RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta tese será disponibilizado somente a partir de 19/02/2022. 3 UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” FACULDADE DE MEDICINA Robson Aparecido Prudente Interleucina 6 de pacientes com DPOC em nove anos Tese apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Câmpus de Botucatu, para obtenção do título de Doutor em Fisiopatologia em Clínica Médica. Orientadora: Prof. Dra. Suzana Erico Tanni Minamoto Botucatu 2020 4 Robson Aparecido Prudente Interleucina 6 de pacientes com DPOC em nove anos Tese apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Câmpus de Botucatu, para obtenção do título de Doutor em Fisiopatologia em Clínica Médica Orientadora: Profa. Dra. Suzana Erico Tanni Minamoto Botucatu 2020 5 6 Robson Aparecido Prudente Interleucina 6 de pacientes com DPOC em nove anos Tese apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Campus de Botucatu, para obtenção do título de Doutor em Fisiopatologia em Clínica Médica. Orientadora: Prof. Dra. Suzana Erico Tanni Minamoto Comissão examinadora Prof. Dra. Irma de Godoy Universidade Estadual Paulista Profa. Dra. Renata Ferrari Universidade Nove de Julho Profa. Dra. Mônica Silveira Lapa Faculdade de Medicina do ABC Prof. Dr. Oliver Augusto Nascimento Universidade Federal de São Paulo Botucatu, 19 de Fevereiro de 2020. 7 “O último esforço da razão é reconhecer que existe uma infinidade de coisas que a ultrapassa.” (Blaise Pascal) 8 Dedicatória 9 A minha família... ... em especial a minha mãe Helena, exemplo de força e humildade; que eu sempre mantenha o equilíbrio entre essa qualidade e virtude ao longo de toda vida. ... ao meu pai Antonio (in memoriam). Obrigado pelos ensinamentos voluntários e involuntários e pela influência exercida no meu interesse pelos estudos. ... aos meus irmãos Leila e Alexandro; família que fui predestinado e que agradeço todos os dias por fazer parte dela. Amo vocês. ... aos meus sobrinhos Lucas, Laura e Gabriel. Presentes de Deus, que cresçam não apenas em estatura, mas também em sabedoria e graça. ... ao meu companheiro de vida e parceiro de todos os momentos Danilo; obrigado pela leveza que você acrescenta em minha vida. Amo você. 10 Agradecimentos 11 A Deus. À orientadora e amiga, Prof. Dra. Suzana. Sou grato pela confiança e direcionamento na elaboração deste estudo e pelos ensinamentos transmitidos durante toda essa jornada. Minha mais sincera gratidão... Aos pacientes que aceitaram participar do estudo. Aos colegas do grupo de pesquisa, em especial as amigas Carolina Bonfanti, Caroline Knaut e Ana Natália. Sou grato a todas pelo auxílio na coleta dos dados, pelo apoio nos momentos de estudo e pelo companheirismo no dia-a-dia da pós-graduação. Aos demais amigos do grupo de pesquisa e colaboradores da Função Pulmonar. Profissionais autênticos e sempre dispostos a ajudar. À enfermeira e amiga Estefânia. Obrigado pela ajuda no trabalho, partilha de experiências e presença amiga durante as atividades na Função Pulmonar. A Prof. Dra. Letícia Antunes pela liderança, incentivo, confiança, auxílio e mão amiga durante esses anos de caminhada acadêmica e profissional. A Profa. Dra. Irma de Godoy e Dra. Renata Ferrari pela disponibilidade em ajudar, pelas avaliações, correções e respeitáveis sugestões pertinentes a este e outros estudos. À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – CAPES, pelo auxílio durante período de intercâmbio. Ao Prof. Dr. Thomas Schreck, pela acolhida e apoio durante estágio na Alemanha. Ao Prof. Dr. Juan Wisnivesky, pelo auxílio com a análise dos dados Aos colegas do Setor de Reabilitação e do SETI/HC-FMB. Aos amigos alheios ao trabalho e ao grupo de pesquisa. Vocês são responsáveis por colorirem meu mundo por mim. Gratidão. 12 Sumário 13 Resumo Abstract Introdução ................................................................................................................................................... 17 Objetivos ..................................................................................................................................................... 