UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” FACULDADE DE MEDICINA MARIANA CLEMENTONI COSTA BORGES CONDIÇÕES ASSOCIADAS COM ALTERAÇÕES DO APETITE EM PACIENTES EM HEMODIÁLISE Orientador(a): Prof(a). Profa. Adj. Jacqueline Teixeira Caramori Coorientadora: Dra. Francieli C. Delatim Vannini Botucatu 2017 MARIANA CLEMENTONI COSTA BORGES CONDIÇÕES ASSOCIADAS COM ALTERAÇÕES DO APETITE EM PACIENTES EM HEMODIÁLISE Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Câmpus de Botucatu, para obtenção do título de Mestre em Fisiopatologia em Clínica Médica. Orientadora: Profa. Adj. Jacqueline Teixeira Caramori Coorientadora: Dra. Francieli C. Delatim Vannini Botucatu 2017 DEDICATÓRIA Aos meus pais, Anelise e Cleber, pelo amor incondicional, apoio, presença - mesmo que em muitos momentos não fosse física - exemplo e incentivo para que eu me tornasse uma melhor pessoa e profissional. Dedico cada palavra escrita nesse trabalho, pois se não fossem vocês nada disso teria se concretizado. Palavras não são suficientes para retribuir tamanho amor. À minha irmã, Marina, por ser minha melhor amiga e confidente; pelas palavras de carinho nos momentos de tristeza e pelas piadas e gracinhas nos dias de extrema alegria! Ao meu noivo, Guilherme, pelo companheirismo, atenção, compreensão e ajuda, em cada momento que me dediquei à pesquisa. Sempre me incentivando, tirando dúvidas, e fazendo dos meus sonhos os dele também! AGRADECIMENTOS À Deus, por tantas bênçãos concedidas em minha vida. À minha família, pais, irmã, vó, madrinhas, padrinho, afilhada e tios (as), por compreenderem minha ausência e ainda assim incentivarem minha caminhada. Ao meu amor, Guilherme, por apoiar meus sonhos, torná-los possíveis, e vivê-los comigo em muitos momentos. À família Ribeiro, serei sempre grata pelo apoio, carinho, incentivo, ensinamentos e momentos de descontração e alegria, os quais tornaram meus dias mais leves. Aos pacientes, sem vocês, nada seria possível. Às minhas amigas da diálise, que num piscar de olhos entraram em minha vida, e hoje não me vejo sem elas! Mari Cassani, Cassi, Ju, Tha e Marcela. À Barbara faço um agradecimento especial, pois além de toda amizade, risadas, piadas, conselhos e apoio, me trouxe muito ensinamento, e um amor imensurável pela pesquisa. Você tornou o que era “uma obrigação” em uma “uma diversão”, do modo mais simples e leve. À todas vocês, meu muito obrigada. À minha coorientadora, Dra. Franciele Vannini, pela atenção e contribuição dedicadas nesta pesquisa. À toda equipe da Unidade de Diálise do HC-FMB (enfermeiros, médicos, psicólogos, assistente social, técnicos, auxiliares, secretárias), pelos esforços e atenção aos pacientes em hemodiálise, e pela ajuda na coleta dos dados. À UNESP, pela oportunidade em me receber e pela excelência disponibilizada em minha formação após a graduação. À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – CAPES, pela bolsa de mestrado concedida durante a pesquisa. À todos aqueles que, de alguma maneira, contribuíram para a realização deste trabalho. AGRADECIMENTO ESPECIAL Agradeço imensamente à minha orientadora, Jacqueline. Jacque, primeiramente obrigada pela oportunidade. Você me acolheu de braços abertos e permitiu que eu fizesse parte de uma equipe de pesquisa e educação tão forte e consolidada. Com você me tornei uma profissional muito melhor. Seu amor e dedicação pelo ensino e pesquisa são exemplares e cativantes. Agradeço por cada minuto dedicado à mim e às nossas pesquisas, por agregar tanto conhecimento em minha vida, por me dar liberdade para sonhar e incentivo para conquistar tais sonhos. Agradeço ainda toda exigência e cobrança, realizadas de maneira sutis, mas que agregaram muita qualidade e organização ao meu trabalho. À minha mãe loira botucuda, um imenso obrigada, você é um grande exemplo de mulher! “A tarefa não é tanto ver aquilo que ninguém viu, mas pensar o que ninguém ainda pensou sobre aquilo que todo mundo vê.” Arthur Schopenhauer Sumário CAPÍTULO 1 - REVISÃO LITERÁRIA: ASPECTOS CLÍNICOS NA FISIOPATOLOGIA DA ANOREXIA NA DOENÇA RENAL CRÔNICA ........................................................ 10 RESUMO ............................................................................................................. 10 ABSTRACT ........................................................................................................... 11 1 INTRODUÇÃO .............................................................................................. 12 1.1 Prevalência de anorexia na Doença Renal Crônica ............................. 13 1.2 Ferramentas para avaliação do apetite .............................................. 14 1.3 Aspectos fisiopatológicos da anorexia da Doença Renal Crônica ....... 17 1.3.1 Toxicidade Urêmica ................................................................................... 17 1.3.2 Hiperleptinemia ......................................................................................... 19 1.3.3 Deficiência de Zinco .................................................................................. 22 1.3.4 Condições gastrointestinais ...................................................................... 23 1.3.5 Inflamação Sistêmica ................................................................................. 25 1.3.6 Aspectos psíquicos .................................................................................... 26 1.3.7 Distúrbios centrais do comportamento alimentar .................................... 27 1.4 Consequência da anorexia em pacientes em dialise ........................... 28 1.5 Propostas terapêuticas para anorexia na Doença Renal Crônica ....... 29 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .......................................................................... 32 CAPÍTULO 2 – PESQUISA CLÍNICA: CONDIÇÕES ASSOCIADAS COM ALTERAÇÕES DO APETITE EM PACIENTES EM HEMODIÁLISE ................................................ 10 RESUMO ............................................................................................................. 10 ABSTRACT ........................................................................................................... 12 1 INTRODUÇÃO .............................................................................................. 14 2 MÉTODOS ................................................................................................... 15 2.1 Delineamento e Pacientes ................................................................... 15 2.2 Avaliação de parâmetros clínicos ........................................................ 15 2.3 Avaliação Laboratorial ........................................................................ 15 2.4 Avaliação do Apetite ........................................................................... 16 2.5 Avaliação Antropométrica .................................................................. 16 2.6 Avaliação da Composição Corporal ..................................................... 17 2.7 Avaliação da Função Muscular ........................................................... 17 2.8 Avaliação da Ingestão Alimentar ........................................................ 18 2.9 Análise estatística ................................................................................ 18 3 RESULTADOS ............................................................................................... 18 4 DISCUSSÃO.................................................................................................. 25 5 CONCLUSÃO ................................................................................................ 29 REFERÊNCIAS ...................................................................................................... 30 ANEXO 1 – TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO ...................... 34 ANEXO 2 – PARECER DE APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA DA FACULDADE DE MEDICINA DE BOTUCATU ....................................................... 35 ANEXO 3 – PROTOCOLO DE AVALIAÇÃO .......................................................... 36 ANEXO 4 – DESCRIÇÃO DOS PROCEDIMENTOS DE AVALIAÇÃO ANTROPOMÉTRICA......................................................................................... 38 ANEXO 5 – FÓRMULAS UTILIZADAS PARA OS CÁLCULOS DA CMB, AMB, IMC E PORCENTAGEM DE GORDURA ........................................................................ 40 ANEXO 6 - DESCRIÇÃO DOS PROCEDIMENTOS DE PREPARO E DE EXECUÇÃO DO EXAME DE BIA ................................................................................................ 