OBJETIVO 22 4. MANUSCRITO 23 Introdução 25 Métodos 25 Participantes 25 Desenho do estudo 26 Registro do estudo 27 Avaliação da eficácia 27 Análise estatística 28 Resultados 29 Segurança e tolerabilidade 33 Discussão 35 Limitações 37 Conclusão 37 Referências 38 5. ANEXOS 40 6. APÊNDICES 44 11 1. REVISÃO DE LITERATURA 1.1 Alopecia Androgenética A alopecia androgenética (AAG) é a causa mais comum de alopecia nos homens e pode gerar grande impacto na qualidade de vida por comprometer a imagem corporal.1,2 Acomete aproximadamente 30% dos homens aos 30 anos, 50% acima dos 40 anos e mais de 80% com 70 anos ou mais.3,4 Tem início após a puberdade, com perda capilar contínua, ficando clinicamente mais evidente na 3ª - 4ª década de vida.5,6 Há tendência familiar, com 80% de predisposição genética.7 Trata-se de uma alopecia não cicatricial, potencialmente reversível, na qual a densidade capilar diminui em áreas específicas, devido à miniaturização progressiva dos folículos pilosos e encurtamento da fase anágena 8-11 (Figura 1). Com o tempo, ocorre também a perda da adesão do folículo ao músculo piloeretor, gerando perda capilar definitiva por perda da conexão das células tronco com o folículo.12,13 O ciclo biológico dos folículos pilosos é didaticamente dividido em três fases: anágena (fase de crescimento), catágena (regressão) e telógena (repouso). No couro cabeludo, a fase anágena dura cerca de 2-8 anos, a catágena, 2-3 semanas e a telógena, 3 meses. Em um couro cabeludo adulto sem doenças, há aproximadamente 80-90% de fios em fase anágena, 10-20% em fase telógena e 1-2% em fase catágena.14 Na AAG ocorre um gradativo encurtamento da duração da fase anágena, atraso para iniciar nova fase anágena (fase quenógena) e miniaturização (afinamento do fio) da papila dérmica (Figura 1). Isso leva a uma substituição de fios espessos e pigmentados por fios miniaturizados, gerando uma diminuição da densidade capilar principalmente na região bitemporal e vértice. 12 Figura 1. Esquema representativo do ciclo capilar. A- Ciclo normal. B- Alterações que ocorrem na alopecia androgenética: encurtamento da duração da fase anágena, aumento do período de latência (fase quenógena) e miniaturização dos folículos. 8 Hoje entendemos a calvície como uma entidade andrógeno-dependente. Isso foi possível a partir da observação de eunucos e homens castrados antes de atingir a adolescência que não desenvolviam calvície. Ademais, a administração de testosterona (T) induziu perda capilar apenas nos indivíduos com predisposição familiar para calvície. 15 Os andrógenos, principalmente a diidrotestosterona (DHT), tem um papel fundamental na fisiopatologia da AAG ao passar pela membrana citoplasmática e se ligar a receptores intracelulares específicos levando a transcrição de genes responsáveis pelas alterações teciduais da doença.16,17 O DHT tem 5 vezes mais afinidade pelos receptores andrógenos intranuclear que a T. 16 A enzima 5-α- redutase (5αR) é responsável por transformar a T em DHT.11,17 Existem dois tipos de 5αR, tipo 1 e 2. A 5αR tipo 1 está presente nas glândulas sebáceas, e a tipo 2, principalmente, no trato geniturinário e folículos pilosos. Ambos estão presentes no fígado.8 Na ausência congênita da 5αR, não se desenvolve AAG 18 e homens com AAG apresentam maior atividade da enzima 5αR tipo 2, levando a um acúmulo do DHT no cabelo. 11,17 O bloqueio da 5αR tipo 2 mostrou-se eficaz no tratamento da calvície masculina, consolidando a importância da DHT na sua patogênese. Na AAG há miniaturização dos fios, causando diminuição de fios terminais, principalmente na região temporal e vértice, que são andrógeno sensíveis. Vê-se que na região occipital, os folículos são 13 andrógeno resistentes.19 Assim, a distribuição dos fios na AAG pode ser graduada conforme sua gravidade no momento do diagnóstico e durante o tratamento instituído. A primeira classificação clínica da AAG foi criada por Hamilton em 1951 (Figura 2), sendo posteriormente aprimorada em 1975 por Norwood (classificação Norwood-Hamilton - Figura 3). A fim de torná-la mais reprodutível, a classificação de Norwood-Hamilton foi posteriormente adaptada por Khumalo e Gumedze (Figura 4). Por fim, temos a classificação “Basic and Specific” (Figura 5), criada em 2007, que se destaca pela praticidade e reprodutibilidade. 20 Figura 2. Classificação de Hamilton. 14 Figura 3. Classificação de Norwood-Hamilton Figura 4. Classificação de Norwood-Hamilton adaptada 38 Referências 1. Cash TF. The psychosocial consequences of androgenetic alopecia: A review of the research literature. Br J Dermatol. 1999;141(3):398–405. doi:10.1046/j.1365-2133.1999.03030.x 2. Ramos PM, Miot HA. Female Pattern Hair Loss : a clinical and pathophysiological review *. An Bras Dermatol. 2015;90(4):529–43. doi:10.1590/abd1806-4841.20153370 3. Gan DC, Sinclair RD. Prevalence of male and female pattern hair loss in Maryborough. J Investi Dermatol Symp Proc. 2005;10(3):184-189. doi:10.1111/j.1087-0024.2005.10102.x 4. Gupta AK, Venkataraman M, Talukder M, Bamimore MA. 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