23 Pacientes e Métodos .................................................................................................................................. 25 3.1 Pacientes ..................................................................................................................................... 26 3.2 Critérios de inclusão .................................................................................................................. 26 3.3 Critérios de exclusão ................................................................................................................. 26 3.4 Delineamento ............................................................................................................................. 27 3.5 Métodos ...................................................................................................................................... 28 3.5.1 Avaliação clínica ................................................................................................................ 29 3.5.2 Função Pulmonar e monóxido de carbono exalado ........................................................ 29 3.5.3 Oximetria de pulso e gases arteriais ............................................................................... 29 3.5.4 Composição corporal ....................................................................................................... 29 3.5.5 Distância percorrida em seis minutos ............................................................................ 30 3.5.6 Qualidade de vida .............................................................................................................. 30 3.5.7 Avaliação da dispneia ....................................................................................................... 31 3.5.8 Índice BODE .................................................................................................................... 31 3.5.9 Comorbidades ................................................................................................................... 32 3.5.10 Avaliação laboratorial ....................................................................................................... 32 3.5.10.1 Hemograma ......................................................................................................................... 32 3.5.10.1 Análise da interleucina 6 .................................................................................................... 32 3.5.11 Exacerbações .................................................................................................................... 33 3.5.12 Análise estatística .............................................................................................................. 33 Resultados ................................................................................................................................................... 35 Discussão .................................................................................................................................................... 43 Conclusão .................................................................................................................................................... 47 Referências .................................................................................................................................................. 46 Anexos e Apêndices .................................................................................................................................. 