41 10 Capítulo 1 - Revisão Literária: Aspectos clínicos na fisiopato- logia da anorexia na Doença Renal Crônica RESUMO A anorexia, definida como a perda do desejo de comer, é comum em pacientes de diálise, com dados conflitantes de prevalência, devido às inúmeras dificuldades de avaliação. Apresenta fisiopatologia complexa, com estudos apontando elevadas concentrações séricas de toxinas urêmicas, inflamação, distúrbios neurológicos e alimentares, leptina, entre outas causas. A anorexia causa redução da ingestão proteica e energética, contribuindo o desenvolvimento da desnutrição, protein energy wasting e caquexia, levando à menores respostas ao tratamento medicamentoso, aumento das morbidades e hospitalizações, reduzida qualidade de vida, e até aumento da mortalidade. Alguns estudos, visando melhora do quadro clínico, propõem algumas medidas preventivas e terapêuticas, porém com eficácia e segurança ainda questionadas. Assim, esta revisão narrativa visa explorar e atualizar os mecanismos associados à anorexia dos pacientes com DRC. Palavras chave: anorexia, diálise, desnutrição 11 ABSTRACT Anorexia, defined as the loss of desire to eat, is common in hemodialysis patients, with conflicting prevalence data, due to numerous evaluation difficulties. It presents complex pathophysiology, with studies indicating high serum concentrations of uremic toxins, inflammation, neurological and alimentary disorders, leptin, among other causes. Anorexia causes a reduction in protein and energy intake, contributing to the development of malnutrition, protein energy wasting and cachexia, leading to lower responses to drug treatment, increased morbidity and hospitalizations, reduced quality of life, and even increased mortality. Some studies, aiming at improving the clinical status, propose some preventive and therapeutic measures, but the effectiveness and safety still questioned. Thus, this narrative review aims to explore and update the mechanisms associated with anorexia in patients with CKD. Keywords: anorexia, dialysis, protein energy wasting 12 1 INTRODUÇÃO Desnutrição é uma condição prevalente na doença renal crônica (DRC), com taxas variando entre 18 e 75% da população (1,2). Caracteriza-se pela depleção progressiva de reservas corporais de proteínas e/ou energia, e está especialmente presente entre portadores da fase 5 da DRC (1,3,4). Definida como a perda do desejo em se alimentar, a anorexia está frequentemente presente entre pacientes desnutridos, como uma complicação da síndrome urêmica, e contribui de forma significativa para a piora da desnutrição, redução da qualidade de vida, aumento de morbidades e nas taxas de mortalidade (5,6). Kalantar et al mostraram que o risco de morte em pacientes anoréxicos apresentou-se até quatro vezes maior quando comparado com aqueles que referiram apetite normal, além das maiores taxas de hospitalização, elevadas concentrações de marcadores inflamatórios e pior qualidade de vida (7). Diversos fatores são atribuídos como causas da anorexia na DRC, sendo a toxicidade urêmica um dos mais tradicionais, visto que após início da terapia renal substitutiva (TRS) o sintoma melhora, indicando que a elevada concentração de compostos urêmicos na circulação sanguínea seria possível causa (8–10). Entretanto, uremia não é o único fator causal associado à perda de apetite dos pacientes em diálise, estando envolvidos inflamação sistêmica, infecções 13 recorrentes, desiquilíbrios bioquímicas, hormonais e neuronais, deficiência de micronutrientes, como zinco, e depressão (6,8,9,11–13). Algumas revisões contextualizam sobre anorexia, especificamente na DRC, mostrando a relevância de organizar conhecimentos desta condição complexa (5,6,9,14). Assim, esta revisão narrativa explorou os mecanismos associados à anorexia na DRC, especialmente em pacientes submetidos à diálise. 1.1 Prevalência de anorexia na Doença Renal Crônica Definida como perda do desejo em comer, a anorexia é um sintoma comum observado na população com DRC em diálise, com taxas variando entre 18 e 75%, dados que mostram a imprecisão em estabelecer a prevalência de anorexia nessa população, já que não há ferramenta padrão ouro para avaliação. O resultado obtido difere de acordo com a percepção do avaliador e do paciente, e do momento da avaliação; tal condição foi descrita por Molfino et al, que apresentaram taxas de anorexia oscilando entre 6 e 26%, mesmo quando avaliada por um único entrevistador, com diferentes ferramentas (15). Estudos mostraram concordância ao avaliar prevalência de anorexia em pacientes em diálise e com aplicação de uma mesma ferramenta, revelando um em cada três pacientes, independente do tamanho amostral dos estudos (7,16). Além disso, percebe-se na prática clínica que pacientes relatam melhor apetite e maior ingestão proteica e energética nos dias de não diálise. Burrowes et 14 al confirmaram esse achado, mostrando que em dias de não diálise a prevalência de anorexia foi de 24%, enquanto em dias tratamento dialítico atingia 37% (17). Carrero et al, em três diferentes estudos, citam taxas de prevalência de anorexia variando de 30 a 50% da população, com relatos de pior apetite nos dias de tratamento dialítico (8,10,13). Com isso, justificamos a variabilidade na prevalência da anorexia visto os inúmeros fatores que influenciam nessa avaliação. 1.2 Ferramentas para avaliação do apetite Poucos instrumentos utilizados foram validados para avaliação do apetite, visto o caráter subjetivo desse marcador nutricional, que dificulta avaliação sub ou superestimando a prevalência de anorexia. Na década de 1990, Burrowes et al desenvolveram o questionário Appetite and Diet Assessment Tool – ADAT, com intuito de avaliar o apetite e os fatores associados à ingestão dietética, aplicado no extenso ensaio clínico controlado e randomizado (HEMO study) com diversos parâmetros clínicos, entre eles apetite e ingestão alimentar, sendo importante referência, ainda atual, para pesquisadores em DRC (18). Posteriormente esse questionário foi validado e modificado por outros pesquisadores, que o tornaram uma ferramenta compacta, prática e de fácil aplicabilidade, amplamente utilizada em pesquisas e na prática clínica (7,16,17,19,20). O questionário é composto por três perguntas, sendo a primeira e a terceira de múltipla escolha, que visa avaliar e 15 classificar o apetite no momento da aplicação e em relação à semana anterior. O Quadro 1 resume a simplicidade da ferramenta. Quadro 1. Figura representativa do questionário para avaliação do apetite desenvolvido por Burrowes et al, 1996. Outras ferramentas avaliaram o apetite nos pacientes em diálise; Zabel et al utilizaram a escala visual denominada “Visual Analog Scale”- VAS - que consistia em uma linha horizontal de 100 mm, onde os extremos indicavam "não fome" (0 mm) e "fome" (100 mm). Os pacientes eram apresentados à imagem e convidados a indicar com uma linha vertical na escala VAS o local que representava seu 16 apetite atual; essa ferramenta permite a indicação da “medida”' do apetite, mas sem nenhum valor de corte definido para o diagnóstico de anorexia. Assim, Zabel et al. mostraram que a pontuação média do VAS encontrada nessa amostra entre pacientes com apetite “ruim” foi inferior a 50 mm, enquanto a média relatada daqueles que referiram apetite “bom” foi superior a 50 mm (21). Além disso, existem ferramentas que também avaliam a presença de anorexia em populações com doenças crônicas, sem necessariamente serem específicas para população com DRC, por exemplo, o escore "Functional Assessment of Anorexia/Cachexia Therapy" - FAACT, desenvolvido pela Sociedade Europeia de Nutrição Clínica e Metabolismo (22). O FAACT representa um questionário de avaliação qualitativa e quantitativa, dividido em cinco partes, com um total de 39 questões, sendo 12 itens diretamente relacionados a questões nutricionais, incluindo o apetite (22). Um estudo recém- publicado por Molfino et al comparou as três ferramentas citadas, e outros instrumentos que avaliavam apetite de pacientes em hemodiálise, e concluíram que as diferentes ferramentas, apesar de aplicadas em uma mesma amostra, apresentaram prevalências distintas de anorexia e diferentes associações com marcadores de ingestão alimentar e inflamação. Ressaltou a importância da avaliação composta por diversas ferramentas, onde cada ferramenta foi aplicada periodicamente na tentativa de obter informações específicas sobre o apetite e o estado nutricional, com o objetivo de reunir o maior número de dados e informações e assim capacitar e facilitar o diagnóstico precoce de desnutrição, 17 minimizando o caráter subjetivo do apetite e as dificuldades dos pacientes exteriorizarem essa condição clínica (15). Notamos na prática clínica que a avaliação do apetite quando realizada por um mesmo profissional gera menores variações no resultado, e que quando o apetite é investigado, pode ser interpretado por diferentes pontos de vista, por exemplo, se o paciente negar a redução do apetite, mas o cuidador atestar a baixa ingestão alimentar em comparação com estado anterior. Comprovando o caráter subjetivo do reconhecimento da anorexia, independente da avaliação individualizada as respostas podem variar conforme a visão dos sujeitos envolvidos. 