56 14 Lista de Abreviaturas iv Lista de Abreviaturas ATS: American Thoracic Society BDI: Baseline Dyspnea Índex BODE: Body mass index, Obstruction, Dyspnea, Exercise CVF: Capacidade Vital Forçada DP6: Distância percorrida em seis minutos DPOC: Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica FR: Frequência Respiratória FC: Frequência Cardíaca GOLD: Global Initiative for Chronic Obstrutive Lung Disease IL-6: Interleucina-6 IMC: Índice de Massa Corporal IMMC: Índice de Massa Magra Corporal kg: Quilograma L: Litros m2: Metros quadrados MMC: Massa Magra Corporal mMRC: Modified Medical Research Council MRC: Medical Research Council ODP: Oxigenoterapia Domiciliar Prolongada PA: Pressão Arterial PCR: Proteína C-reativa SGRQ: Saint George’s Respiratory Questionnaire SaO2: Saturação Arterial da Oxihemoglobina SpO2: Oximetria de pulso TNF-α: Fator de necrose tumoral alfa VEF1: Volume expiratório forçado no primeiro segundo ICC: Índice de comorbidade de Charlson OMS: Organização Mundial da Saúde SUS: Sistema Único de Saúde NPT: Neopterina COPD: Chronic obstructive pulmonary disease ELISA: Enzyme-linked immunosorbent assay CI: Corticosteroide inalado LABA: Long-acting Beta 2 agonist SABA: Short-acting Beta 2 agonist 5 Resumo 14 Resumo 14 PRUDENTE, R. A. Interleucina 6 de pacientes com DPOC em nove anos. 2020. 69f. Tese (Doutorado) – Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, 2020. Introdução: As manifestações sistêmicas da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) estão relacionadas ao aumento do processo inflamatório sistêmico, entretanto, não está totalmente esclarecido o quanto a inflamação sistêmica, em especial a interleucina-6 (IL-6), está associada com o risco de mortalidade. Dessa forma, o objetivo desse estudo consistiu em avaliar a evolução das concentrações séricas da IL-6 e sua associação com a mortalidade de pacientes com DPOC em nove anos. Pacientes e métodos: 133 pacientes foram avaliados no momento basal entre 2004 e 2006 e reavaliados depois de três e nove anos por meio de avaliação clínica, espirometria, oximetria de pulso e gases arteriais, composição corporal, distância percorrida em seis minutos (DP6), qualidade de vida, intensidade de dispneia, Índice BODE, comorbidades, IL-6 e número de exacerbações nos três primeiros anos de seguimento. Resultados: Durante acompanhamento, 19 pacientes perderam seguimento, quatro não tiveram a causa da morte identificada e 18 estavam com dados incompletos; assim, 92 pacientes foram incluídos na análise de mortalidade tendo a IL-6 como covariável tempo dependente. Na reavaliação dos sobreviventes, 64 pacientes morreram, 23 perderam seguimento, 12 recusaram continuar participando e um não pode ser reavaliado em decorrência de exacerbações frequentes; dessa forma, 33 foram incluídos na reavaliação após nove anos. Sobre o perfil inflamatório, nos pacientes que sobreviveram após nove anos, houve aumento significativo da IL-6 [0,4(0,2-0,8) vs 5,7(3,4-11); p<0,001] e redução da contagem de linfócitos [2,1(1,6-2,4) vs 1,4(1,2-2,1); p<0,01] com aumento da relação neutrófilos/linfócitos. O modelo de mortalidade não demonstrou influência estatisticamente significativa da IL-6 avaliada durante o período de seguimento. Conclusão: A IL-6 aumentou progressivamente nos pacientes com DPOC que sobreviveram após nove anos de seguimento, entretanto, não foi preditora de mortalidade durante esse período. Palavras-chave: Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica. Inflamação. Interleucina-6. Índice de Gravidade de Doença. Mortalidade. Abstract Abstract 16 PRUDENTE, R. A. Influence of Interleukin 6 in COPD patients over nine years. 2020. 69l. Thesis (PhD) – São Paulo State University (Unesp), Medical School, Botucatu, 2020. Introduction: Systemic manifestations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) are related to increased systemic inflammatory process; however, it is not entirely clear how the systemic inflammation, in particular interleukin-6 (IL-6), is associated with mortality risk. Therefore, this study aimed to evaluate the evolution of serum IL-6 concentrations and its association with mortality of COPD patients over nine years. Patients and methods: 133 COPD patients were assessed at baseline between 2004 and 2006 and reassessed after three and nine years through clinical evaluation, spirometry, pulse oximetry and arterial gases, body composition, 6-minute walk distance (6MWD), quality of life, dyspnea intensity, BODE Index, comorbidities, IL-6 and number of exacerbations in the first three years of follow-up. Results: After nine years, 19 patients lost the follow-up, was not possible to identify the date of death of 4 patients and 18 had incomplete data; thus, 92 patients were included in the Cox mortality analysis with IL-6 as a time dependent covariate. In the reassessment of survivors, 64 patients died, 23 lost the follow-up, 12 refused to participate and 1 could not be involved due to recurrent exacerbations; therefore, 33 patients were included in the reassessment after nine years of follow- up. Regarding the inflammatory profile, in patients who survived after nine years, there was a significant increase in IL-6 [0.4(0.2-0.8) vs 5.7(3.4-11)pg/mL; p<0.001] and reduction in lymphocyte count [2.1(1.6-2.4) vs 1.4(1.2-2.1)10^9/L; p<0.01] with an increase in the neutrophil/ lymphocyte ratio. The Cox mortality model did not show a statistical significance influence of IL- 6 assessed during the follow-up. Conclusion: There was a progressive increase in IL-6 during the follow-up, however, without influence on mortality. Keywords: Chronic obstructive pulmonary disease. Inflammation. Interleukin-6. Severity of Illness Index. Mortality. Introdução Introdução 18 A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é definida como uma afecção frequente, prevenível e tratável caracterizada por sintomas respiratórios persistentes e limitação ao fluxo aéreo decorrentes de anormalidades das vias aéreas e/ou alveolares, normalmente causadas pela exposição a partículas ou gases tóxicos e influenciada por fatores como o desenvolvimento anormal dos pulmões (GOLD, 2020). A prevalência global é de aproximadamente 10% em adultos com mais de 40 anos (Vijayan, 2013) e, dados da Organização Mundial de Saúde (OMS) apontam que cerca de 65 milhões de pessoas possuem DPOC moderada a grave. Na América Latina, conforme estudo PLATINO, sua prevalência foi superior a 10% nos indivíduos acima de 40 anos (Menezes et al., 2005) e, no Brasil, mesmo os dados não sendo totalmente conhecidos (Moreira et al., 2014), estudo de Gonçalves-Macedo et al., (2019) apontou que a afecção foi a quarta principal causa de morte de 2000 a 2006, a quinta principal causa de morte de 2007 a 2014 e novamente a quarta principal causa de morte de 2015 a 2016. A DPOC é uma das principais causas de morbidade e mortalidade no mundo, sendo que aproximadamente 3 milhões de pessoas morreram em decorrência da DPOC no ano de 2012; estima-se que sua prevalência irá aumentar nos próximos 40 anos e, até 2060, poderá haver mais de 5,4 milhões de mortes por ano em decorrência da DPOC (Decramer, Janssens e Miravitlles, 2012; GOLD, 2020). A DPOC é causada primariamente pelo tabagismo, estando associada à resposta inflamatória anormal dos pulmões à inalação de partículas ou gases tóxicos; entretanto, outros fatores como exposições ambientais – biomassa e poluição do ar, por exemplo – também podem contribuir para o desenvolvimento da doença (Jardim et al., 2004; National Clinical Guideline, 2010; GOLD, 2020). Suas manifestações locais se caracterizam por hiperinsuflação pulmonar e diminuição da força e resistência da musculatura respiratória que, juntos, reduzem o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), limitam a ventilação e pioram a dispneia. Estas alterações estão associadas à restrição das atividades de vida diária (AVDs) e, consequentemente, comprometimento da qualidade de vida (Mcardle et al., 2001; Wouters, 2005; Dourado et al., 2006; GOLD, 2020). Entretanto, estudos mostram que a afecção não acomete apenas os pulmões e musculatura respiratória, há também comprometimento sistêmico significativo como desnutrição proteico-energética, redução da força e resistência muscular periférica e diminuição da tolerância ao exercício, que também têm grande impacto na gravidade da doença e na qualidade de vida (Dourado et al., 2006; Rabe et al., 2007; GOLD, 2020). Sabe-se ainda que as manifestações sistêmicas da DPOC estão relacionadas ao aumento do processo inflamatório sistêmico (Ahmadi-Abhari et al., 2014) entretanto, a maneira pela qual o processo