1.3 Aspectos fisiopatológicos da anorexia da Doença Renal Crônica O progressivo prejuízo do apetite é frequentemente associado à uremia na DRC, e logo após o início da terapia dialítica esse sintoma é amenizado e os pacientes voltam a apresentar uma melhor ingestão alimentar. Entretanto, a anorexia representa um quadro clínico complexo, que envolve diversos aspectos e mecanismos fisiopatológicos inerentes ao processo dialítico ou não (Figura 1). 1.3.1 Toxicidade Urêmica Tanto o tamanho das moléculas urêmicas, como o pico de suas concentrações séricas estão relacionados à redução do apetite dos pacientes em diálise. Moléculas médias são em sua maioria proteínas, como por exemplo, a 18 leptina, o paratormônio intacto e citocinas, consideradas toxinas urêmicas, não derivadas diretamente da ingestão alimentar (23). A hipótese de que a concentração sérica de moléculas médias causaria inibição do apetite foi descoberta em 1996, por Anderstam B et al, quando observaram que após injeção intraperitoneal de ultrafiltrado urêmico em ratos causava inibição do apetite, sem ocorrer o mesmo com injeção de ultrafiltrado não urêmico; o efeito observado não foi específico para um único nutriente, afetando igualmente a ingestão de carboidratos e proteínas (24). As razões pelas quais tais moléculas inibem o apetite dos pacientes em diálise e seus efeitos cerebrais ainda não estão bem elucidadas na literatura, porém é bem reconhecido que essas moléculas apresentam variabilidade de concentração, atingindo picos em pacientes tratados com hemodiálise, ao contrário do que ocorre em pacientes em diálise peritoneal, onde os níveis basais variam menos (6,9). Baseado nisso, a literatura propõe métodos para garantir a eficiência da diálise na remoção adequada de tais moléculas, por exemplo, o Kt/V ou Kt/V standard, o aumento da frequência das sessões de diálise e o uso de dialisadores com desempenho de alto fluxo para depurar moléculas médias (25,26). Assim, existem subsídios para sugerir que tanto o tamanho molecular, como o pico da concentração sérica de diferentes solutos podem alterar o apetite dos pacientes em diálise. 19 1.3.2 Hiperleptinemia Estudos mostram que pacientes com DRC apresentam importante aumento dos níveis séricos de leptina (27,28), explicado pelo fato desse hormônio ser principalmente depurado da circulação pelos rins, por meio da filtração glomerular e pela degradação nos túbulos renais (29–31). Experimentalmente, Cumin et al observaram a importância da filtração glomerular na depuração da leptina, realizando nefrectomia (32). A leptina, hormônio produto do gene ob, sintetizado por adipócitos, que apresenta importante ação na homeostase energética, função imune, hematopoiese, formação óssea e neuroendócrina (6,33–36). Inflamação, aumento da gordura corporal e hiperinsulinemia são apontados como causas de maior síntese de leptina (33,37). O estado urêmico dos pacientes com DRC parece ser capaz de induzir uma superprodução de leptina pelos adipócitos. Kalbacher et al investigaram se a hiperleptinemia de pacientes com DRC, e observaram que a incubação de adipócitos em plasma resultou em liberação significativamente maior de leptina em comparação com a obtida com amostras de plasma dos controles; em contraste, a incubação de adipócitos com altas concentrações de ureia (20 a 80 mM), escolhida para simular condições urêmicas, não provocou qualquer alteração significativa na secreção de leptina, sugerindo que a hiperleptinemia pode ser devido ao aumento da produção pelo tecido adiposo em resposta ao estão urêmico. Portanto, a hiperleptinemia refletiu a desregulação induzida pela uremia da secreção de leptina pelos adipócitos (38). 20 A leptina exerce efeitos pleitotrópicos, sendo um dos principais papeis a regulação do metabolismo energético, por meio da sua ação na ingestão de alimentos e no gasto energético (39). A homeostase de energia ocorre por meio da transdução de sinal no hipotálamo, inibindo o neuropeptídeo Y (NPY) e o peptídeo agouti-relacionado (AgRP), ambos com ação orexígena, e estimulando produção de melanocortinas, que por sua vez apresentam ação anorexígena (6,40,41). Baseado nessas informações, estudos especulam a hiperleptinemia como mediadora da anorexia dos pacientes com DRC (36,42–45). Além dessas hipóteses, autores acreditam na possibilidade da resistência à leptina na DRC, ou seja, quando a hiperleptinemia ocorre devido a alterações no receptor de leptina, fazendo com que não haja ligação entre a leptina e seu receptor, permanecendo livre na corrente sanguínea (46,47). Recentemente, Friedman discutiu a resistência à leptina, condição complexa que se desenvolve em pontos do circuito neural que regulam a alimentação; entre as possíveis causas, associou mutações genéticas na via de transdução do sinal de leptina que aumentaram a sinalização desse hormônio e conduziram a uma resistência à obesidade; revelou a resistência à leptina desenvolvendo-se diante dos neurônios alvo de leptina, em resposta a níveis hormonais cronicamente elevados por meio de taquifilaxia. Finalmente, concluiu que a resistência à leptina pode desenvolver-se devido ao transporte prejudicado de leptina, embora pouco se saiba sobre este mecanismo (47). Em 2002, Pecoits-Filho et al avaliaram a leptina sérica e seu receptor circulante em pacientes renais crônicos, e apontaram que apesar dos níveis de 21 leptina mostrarem-se marcadamente elevados, a expressão de receptores, que atuam como inibidores competitivos, não diferiu dos controles, suscitando a necessidade de evidenciar consequências consistentes da hiperleptinemia livre e sua relação com a leptina total (48). Apesar das evidências citadas, o papel da leptina como agente causal da anorexia nos pacientes DRC não está bem esclarecido, merecendo pesquisas que visem melhor explorar seus mecanismos. Figura 1: Etiologia e consequências da anorexia nos pacientes com Doença Renal Crônica. PTH: paratormônio intacto; PEW: protein energy wasting; PCR: proteína c reativa; IL-1: interleucina 1; IL-6: interleucina 6; TNF-α: fator de necrose tumoral alfa; NPY: neuropeptídeo y. 22 1.3.3 Deficiência de Zinco O zinco, micronutriente essencial para vida humana, está relacionado a diversas funções metabólicas e processos bioquímicos, e sua deficiência tem sido apontada como possível mediadora da anorexia e perda de peso. A literatura mostra elevada prevalência de deficiência de zinco entre pacientes em diálise, com taxas entre 40 a 89% (49–52). Sugere-se baixa ingestão de alimentos fontes de zinco, hipoproteinemia – em especial hipoalbuminemia, reduzida função renal, processo dialítico per se, proteinúria e reduzida absorção intestinal como possíveis causas para essa deficiência (12,13,53). Estudos revelam associação entre deficiência de zinco e controle do apetite por meio de ação hipotalâmica (54–56). Autores mostraram que a deficiência de zinco causa inibição da liberação de NPY, um dos neuropeptídeos reguladores do apetite mais potentes, com ação orexígena, causando assim anorexia (53,57). Experimentalmente, estudos apontaram elevados níveis de RNAm do NPY, mas não dos níveis de NPY no hipotálamo de ratos com deficiência de zinco, sugerindo uma possível resistência ao NPY diante da redução deste mineral (56,58). Além disso, Goto et al, com trabalho experimental, mostraram alterações hipotalâmicas devido à deficiência de zinco, causando alterações no paladar, devido à presença desse mineral na estrutura da gustina, proteína envolvida com este sentido, e hipogeusia, com consequente agravamento do quadro de anorexia (59). 23 A interação entre zinco e leptina em pacientes com DRC vem sendo mostrada na ultimas duas décadas com correlação inversamente proporcional. Pacientes em hemodiálise, com baixas concentrações séricas de zinco e hiperleptinemia, após suplementação do mineral, apresentaram aumento da concentração de zinco e redução dos níveis de leptina, com consequente melhora do apetite (12,13,53,60). Portanto, existe influência exercida pela deficiência do zinco na anorexia dos pacientes com DRC, capaz de causar alterações hipotalâmicas responsáveis pelo controle do apetite, e associações com substâncias, como a leptina, podendo ocorrer simultaneamente, agravando o quadro de anorexia contribuindo para a desnutrição. 