inflamatório influencia as manifestações da DPOC ainda não está totalmente Introdução 19 esclarecida. Uma das teorias se refere ao extravasamento do processo inflamatório pulmonar para o componente sistêmico que, assim, geraria cascata cíclica com ativação de células e citocinas inflamatórias (Macnee, 2005). Por outro lado, fatores comportamentais como o tabagismo e certas repercussões sistêmicas também podem aumentar e perpetuar a inflamação, dentre elas a hipoxemia crônica e a desnutrição proteico-energética são as mais citadas (Landbo et al., 1999; Ferreira et al., 2001; Dourado et al., 2006; Tanni et al., 2010). Estudo de Takabatake et al. (2000) mostrou que os pacientes com hipoxemia arterial apresentavam valores maiores de receptores solúveis de citocinas pró-inflamatórias quando comparados a pacientes controle, o que sugere que a hipoxemia ativaria o sistema inflamatório. De modo semelhante, análise transversal que comparou 53 pacientes com DPOC ex-fumantes, 24 pacientes com DPOC fumantes ativos, 24 controles fumantes e 34 controles não fumantes, demonstrou que os valores de fator de necrose tumoral alfa (TNF-) foram maiores nos indivíduos que eram fumantes, independentemente da presença da DPOC. Igualmente, os valores de interleucina (IL-6) foram maiores nos pacientes com DPOC em comparação aos grupos sem a doença (Tanni et al., 2010). A IL-6 corresponde a uma citocina que atua tanto na resposta imune inata quanto na adaptativa; é sintetizada por monócitos, células endoteliais, fibroblastos e outras células em resposta a microrganismos e também à estimulação por outras citocinas, principalmente a interleucina-1 (IL-1) e TNF-α (Souza et al., 2008). Na DPOC, durante o período de exacerbação da doença, os macrófagos são incapazes de ingerir bactérias e células apoptóticas, causando maior ativação das células inflamatórias e liberação de vários mediadores, dentre eles a IL-6. Esses mediadores podem causar lesões na estrutura pulmonar, perpetuando a inflamação (Shapiro, 2000; Barnes et al., 2003). Além disso, estudos mostram que a inflamação sistêmica está associada a marcadores prognósticos de exacerbação, piora dos sintomas e mortalidade (Mehrotra et al., 2010; Agustí et al., 2012; Celli et al., 2012; Ferrari et al., 2013; Smith et al., 2018; Garudadri et al., 2019). Agustí et al. (2012) quantificaram seis marcadores inflamatórios no sangue – dentre eles a IL-6 – de 1.755 pacientes com DPOC, 297 tabagistas com espirometria normal e 202 controles não fumantes, acompanhados durante o período de três anos. No início do estudo 30% dos pacientes com DPOC não apresentaram evidências de inflamação sistêmica, ao passo que 16% tinham inflamação sistêmica persistente e aumentaram significativamente todas as causas de mortalidade e frequência de exacerbação durante o seguimento, em comparação com aqueles que não apresentavam inflamação. Semelhantemente, estudo prospectivo com 133 pacientes mostrou que no período de três anos houve aumento significativo da IL-6 em comparação com valores basais, associado com maior risco de mortalidade e piora da capacidade física (Ferrari et al., 2013). Além do mais, tem-se demonstrado já há alguns anos a associação da depleção nutricional com maiores valores de marcadores inflamatórios em comparação a pacientes sem Introdução 20 depleção (Godoy et al., 1996; Godoy et al., 2000; Hugli e Fitting, 2003). Godoy et al. (1996) observaram que os pacientes com DPOC e perda ponderal maior que 5% no último ano apresentavam produção maior de TNF- em comparação a pacientes com DPOC sem perda ponderal e controles sadios. No mesmo sentido, estudo realizado por Eagan et al. (2012) com mais de 400 pacientes com DPOC acompanhados durante três anos mostrou que os pacientes que apresentavam elevação sustentada dos níveis de TNF- apresentaram maior perda de massa magra corporal. Outro estudo realizado com 80 pacientes com DPOC clinicamente estáveis, com IMC normal e que apresentavam depleção nutricional (dada pelo índice creatinina-altura menor que 80% do previsto) mostrou que os níveis séricos de IL-6 e TNF-α eram elevados (Eid et al., 2001). Igualmente, Vernooy et al. (2002), Agustí et al. (2003) e Gan et al. (2004) demonstraram que pacientes com DPOC apresentam aumento de mediadores inflamatórios como TNF-α, IL-6 e PCR no sangue periférico. Os mecanismos exatos que levam à diminuição do peso ainda não estão totalmente esclarecidos, contudo, sabe-se que além da inflamação sistêmica, a redução da ingestão e o aumento do gasto energético são os fatores que estão relacionados com maior parte dos casos (Schols; Wouters, 2000; Ferreira et al., 2001; Dourado et al., 2006; Schols, 2014; Marchioro et al., 2019). Estudo de (Broekhuizen et al., 2006) mostrou que pacientes com DPOC e Proteína C-reativa (PCR) elevada apresentavam maiores valores de IL-6 e gasto energético basal. Outro estudo, realizado por (Hallin et al., 2006), com 41 pacientes com DPOC mostrou que é comum a ingestão insuficiente, com consumo de energia menor do que a demanda em todos os casos. Por outro lado, Marchioro et al., 2019, ao acompanharem 587 pacientes – dos quais 80 com diagnóstico de DPOC – observaram que ao final de nove anos apenas aqueles com as formas mais graves (GOLD II, III e IV) apresentaram perda ponderal e redução do IMC, ao passo que os pacientes com DPOC leve (GOLD I) apresentaram aumento de peso e IMC. Quanto à tolerância ao exercício, estudos já demonstraram sua associação com a inflamação sistêmica (Broekhuizen et al., 2006; Pinto-Plata et al., 2006; Garrod et al., 2007; Laveneziana e Palange, 2012; Smith et al., 2018). Pinto-Plata et al. (2006) e Broekhuizen et al. (2006) demonstraram que pacientes com maior valor de inflamação sistêmica apresentam menor valor na DP6. Outro estudo realizado com 41 pacientes com DPOC, com objetivo de verificar as relações existentes entre os marcadores inflamatórios [IL-6, PCR, TNF-α e Neopterina (NPT)] e o estado funcional desses indivíduos, demonstrou que medidas de inflamação sistêmica, em particular da PCR, podem ser úteis para a avaliação da gravidade da DPOC (Garrod et al., 2007). Assim, com elevada sensibilidade, a PCR pode ser tomada como um bom marcador para avaliação da energia, da capacidade funcional e do desconforto decorrente de sintomas respiratórios em pacientes com DPOC (Broekhuizen et al., 2006). Introdução 21 A DPOC apresenta episódios de exacerbação que ocorrem durante sua evolução e são associadas com a mortalidade. Ela se caracteriza pelo rápido e sustentado agravamento dos sintomas, principalmente da dispneia com variações nos outros sintomas como febre, tosse produtiva e expectoração purulenta (Rodriguez-Roisin, 2000; GOLD, 2020). As exacerbações podem ser classificadas em leve, quando há necessidade de aumentar a dose do fármaco habitual sem necessidade de assistência médica adicional; em moderada, quando há necessidade de introdução de outros fármacos como corticoides sistêmicos e/ou antibióticos, mas sem necessidade de hospitalização; e em grave, quando o paciente necessita de hospitalização por apresentar deterioração de sua condição clínica (Rodriguez-Roisin, 2000). Nesse sentido, tem-se demonstrado que os pacientes que apresentam exacerbações frequentes possuem maior risco de mortalidade, sendo que aqueles que necessitam de internação apresentam taxa de mortalidade hospitalar de 20 a 82% (Jezler et al., 2007; Steer et al., 2010) e taxa de mortalidade no primeiro ano após alta da unidade de terapia intensiva de 11 a 55%, dependendo da população em estudo (Connors et al., 1996; Groenewegen et al., 2003; Raurich et al., 2004; Ai- Ping et al., 2005). No entanto, ainda são poucos os estudos que confirmam a exacerbação da DPOC ou avaliam sua gravidade por marcador inflamatório (Donaldson et al., 2005; Hurst et al., 2006; Perera et al., 2007). Trabalho realizado por Hurst et al. (2006), com o objetivo de explorar a utilização de biomarcadores plasmáticos na exacerbação da DPOC, demonstrou que a concentração plasmática da PCR, em vigência de uma exacerbação importante, é útil para a confirmação da exacerbação, porém, não para avaliar sua gravidade. Além disso, Perera et