1.3.4 Condições gastrointestinais A perda de apetite observada na DRC está relacionada a condições gastrointestinais comumente apresentados pelos pacientes em diálise, entre eles, distensão gástrica, dispepsia, problemas de motilidade, retardo no esvaziamento gástrico e constipação, que geram saciedade precoce e até aversão alimentar, com consequente deterioração do estado nutricional e instalação do protein energy wasting (PEW), quadro de desnutrição específico de pacientes com DRC, devido aos fatores inerentes para própria doença renal (8,22,61). Alguns pacientes apresentam desordens bucais que dificultam a mastigação e deglutição de alimentos, como ausência de dentição completa, boca seca, lesões inflamatórias 24 (mucosite e periodontite), úlceras bucais (8,11). Além disso, Santos et al. mostraram que sintomas de dispepsia estiveram associados ao estado hipervolêmico em pacientes em dialise. Somado a esses fatores, o volume e conteúdo da refeição consumida, associado à distensão gástrica podem afetar intensamente o controle de saciedade do paciente (62). Diversos moduladores do apetite (ex.: colecistoquinina, peptídeo liberador de gastrina, barorreceptores, glucagon, entre outros) são secretados no trato gastrointestinal quando se inicia uma refeição, gerando redução da motilidade gástrica e por meio de sinais enviados para o sistema nervoso central induzem a saciedade (8,62). Saciedade precoce parece ser mais comum em pacientes submetidos à DP, devido à maior absorção de glicose e consequente distensão abdominal (63,64). A literatura tem apontado que o uso de quelantes de fosfato, como sevelamer, causa efeitos gastrointestinais adversos (náuseas, distensão e dor abdominal, dispepsia) e assim reduzem o consumo alimentar dos pacientes (65,66). Além disso, sabe-se que o uso de diversos medicamentos para o tratamento das comorbidades, causam desconforto e sintomas gastrointestinais, além de uma pior qualidade de vida, que cursam com agravamento da anorexia e piora do estado nutricional (67). Portanto, condições digestivas podem ocorrer simultaneamente, gerando dificuldade em consumir certos alimentos com alterações na palatabilidade da refeição e causando aversões alimentares, fazendo com que o ato de se alimentar 25 se torne um momento desconfortável, e assim contribuindo para anorexia. 1.3.5 Inflamação Sistêmica Pacientes em tratamento dialítico apresentam níveis circulantes de citocinas pró-inflamatórias mais elevados que a população geral, visto a associação entre o aumento sérico de marcadores inflamatórios com piora do estado nutricional e redução do apetite de pacientes com DRC (7,68,69). Kalantar et al apresentaram forte associação entre redução de apetite e altos níveis de marcadores inflamatórios - como interleucina 6, fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e proteína C reativa – mostrando que tais citocinas estavam três vezes maior entre pacientes que relataram apetite reduzido do que o limite superior indicado para população geral (7). Aguilera et al encontraram associação entre TNF-alfa e anorexia em pacientes submetidos à diálise peritoneal, onde 97,6% dos pacientes apresentaram altos níveis de tal citocina (70). Já é bem estabelecido que citocinas inflamatórias induzam anorexia tanto em pessoas saudáveis, como em outras condições crônicas (câncer, doenças pulmonares e cardiovasculares), agindo diretamente no tamanho, duração, e frequência das refeições, por meio de ações periféricas ou hipotalâmicas, que refletirão na ingestão alimentar (7,11,71–73). Devido à sua forte influência no apetite, inflamação tem sido implicada como um papel central no desenvolvimento do PEW e relacionada a piores desfechos, como aumento na frequência e duração das hospitalizações, pior qualidade de vida e maior mortalidade desses pacientes 26 (6,7,20,70,74). Recentemente, meta análise avaliou anorexia nervosa na população XXX e mostrou que o nível sérico de TNF-α, IL-1β, IL-6 e TNF- receptor-II estavam mais elevados entre os acometidos pela doença(75). Portanto, a inflamação na DRC é multifatorial, e está associada à redução da filtração glomerular, processo dialítico per se, toxicidade urêmica, infecções crônicas e recorrentes, acidose metabólica e hipercatabolismo (74,76), está relacionado ao PEW, e contribui com o catabolismo proteico, com consequente redução da massa e função muscular, e assim fragilidade e incapacidade muscular (74). 1.3.6 Aspectos psíquicos Com variáveis taxas de prevalência (7 a 45%), a depressão é uma condição presente entre os pacientes com DRC, com forte influência no consumo alimentar, qualidade de vida, taxas de hospitalizações e mortalidade prematura (77,78). Dentre os sintomas mais relatados entre pacientes com depressão está a falta de apetite, segundo as escalas diagnósticas (79). Nota-se na prática clínica dificuldade em estabelecer relação causal entre depressão e anorexia, apesar de haver forte associação entre elas. Escalas de avaliação para depressão sugerem que a anorexia superestima a depressão, já que muitas vezes ela é mais relacionada ao estado urêmico do paciente DRC do que à depressão propriamente dita. 27 Garcia et al, em estudo clínico controlado, mostraram que níveis plasmáticos e afinidade do NPY por imunoglobulinas foram associadas com humor, apetite e peso corporal em pacientes com distúrbios depressivos (80). Kaynar et al apontaram correlação entre a concentração sérica de adipocitocinas, com ações sobre o metabolismo energético, saciedade, imunidade e transtornos depressivos, sugerindo um papel nos centros emocionais dos pacientes com DRC (81). 1.3.7 Distúrbios centrais do comportamento alimentar Estudos têm mostrado que o estado urêmico de pacientes com DRC é capaz de induzir alterações nos níveis séricos de aminoácidos (AA), fazendo com que apresentem menores níveis de aminoácidos essenciais e aminoácidos de cadeia ramificada, popularmente conhecidos como “Branch Chain Amino Acids” (BCAA) quando comparados com pessoas saudáveis (6,8,9,62,82). Essa concentração diminuída de BCAA e AA essenciais no plasma e no líquido cefalorraquidiano permite o transporte aumentado de triptofano através da barreira hematoencefálica, provocando um aumento na síntese de serotonina, que por sua vez é responsável pela inibição do apetite (5,14,83). Baseado nessa hipótese, Hiroshige et al em estudo controlado e duplo cego com suplementação de BCAA, mostraram que a normalização dos níveis plasmáticos de BCAA por suplementação oral melhorou a anorexia e o estado nutricional de forma significativa em pacientes DRC idosos com desnutrição (84). Na década de 70, Griffith e Alexander relataram que os padrões de 28 concentrações plasmáticas de aminoácidos são alterados pela deficiência de zinco, independentemente do nível de proteína na dieta (85). Assim, ressalta-se importância multiprofissional, do médico, nutricionista, que relacione as necessidades de suporte psicológico, familiar, social e emocional dos pacientes renais, apontando melhores abordagens na anorexia da DRC. 1.4 Consequência da anorexia em pacientes em dialise A redução do apetite somada às restrições dietéticas recomendadas para pacientes com DRC - reduzido consumo de potássio, fósforo e sódio, e moderado consumo de proteína - podem causar deficiências nutricionais e consequentemente agravamento do PEW, inflamação e anemia. Kalantar et al, estudaram as associações do apetite com inflamação, estado nutricional, anemia e desfechos (mortalidade e hospitalizações), mostrando correlação entre o apetite reduzido, anemia, e aumento da necessidade de administração de eritropoietina; e assim sugerem a importância da avaliação do apetite direcionada também para predição do grau de responsividade à eritropoetina (7). Além disso, estudos sugerem estreita relação entre inflamação, PEW e anemia refratária, sugerindo que a piora do estado nutricional e do perfil inflamatório seriam responsáveis por romper a responsividade da anemia ao tratamento com eritropoetina (86,87). Na prática clínica, sugerimos que a ocorrência de anorexia e anemia coexistam de forma mediada pelo deterioramento do estado nutricional somado à inflamação frequente 29 no tratamento dialítico. Portanto a anorexia influencia diretamente o estado nutricional piorando a qualidade de vida, causando maior incidência de comorbidades e hospitalizações, susceptibilidade às infecções recorrentes e mortalidade. 1.5 Propostas terapêuticas para anorexia na Doença Renal Crônica Algumas medidas podem ser sugeridas para o tratamento da anorexia na DRC. Molfino et al mostraram que o aconselhamento nutricional foi capaz de evitar ou reduzir a baixa ingestão alimentar de pacientes anoréxicos em dialise, associado a melhora da albumina, um forte preditor de mortalidade (88). O aconselhamento nutricional para tratamento da anorexia é fortemente indicado para condições onde a ingestão alimentar e o apetite dos pacientes estão comprometidos, como por exemplo pacientes com câncer (89). Com isso, é possível perceber a importância da equipe multiprofissional, com atuação de nutricionistas, no tratamento de pacientes com doenças crônicas, especialmente à DRC, onde estado nutricional e adequada ingestão alimentar, com equilibrado consumo de macro e micronutrientes estão associados de com aquisição de conhecimentos e adesão a terapia medicamentosa. Outra importante atenção no tratamento de pacientes diálise crônica é adequação da dose de diálise. O controle da dose de diálise obtida entre os pacientes permite especular adequada concentração de substâncias, reduzindo o 30 volume daquelas orexígenas e assim melhorando o apetite dos pacientes, além de depurar adequadamente compostos que podem causar sintomas, como fadiga, indisposição, alterações de humor, entre outros, que causarão piora do quadro clínico geral. Estudos tem apontado o uso de drogas que auxiliam no tratamento da anorexia (90–94). O megestrol acetato (MA) uma progesterona sintética, capaz de melhorar o apetite de pacientes com DRC e outras doenças crônicas, porém de mecanismo não completamente elucidado (93). Segundo Hobbs et al administrar por até oito meses, mostraram efeito positivo do MA no ganho de peso e aumento do índice de massa corporal (IMC) em pacientes pediátricos que apresentavam ganho de peso insatisfatório seis meses antes da intervenção (91). Gołebiewska et al apontaram que o uso de MA por dois meses levou ao aumento dos níveis de albumina plasmática e melhorou medidas antropométricas, entretanto os pacientes submetidos apresentaram efeitos adversos como diarreia, hiper-hidratação e hiperglicemia (90). Assim, o uso de MA no tratamento da anorexia deve ser mais estudado, a fim de determinar a importância, eficácia e segurança do MA em pacientes em diálise (93,94). Além do MA, outras substâncias farmacológicas estimulantes do apetite já foram citados (ex.: dronabinol, ciproheptadina, melatonina, talidomida e grelina), porém devido à falta de estudos comprovando eficácia tem impossibilitado o uso clínico dessas substâncias (95). A literatura aborda ainda outras medidas terapêuticas alternativas para 31 melhora do apetite de pacientes em diálise, como aplicação de hormônios específicos e esteroides anabolizantes e a realização de exercícios físicos (95). A prática de exercício físico desempenha um papel importante na redução dos níveis de citocinas pró inflamatórias, que desempenham ação central na redução do apetite e desenvolvimento do PEW (96–98). Segundo Moraes et al, seis meses de exercício de resistência em pacientes de hemodiálise foi eficaz na modulação dos níveis de hormônios relacionados ao apetite (obestatina e acil-grelina) (99). Treinamento físico é capaz de aumentar tamanho, capacidade e força muscular, melhorando o perfil nutricional do paciente com DRC (100). O uso de hormônios anabolizantes é conhecido no tratamento do PEW devido suas ações na sarcopenia, também atuando no perfil muscular e proteico desses pacientes, e assim com melhora no estado nutricional e nos sintomas de anorexia, mas são escassos os estudos que testaram os efeitos adversos e comprovaram a segurança de sua administração (94,95,100). Concluindo, a anorexia representa uma desordem complexa e multifatorial, com alta prevalência na população em tratamento dialítico, com aparecimento inicial devido à redução da função renal, e progressivamente com complicações inerentes ao próprio tratamento da doença. O reconhecimento dos aspectos fisiopatológicos proporciona entender as repercussões clínicas da anorexia associadas ao aumento das taxas de hospitalizações, morbidades e mortalidade, além da redução da qualidade de vida e do bem estar. Assim, nota-se a importância de estudos que visem avaliar com eficácia e segurança, medidas 32 preventivas e terapêuticas da anorexia, com o intuito de promover melhora do estado geral dos pacientes submetidos à terapia renal substitutiva. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Guarnieri G, Antonione R, Biolo G. Mechanisms of malnutrition in uremia. J Ren Nutr Off J Counc Ren Nutr Natl Kidney Found. abril de 2003;13(2):153–7. 2. Muscaritoli M, Molfino A, Bollea MR, Rossi Fanelli F. 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Anorexia é uma condição relevante entre pacientes em hemodiálise, e apesar da difícil avaliação, devido o caráter subjetivo e à falta de instrumentos validados, observa-se forte influência sob o estado nutricional e resposta à terapia dialítica e medicamentosa. Objetivo: Avaliar associação entre o “apetite prejudicado” com marcadores nutricionais, inflamatórios, hormonais e ingestão alimentar em indivíduos portadores de DRC tratados regularmente por hemodiálise. Métodos: Estudo analítico transversal com pacientes com DRC do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu. Foram avaliados parâmetros clínicos, laboratoriais, antropométricos, composição corporal, função muscular e ingestão alimentar. Para caracterização do apetite foram aplicadas três perguntas do questionário validado pelo HEMO Study (2005). A primeira pergunta: “Durante a semana passada, como você classificaria o seu apetite?” tendo como opções de respostas: 1) Muito bom, 2) Bom, 3) Razoável, 4) Ruim ou 5) Muito ruim. A segunda questão, se houve mudança no apetite em relação à semana anterior e, em caso afirmativo, a terceira pergunta, se diminuiu ou aumentou o apetite. Após a caracterização do apetite, a amostra foi dicotomizada segundo as respostas. Para comparação entre os grupos “apetite normal” e “apetite prejudicado” foi utilizado test T Student para variáveis normais, e modelo linear generalizado para as variáveis de distribuição não normal. Modelo múltiplo de 11 regressão logística com procedimento backward foi utilizado para identificar associação das variáveis com desfecho. Resultados: Foram incluídos 125 pacientes em hemodiálise, idade de 60,6 ± 14,12 anos, 56,8% do sexo masculino e mediana do tempo em diálise de 35,5 meses (mínimo de 7 e máximo de 266 meses). Em relação ao apetite, houve maior prevalência da classificação do apetite “bom” (63,2%); na dicotomização da amostra, 98 (78,4%) pacientes apresentaram “apetite normal”, e 27 (21,6%) “apetite prejudicado”; que associou-se independentemente com baixa ingestão de zinco (p=0,03), menor concentração sérica de ureia (p=0,04), e com elevado PTH sérico (p=0,03), ainda sendo possível sugerir o envolvimento da inflamação pela aumento da PCR . Conclusão: apesar da simplicidade de se avaliar o apetite, sua interpretação é desafiadora frente ao caráter subjetivo. Baixa ingestão de macro e micronutrientes foi mostrada nesta população estudada, mesmo naqueles com “apetite normal” e “apetite prejudicado” esteve associado independentemente com a baixa ingestão de zinco, hiperparatireoidismo e possivelmente com a inflamação. Detecção precoce dessas alterações auxiliam na prática clínica facilitando a interpretação da deterioração do estado nutricional. Palavras Chaves: Apetite, hemodiálise, protein energy wasting, zinco, PTH, ureia. 12 ABSTRACT In chronic kidney disease (CKD) progressive decline in body and protein stores often occurs, characterizing Protein energy wasting, a malnutrition type associated with inflammation, with consequent reduction of the appetite of patients. Anorexia is a relevant condition among hemodialysis patients, and despite the difficult evaluation, due to the subjective nature and the lack of validated instruments, a strong influence is observed in nutritional state and response to dialytic and drug therapy. Objective: To evaluate the association between "impaired appetite" with nutritional, inflammatory, hormonal markers and food intake in individuals with CKD in maintenance hemodialysis. Methods: Cross-sectional analytical study with patients with CKD of Clinical Hospital, Botucatu Medical School. Clinical, laboratory, anthropometric parameters, body composition, muscle function and food intake were evaluated. To characterize the appetite, three questions were applied to the questionnaire validated by the HEMO Study (2005). The first question: "During the past week, how would you rate your appetite?" Having as answer options: 1) Very good, 2) Good, 3) Reasonable, 4) Bad or 5) Too bad. The second question is whether there has been a change in appetite from the previous week and, if so, the third question whether it has decreased or increased appetite. After the characterization of the appetite, the sample was dichotomized according to the responses. For comparison between the "normal appetite" and "impaired appetite" groups, Student's t-test was used for normal variables, and generalized linear model was used for non-normal distribution variables. Multiple logistic regression model with backward procedure was used to identify association of variables with outcome. Results: A total of 125 patients on hemodialysis were included, with 60.6 ± 14.12 years of age, 56.8% of males, and median time on dialysis of 35.5 months (minimum of 7 and maximum of 266 months). In relation to appetite, there was a higher prevalence of "good" appetite (63.2%); in the dichotomization of the sample, 98 (78.4%) patients presented "normal appetite" 13 and 27 (21.6%) "impaired appetite"; which was independently associated with low zinc intake (p = 0.03), lower serum urea concentration (p = 0.04), and high serum PTH (p = 0.03), although it was possible to suggest the involvement inflammation by increasing CRP. Conclusion: Despite the simplicity of evaluating appetite, its interpretation is challenging due its subjective character. Low intakes of macro and micronutrients were shown in this population studied, even those with "normal appetite" and "impaired appetite" were independently associated with low zinc intake, hyperparathyroidism and possibly with inflammation. Early detection of these changes aid in clinical practice facilitating the interpretation of deterioration of nutritional status. Keywords: Appetite, hemodialysis, protein energy wasting, zinc, PTH, urea. 14 1 INTRODUÇÃO Na doença renal crônica (DRC), diminuição progressiva dos estoques corporais de proteínas e energia ocorre frequentemente, caracterizando Protein energy wasting (PEW), um quadro de desnutrição, que envolve fatores inerentes à DRC, como estado hipercatabólico, presença de toxinas urêmicas e inflamação; com consequente redução do apetite, e aumento de morbidades e mortalidade desses pacientes (1–7). A literatura aponta a relação entre PEW e inflamação nos pacientes renais, apresentando como consequência a supressão do apetite, com redução da ingestão alimentar e consequente deficiência de micronutrientes, fragilidade e incapacidade muscular, piora da qualidade de vida, aumento das hospitalizações, morbidade e mortalidade (8–13). A diminuição do apetite é uma condição de prevalência variável entre pacientes em hemodiálise, entre 6 e 50%; e apesar do caráter subjetivo e à falta de instrumentos validados, é possível observar na prática clínica a forte influência sob o estado nutricional e na resposta à terapia dialítica e medicamentosa (14). Estudos sobre apetite de pacientes em hemodiálise sugerem que a redução do apetite tem papel central na ligação entre desnutrição e inflamação, sendo determinante no aumento da morbidade e mortalidade desses pacientes (10,12). Apesar da importância da avaliação do apetite na população renal crônica, são escassos os estudos que associaram o apetite com marcadores nutricionais (antropométricos e ingestão alimentar), hormonais e inflamação. Assim, nosso objetivo foi estudar associação entre alteração do apetite com marcadores nutricionais, inflamatórios e hormonais e ingestão de macro e micronutrientes em indivíduos portadores de DRC tratados regularmente por hemodiálise. 15 2 MÉTODOS 2.1 Delineamento e Pacientes Estudo analítico transversal em pacientes com DRC do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu. Foram selecionados pacientes maiores de 18 anos em tratamento hemodialítico há pelo menos três meses, e excluídos àqueles com hepatopatias em estágio avançado, neoplasias, tratamento antirretroviral, infecção aguda ou uso de antibióticos em até um mês anterior à coleta de dados, doenças inflamatórias crônicas, e aqueles que não concordaram em participar da pesquisa. Estudo aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina de Botucatu e termo de consentimento foi obtido individualmente. 2.2 Avaliação de parâmetros clínicos Informações foram obtidas dos prontuários eletrônicos: sexo, idade, tempo em diálise, presença de diabetes e hipertensão arterial, dose de eritropoietina, per- formance do filtro de diálise, Kt/V e equivalente proteico do aparecimento de ni- trogênio (PNA). 2.3 Avaliação Laboratorial Amostras de sangue venoso foram coletadas antes da 2ª sessão de diálise da semana, para determinar marcadores bioquímicos (cálcio, fósforo, potássio, fosfatase alcalina, albumina, colesterol total, triglicérides, HDL-colesterol, creatinina, ureia, glicose, e bicarbonato sanguíneo, todos dosados por bioquímica seca [VITROS DT, Johnson & Johnson®]), marcadores hematológicos (hematócrito, concentração de hemoglobina, contagem de linfócitos totais, ferro 16 sérico, ferritina e saturação de transferrina, dosados por citoquímica, impedância, absorbância e citometria de fluxo, e fluorometria [Pentra ABX 120, Horiba®], e ferro sérico, dosado por bioquímica seca [VITROS DT, Johnson & Johnson®]), marcadores inflamatórios (concentração sérica da proteína C reativa [PCR], dosada por método imunoquímico de ponto fixo e marcadores hormonais de 25- hidroxivitamina D) dosada por ensaio de micropartículas por quimiluminescência [Architect 25-OH Vitamin D, Abbott® Laboratories], leptina [ELISA, RayBio®, Norcross] e paratormônio (PTH) intacto, dosado pelo método quimiluminescência. 2.4 Avaliação do Apetite Para caracterização “apetite atual” foram aplicadas as três perguntas do questionário validado do HEMO Study utilizado por Kalantar-Zadeh (10,15). A primeira pergunta: “Durante a semana passada, como você classificaria o seu apetite?” tendo como opções de respostas: 1) Muito bom, 2) Bom, 3) Razoável, 4) Ruim ou 5) Muito ruim. Na segunda questão, pacientes foram questionados se houve mudança no apetite em relação à semana anterior e, em caso afirmativo, a terceira pergunta era se diminuiu ou aumentou. Após a caracterização do “apetite atual” com a primeira pergunta, a amostra foi dicotomizada. Assim, pacientes que referiram apetite “muito bom” ou “bom” foram considerados com “apetite normal”, e àqueles que relataram apetite “regular”, “ruim” ou “muito ruim”, com “apetite prejudicado”. A aplicação do questionário foi realizada por um único investigador em apenas um momento. 2.5 Avaliação Antropométrica Avaliação realizada após o término da sessão de diálise. Medidas foram feitas no lado contrário à fístula artério-venosa, com aferição de: pregas cutâneas triciptal (PCT), prega cutânea biciptal (PCB), prega cutânea subescapular (PSE), 17 prega cutânea supra-ilíaca (PSI), circunferência do braço (CB), peso (P) e altura (A). A partir dos dados foram calculados índice de massa corporal (IMC), porcentual de gordura corporal, circunferência muscular do braço (CMB), área muscular do braço corrigida (AMBc) e respectivas adequações ao percentil 50 para idade e sexo (16,17). 2.6 Avaliação da Composição Corporal Bioimpedância de monofrequência foi realizada com aparelho da marca Biodynamics modelo 450. Exame 10 e 20 min após a sessão de hemodiálise, com paciente posicionado em decúbito dorsal em superfície não condutora e com membros afastados, eletrodos posicionados no lado oposto ao acesso vascular, na região dorsal da mão e no pé. Resultados fornecidos pelo aparelho foram impressos após a conclusão do exame. Considerou-se os valores de resistência, reactância, ângulo de fase, água corporal total (ACT), porcentagem de água intra e extracelular, tecido adiposo e muscular. 2.7 Avaliação da Função Muscular A avaliação da função muscular foi realizada pela força de preensão manual (FPM), medida no lado contrário à fístula, com dinamômetro hidráulico Jamar® (Sammons Preston, Masan, Coreia), com precisão de 0,5 kg. Os pacientes eram instruídos a auto-ajustar o dinamômetro de modo que melhor se adaptasse à sua mão para obter melhor desempenho. Os pacientes foram orientados a apertar o aparelho com a força máxima em resposta a um comando de voz. Três ensaios foram realizados e o valor máximo obtido foi considerado. 18 2.8 Avaliação da Ingestão Alimentar Avaliada pelo recordatório alimentar de 24 horas, com paciente relatando verbalmente a ingestão de todo alimento e bebida realizada no intervalo de 24 horas, registrada por um único entrevistador. O consumo relatado foi convertido em nutrientes. Considerou-se quilocaloria por quilo de peso atual (kcal/kg/P), proteína por quilo de peso atual (PTN/kg/P), sódio, potássio, fósforo e zinco. 2.9 Análise estatística Os dados foram expressos como média ± desvio-padrão, mediana (mínimo e máximo) ou porcentagem, quando apropriado. Para comparação entre os grupos “apetite normal” e “apetite prejudicado” foi utilizado test T Student para variáveis normais, e modelo linear generalizado para as variáveis de distribuição não normal. Os valores de PCR e leptina foram convertidos logarítmicamente. Análise de regressão logística com variáveis contínuas, visou investigar a associação aleatória com o desfecho: apresentar “apetite prejudicado”. Foram selecionadas para o modelo aquelas com probabilidade estatística inferior a 20%. Colinearidade entre variáveis foi testada. O procedimento aplicado no modelo múltiplo foi de backward. Utilizou-se os softwares SAS 9.2 e SPSS 22.0. O critério de significância estatística para todas análises correspondeu à p< 0,05. 3 RESULTADOS Foram incluídos 125 pacientes em hemodiálise, com média de idade de 60,6 ± 14,12 anos, variando entre 25 e 91 anos, com predominância do sexo masculino (56,8%) e mediana do tempo em diálise de 35,5 meses (mínimo de 7 e máximo de 266 meses). Nefropatia diabética foi a principal causa de doença renal (32%), seguida por nefroesclerose hipertensiva (20%). 19 Em relação à avaliação subjetiva do apetite, notou-se maior prevalência da classificação do apetite “bom” (63,2%), sendo que os pacientes que assim o classificaram, foram os que menos apresentaram alteração recente de seu padrão (44,8%). Apenas três pacientes relataram apetite “muito ruim”, e todos eles negaram melhora ou piora em relação à semana anterior. A Tabela 1 mostra os dados da classificação do apetite e se ocorreram modificações de seu padrão nos 125 pacientes. Tabela 1. Classificação do “apetite atual” de 125 pacientes em hemodiálise APETITE NORMAL (N=98) APETITE PREJUDICADO (N=27) Categorização Muito Bom Bom Regular Ruim Muito Ruim Alteração do apetiteª n (%) 19 (15) 79 (63) 15 (12) 9 (7,2) 3 (2) Mantido 86 (68,8) 16 (12,8) 56 (44,8) 8 (6,4) 3 (2,4) 3 (2,4) Aumentou 25 (20) 2 (1,6) 18 (14,4) 3 (2,4) 2 (1,6) - Diminuiu 14 (11,2) 1 (0,8) 5 (4,0) 4 (3,2) 4 (3,2) - ª em relação à semana anterior à aplicação 20 A amostra foi dividida em dois grupos, o primeiro com os 98 (78,4%) pacientes que apresentaram “apetite normal”, e o segundo com “apetite prejudicado”, com 27 (21,6%) pacientes. Quanto às características clínicas, a população foi homogênea, sem diferenças em quaisquer parâmetros. Aspectos clínicos dos pacientes estão representados na Tabela 2. Tabela 2. Comparação das características clínicas quanto ao apetite de 125 pacientes Variáveis Clínicas Todos (n=125) Apetite Normal (n=98) Apetite Prejudicado (n=27) P Idade (anos) 60,6 ± 14,1 60,3 ± 14,0 61,9 ± 14,5 0,59 Sexo [Masculino (%)] 71 (56,8) 57 (58,1) 14 (51,8) 0,55 Presença de Diabetes [n(%)] 52 (41,6) 38 (38,7) 14 (51,8) 0,22 Presença de Hipertensão Arterial [n(%)] 101 (80,8) 79 (80,6) 22 (81,4) 0,91 Doença Renal de Base [n(%)] Nefropatia diabética Nefroesclerose hipertensiva Indeterminada Doenças Glomerulares Outras 40 (32) 25 (20) 15 (12) 13 (10,4) 32 (25,6) 31 (31,6) 20 (20,4) 12 (12,2) 10 (10,2) 25 (25,5) 9 (33,3) 5 (18,5) 3 (11,1) 3 (11,1) 7 (25,9) 0,89 21 Tempo de Diálise (meses) Kt/V 35,5 (7; 266) 1,4 ± 0,2 30,2 (7; 266) 1,4 ± 0,18 39,7 (7; 256) 1,5 ± 0,23 0,46 0,67 Eritropoietina (UI/semana) 4000 (0; 36000) 4000 (0; 36000) 4000 (0; 24000) 0,13 Filtro de Diálise [Performance - Alto fluxo(%)] 99 (79,2) 77 (78,5) 22 (81,4) 0,74 Características laboratoriais dos pacientes de acordo com o apetite estão representadas na Tabela 3. Pacientes com “apetite prejudicado” apresentaram maior concentração sérica de ferro (p<0,001), índice de saturação da transferrina (p<0,01) e fosfatase alcalina (p=0,003), e menores níveis de ureia (p=0,01) e 25- hidroxivitamina D (p=0,04). Tabela 3. Comparação das características laboratoriais de 125 pacientes de acordo com a distribuição do apetite Variáveis Laboratoriais Apetite Normal (n=98) Apetite Prejudicado (n=27) P Cálcio Sérico (mg/dl) 8,9 ± 0,8 8,9 ± 0,7 0,79 Potássio Sérico (mg/dl) 5,1 ± 0,7 4,9 ± 1,0 0,35 Fósforo Sérico (mg/dl) 5,3 ± 1,4 4,9 ± 1,1 0,24 Fosfatase Alcalina (mg/dl) 110 (49; 528) 119 (67; 1157) 0,003 Albumina Sérica (g/dl) 4,0 ± 0,4 4,0 ± 0,5 0,61 Colesterol Total (mg/dl) 149 ± 42,3 155,5 ± 40,1 0,47 HDL-colesterol (mg/dl) 39,5 ± 14,5 42 ± 13,2 0,41 Triglicérides (mg/dl) 181,8 ± 94,1 171,1 ± 96,9 0,59 Creatinina Sérica (mg/dl) 9,5 ± 2,8 8,5 ± 2,5 0,09 Ureia Sérica (mg/dl) 116,4 ± 28 101,7 ± 30,5 0,01 Glicemia (mg/dl) 133,7 ± 71,5 149,7 ± 90,4 0,25 Bicarbonato sérico (mmHg) 21 ± 3,6 19,4 ± 6,1 0,32 Hemoglobina (g/dl) 11,7 ± 1,7 12,1 ± 1,5 0,24 Hematócrito (%) 34,8 ± 4,9 35,8 ± 4,5 0,30 22 CTL (10³/mm³) 1,6 ± 0,5 1,7 ± 0,6 0,75 Ferro Sérico (µg/dl) 73,5 (10; 238) 80 (17; 1218) <0,001 Ferritina (ng/dl) 628,5 (19,6; 4018,2) 799,7 (73,7; 2463,2) 0,59 Transferrina (g/l) 1,6 (1; 46,2) 1,5 (1; 3) 0,06 IST (%) 35,3 (1,1; 136,2) 38,4 (12,8; 499,7) <0,01 Proteína C Reativa (mg/dl) Log Proteína C Reativa 1,2 (0,5; 88) 0,22 ± 0,84 1,7 (0,5; 39,5) 0,59 ± 0,90 0,24 0,25 Vitamina D (ng/l) 30,5 ± 11,5 25,6 ± 10 0,04 Leptina (ng/ml) 35,3 (0,6;480) 31,3 (3,7; 480) 0,35 Log Leptina 1,62 ± 0,69 1,69 ± 0,71 0,63 PTH (pg/ml) 235 (3; 2500) 264 (5,3; 2500) 0,13 HDL-Colesterol: Lipoproteína de baixa densidade; CTL: Contagem Total de Linfócitos; IST: Índice de saturação de transferrina; PTH: paratormônio intacto. Considerando a composição corporal dos pacientes, observou-se que aqueles com “apetite prejudicado” apresentaram maior porcentagem de massa gorda pela antropometria (p=0,02) e pela BIA (p=0,06). Na avaliação da função muscular pela FPM, não foi encontrada diferença entre os grupos. Características nutricionais dos pacientes estão representadas na Tabela 4. Tabela 4. Características nutricionais dos 125 pacientes de acordo com os grupos do apetite. Variáveis Nutricionais Apetite Normal (n=98) Apetite Prejudicado (n=27) P IMC (kg/m²) 26,5 ± 5,4 25,3 ± 5,8 0,34 Adequação de PCT (%) 111,8 ± 52,3 97,6 ± 76,1 0,36 Adequação de CMB (%) 102,4 ± 17,3 105,2 ± 18,6 0,46 AMBc 45,8 ± 14,8 46,7 ± 13,7 0,77 Massa Gorda 1*(%) 29,4 ± 8,3 34,2 ± 8,3 0,03 FPM (kg) 21,7 ± 11 18,6 ± 13,2 0,22 Resistência (ohms) 579,9 ± 101,8 615 ± 127,3 0,13 Reactância (ohms) 65,8 ± 17,3 64,4 ± 16,6 0,71 Ângulo de Fase (°) 6,4 ± 1,3 6,1 ± 1,4 0,19 Água Corporal Total (L) 33,1 ± 6,2 32,3 ± 8,8 0,69 Água Intracelular (%) 54,5 ± 5,0 53,3 ± 5,3 0,27 Água Extracelular (%) 45,5 ± 5,08 46,7 ± 5,2 0,26 Massa Magra (%) 65,2 ± 13,5 62,5 ± 12,1 0,35 Massa Gorda 2** (%) 32,5 ± 10,7 37 ± 11,2 0,06 23 Volemia por Watson (L) 35,1 ± 6,5 34,7 ± 7,9 0,75 Delta de Hidratação (L) -1,5(-11,4; 5,2) -2,2 (-7,8;5,5) 0,39 PCT: Prega cutânea triciptal; CMB: Circunferência muscular do braço; AMBc: Área muscular do braço corrigida; FPM: Força de Preensão Manual; * Massa Gorda 1: aferida pela antropometria – soma das pregas cutâneas; ** Massa Gorda 2: aferida pela BIA. Quanto à ingestão alimentar, de modo geral pôde-se observar um baixo consumo de calorias por quilo de peso e proteína por quilo de peso entre todos os pacientes. Entre os grupos, observou-se que pacientes com “apetite prejudicado” apresentaram menor ingestão de zinco (p=0,02). As características da ingestão alimentar entre os pacientes estão representadas na Tabela 5. Tabela 5. Características da ingestão alimentar dos 125 pacientes de acordo com a classificação do apetite. Variáveis Ingestão Alimentar Apetite Normal (n=98) Apetite Prejudicado (n=27) P Kcal/Kg/P 18,4 (4,8; 49,4) 17,8 (0;135,2) 0,25 PTN/Kg/P 0,9 ± 0,4 0,7 ± 0,4 0,14 PNA (g/dia) 1 ± 0,2 0,9 ± 0,2 0,13 Sódio (mg) 1.069 (15,4; 5410) 856,7 (0; 6534,9) 0,57 Potássio (mEq) 39,7 ± 19,1 32,8 ± 17,3 0,09 Fósforo (mg) 763,2 ± 339 655,1 ± 340,4 0,14 Zinco (mg) 7,9 ± 4,2 5,7 ± 3,08 0,004 Kcal/Kg/P: quilocalorias por quilograma de peso corporal; PTN/Kg/P: proteína por quilograma de peso corporal; PNA: equivalente proteico do aparecimento de nitrogênio. 24 Após a construção dos modelos univariados, e testada colinearidade entre as variáveis, foram selecionadas para o modelo de regressão múltipla: ureia, saturação de transferrina, ingestão de zinco, PTH, log de PcR, PTN/Kg/Peso, e incluídas como ajustes as variáveis: sexo, idade, tempo em hemodiálise, log de leptina e IMC. Observou-se que entre as variáveis incluídas, ureia (p=0,04), PTH (p=0,03), e ingestão de zinco (p=0,03) foram associadas com “apetite prejudicado” entre pacientes em hemodiálise. Assim, baixa concentração sérica de ureia, um elevado nível sanguíneo de PTH e baixa ingestão de zinco associaram-se negativamente com baixo apetite. O modelo múltiplo de regressão logística com as chances de risco estimadas (OR - IC 95%) e níveis de significância estão representados na Tabela 6. Tabela 6. Regressão logística múltipla para “apetite prejudicado” Variáveis OR (IC 95%) P Ureia 0,982 (0,965; 0,999) 0,04 PTH 1,001 (1,000; 1,002) 0,03 Ingestão de Zinco 0,860 (0,746; 0,991) 0,03 Log de PCR 2,955 (0,924; 9,447) 0,06 25 Variáveis incluídas: ureia, saturação de transferrina, ingestão de zinco, PTH, log de PCR e PTN/Kg/Peso; Variáveis incluídas como ajustes: sexo, idade, tempo em hemodiálise, log de leptina e IMC. 4 DISCUSSÃO Com a aplicação de um questionário rápido, simples e de baixo custo, foi possível avaliar o apetite de 125 pacientes em hemodiálise e com dicotomização, estudar a associação do “apetite prejudicado” com variáveis clínicas, bioquímicas, nutricionais e de ingestão alimentar. Assim, “apetite prejudicado” foi associado independentemente com baixa ingestão de zinco, menores concentrações séricas de ureia e PTH aumentado. Houve tendência que maiores valores séricos de PCR apresentassem associação com “apetite prejudicado”. O apetite, descrito como um desejo físico instintivo de consumo de comidas e bebidas, mostra-se frequentemente reduzido nos pacientes em estadio final da doença renal, caracterizando o quadro de anorexia, levando ao consumo inadequado de energia, proteína e micronutrientes, com consequente desenvolvimento de desnutrição e wasting, e assim aumento do risco de hospitalizações, morbidade e mortalidade nessa população (5,12,13,18,19). Em pacientes em hemodiálise, a redução do apetite é uma condição complexa que está intimamente associada à baixa ingestão alimentar, aumento do gasto energético, estado urêmico, perda de nutrientes durante diálise, fatores inerentes ao processo dialítico, elevação de marcadores inflamatórios, má depuração de substâncias, como a leptina, fósforo entre outras substâncias urêmicas e distúrbios minerais associados à estímulos endócrinos para liberação de PTH (10,19–21). Entre os diversos fatores atribuídos à redução do apetite nos renais crônicos a toxicidade urêmica representa um dos mais tradicionais, visto que após o início da diálise esse sintoma tende a melhorar (21,22). Neste estudo, encontramos que menores concentrações de ureia foi associado com apetite prejudicado, assim como observado no estudo de Carrero et al, que também 26 encontrou associação desta variável com pior estado nutricional dos pacientes em DRC. (23). Ureia, molécula de 60Da, produto final do metabolismo de proteínas e compostos nitrogenados, representa um bom marcador de ingestão proteica e adequação de diálise (24). Assim, baixos níveis de ureia encontrados na amostra de pacientes com “apetite prejudicado” revelaram a baixa ingestão alimentar, como já indicado pelos valores de 17,8 Kcal/Kg/P e 0,7gPTN/Kg/P, resultando na menor ingestão de macro e micronutrientes (Tabela 5). Destaque ao menor consumo de zinco entre pacientes com “apetite prejudicado”. O zinco, metal essencial envolvido em processos bioquímicos, com deficiência associada a anorexia, perda de peso, estresse oxidativo e atraso cognitivo e de crescimento (29–33). A deficiência de zinco tem sido observada em pacientes em hemodiálise e pode ocorrer devido a proteinúria, alterações na absorção gastrointestinal, inflamação, hipoalbuminemia e o procedimento de diálise per se (26–31). Segundo as Dietary Reference Intakes (DRI’s), a necessidade média estimada (Estimated Average Requirement - EAR) para ingestão de zinco é de 9,4mg/dia para homens e 6,8mg/dia para mulheres (32). Nesta amostra, notou-se que a média da ingestão diária de zinco (5,7mg) encontrada no grupo com “apetite prejudicado” foi inferior à recomendada, independente do gênero. Na década de 90, Castro et al. avaliando a população em diálise no mesmo local desta pesquisa, mostraram a prevalência de 89% de hipozincemia em amostra de 28 pacientes, sem apresentar em relação com a modalidade dialítica (27). O baixo consumo de zinco encontrado nesta série, principalmente entre aqueles com “apetite prejudicado”, concorda com a amostra brasileira de Aranha et al, que mostraram baixa ingestão de zinco em pacientes em hemodiálise (26), o que possivelmente indica um baixo consumo de alimentos fontes de zinco nessas populações dialíticas (33). Sugerimos que o baixo consumo de zinco nas amostras deste serviço relaciona-se ao elevado custo dos alimentos fontes do mineral, representados por crustáceos, carnes vermelhas, grãos integrais, sementes oleaginosas, legumes e tubérculos. 27 Outra associação relevante foi do “apetite prejudicado” com níveis séricos elevados de PTH, toxina urêmica que em concentrações aumentadas, responsável por feitos metabólicos e estruturais, como anorexia, hiperlipidemia, intolerância aos carboidratos, disfunção imunológica, hipertrofia cardíaca e alto turnover ósseo, liberando marcadores ósseos como a fosfatase alcalina; (34–36). Jiang et al. apontaram que pacientes submetidos à paratireoidectomia (PTX) apresentaram melhora do estado nutricional, com elevação dos níveis séricos de albumina e do IMC (36). Além disso, estudos experimentais indicaram o PTH como responsável por distúrbios no metabolismo proteico, com consequente aumento da proteólise no músculo esquelético dos pacientes em hemodiálise, levando à astenia, atrofia muscular, perda de peso e desnutrição (35,37–40). Estudos apontaram a influência negativa que o PTH exerce no metabolismo lipídico desses pacientes, por meio do aumento da lipólise (40,41); tal ação foi mostrada por Chen et al (40) em pacientes submetidos ao PTX com melhora significativa dos níveis séricos de triglicérides após seis meses de cirurgia, quando comprados àqueles não submetidos ao procedimento cirúrgico. Possível mecanismo seria que a redução dos níveis séricos de PTH com consequente queda do cálcio nos hepatócitos levaria a produção de enzimas responsáveis pela lise de triglicérides e demais lipídios, melhorando o perfil lipídico desses pacientes (40). Esta pesquisa considerou fatores associados ao apetite de pacientes com DRC, estudando substâncias com clearance renal insatisfatório, dentre elas, a leptina, proteína produzida principalmente pelo tecido adiposo subcutâneo, com ação no eixo hipotalâmico, que quando em excesso na corrente sanguínea é capaz de bloquear a ação do neuropeptídeo Y, um potente orexígeno, levando assim à supressão do apetite (42–45). Entretanto, nesta série, não foi possível responsabilizar a hiperleptinemia por alterações na diminuição do apetite. Embora o paciente renal crônico tenha tendência à hiperleptinemia por diversos fatores, o avanço tecnológico estaria sendo capaz de minimizar o impacto de suas ações na DRC (46,47). Na ultima década, Pecoits-Filho et al ao avaliar a leptina sérica e seu 28 receptor circulante em pacientes renais, em busca de evidências para desnutrição e inflamação, e apontaram que apesar dos níveis de leptina sérica mostrarem-se marcadamente elevados, a expressão de receptores, que atuam como inibidores competitivos, não diferiu dos controles, suscitando a necessidade de evidenciar as reais consequências da hiperleptinemia livre e sua relação com a leptina total (48). Pôde-se observar que pacientes com “apetite prejudicado” apresentaram maior porcentagem de gordura corporal, com MG avaliada pela antropometria (p=0,03) e pela BIA (p=0,06). Nossos dados concordam com a literatura, onde pacientes com aumento dos estoques de tecido adiposo apresentam maior produção e liberação de substâncias pró-inflamatórias, representando uma possível causa para prejuízo no apetite (49,50). Tais substâncias são conhecidas como adipocitocinas, e representam importantes marcadores inflamatórios como: interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), resistina, entre outros (45,49,51,52). Diversos estudos já abordaram a associação entre níveis séricos de leptina e PCR, pois a leptina age diretamente estimulando a produção proteínas de fase aguda nas células hepáticas (51). Apesar deste estudo não ter dosado marcadores inflamatórios mais sensíveis, foi possível observar que pacientes com “apetite prejudicado” apresentaram elevada concentração sérica de PCR, e um aumento de 56% do risco para redução do apetite ao aumento de cada unidade desta variável, sugerindo outra possível causa para o desfecho. Além disso, transferrina, proteína de fase aguda, que representa um marcador bioquímico fortemente influenciado pela inflamação, mostrou-se inferior nesses pacientes, possivelmente devido ao estado inflamatório. Por isso, a inflamação nos pacientes em hemodiálise, tem sido apontada como importante mediador da anorexia nessa população (53). Reconhecemos as limitações desta pesquisa para produzir conclusão sobre o apetite, por ser estudo transversal e sem grupo controle. Medidas longitudinais da alteração do apetite não foram avaliadas durante o seguimento, impossibilitando o estabelecimento de uma relação causal entre os resultados, 29 sabendo-se que a anorexia apresenta associação com diversas variáveis da DRC. A falta de instrumentos específicos, validados para avaliação do apetite em doenças crônicas representa limitação mesmo quando aplicado por um único avaliador. A não realização de dosagens séricas de marcadores inflamatórios de maior especificidade, dificultando a avaliação do perfil inflamatório desses pacientes. Apesar dessas limitações, essa pesquisa conseguiu mostrar associação entre o “apetite prejudicado” e marcadores bioquímicos e nutricionais. 5 CONCLUSÃO Concluindo, nesta amostra o “apetite prejudicado” associou-se independentemente com a baixa ingestão de zinco, menor concentração sérica de ureia, e com elevados valores de PTH. Além disso, foi possível sugerir o envolvimento da inflamação pela associação do aumento de PCR com o apetite reduzido. Apesar da dificuldade de avaliar o apetite, devido ao seu caráter subjetivo, a detecção precoce de alterações pode auxiliar na prática clínica impedindo a deterioração ou agravamento do estado nutricional dos pacientes em hemodiálise, permitindo ao profissional de saúde, intervenção frente à situação, contribuindo para reduções nas taxas de morbidades, hospitalizações e mortalidade na população estudada. 30 REFERÊNCIAS 1. Obi Y, Qader H, Kovesdy CP, Kalantar-Zadeh K. 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