al. (2007) verificaram que, após a exacerbação, níveis elevados de PCR podem ser considerados como preditores de risco para novas exacerbações. No mesmo sentido, Shaw et al. (2014) demonstraram que os valores de PCR, leucócitos e fibrinogênios se associavam a um risco de duas a quatro vezes maior de desenvolvimento de comorbidades em pacientes com DPOC e Miller et al. (2013) verificaram que as comorbidades associadas ao aumento da mortalidade em 2164 indivíduos com DPOC estável, 337 fumantes e 245 não-fumantes com função pulmonar normal estavam associadas ao aumento da inflamação sistêmica. Outro estudo que avaliou a inflamação (IL-6, contagem de neutrófilos e fibrinogênios plasmáticos) de 148 indivíduos com DPOC, apontou que os pacientes com exacerbações frequentes (≥2,52 ao ano) tiveram maior aumento ao longo do tempo no fibrinogênio plasmático e IL-6 no escarro quando comparados àqueles com exacerbações menos frequentes (<2,52 ao ano). Além disso, foi visto que o número elevado dos marcadores inflamatórios se associava com o declínio mais rápido do VEF1, o que sugere que os níveis mais altos destes marcadores se associam com o declínio mais rápido da função pulmonar (Donaldson et al., 2005). Introdução 22 Todavia, embora a PCR esteja aumentada na DPOC, ainda não é certo se ela está relacionada com características clínicas adversas. Nesse sentido, Garudadri et al. (2019) verificaram que a PCR se associou ao aumento da carga de sintomas e maior número de exacerbações em um ano de fumantes sintomáticos com espirometria preservada, sugerindo uma sobreposição com a fisiopatologia subjacente da DPOC. Além disso, foram medidos os níveis séricos da PCR em 4.803 indivíduos com DPOC leve a moderada e, ao final do estudo, viu-se que os níveis da proteína foram associados com todas as causas de mortalidade (doença coronariana, acidente vascular encefálico e infarto do miocárdio), concluindo-se que as medidas de PCR fornecem informações prognósticas incrementais, o que permite, inclusive, detecção mais exata de pacientes com alto risco de mortalidade (Man et al., 2006). Estudo realizado por Dahl et al. (2007) com 1.302 indivíduos acompanhados durante oito anos, com o objetivo de determinar se o aumento da PCR sérica na DPOC é preditor de hospitalização e mortalidade, demonstrou que seus valores basais séricos maiores que 3mg/L estava associado com maior risco de hospitalização e de morte. No entanto, De Torres et al. (2008) ao realizarem acompanhamento semelhante com 218 indivíduos com DPOC moderada a muito grave não correlacionaram os valores basais séricos da PCR com mortalidade após três anos de acompanhamento. Nesse mesmo sentido, estudo com 133 pacientes com DPOC, acompanhados em um intervalo de tempo de três anos, mostrou que os valores de IL-6 aumentaram significativamente em comparação ao momento basal e esteve associado com piora da DP6 e com a mortalidade, ao passo que os valores de PCR não apresentaram alterações significativas; concluindo os autores que, aparentemente, o processo inflamatório sistêmico, avaliado pela IL-6, parece ser persistente e progressivo, estando associado com a mortalidade e piora do desempenho físico em pacientes com DPOC (Ferrari et al., 2013). No entanto, poucos são os estudos com maiores períodos de seguimento relacionando inflamação e mortalidade de pacientes com DPOC (Hurst et al., 2010; Garudadri et al., 2019), sendo que estudos brasileiros com seguimento longitudinal dessa população são ainda mais escassos (Menezes et al., 2005; Faganello et al., 2010; Ferrari et al., 2011; Ferrari et al., 2013; Moreira et al., 2014; Tanni et al., 2015; Prudente et al., 2018; Marchioro et al., 2019) e, dessa forma, nossa hipótese é que a IL-6 tenha associação com a mortalidade da DPOC Conclusão Conclusão 48 Ao avaliar a evolução das concentrações séricas da IL-6 e sua associação com a mortalidade de pacientes com DPOC em nove anos, foi observado que houve aumento progressivo da citocina ao longo do tempo, porém sem influência na mortalidade. Sugere-se, todavia, que para avaliação prognóstica e da mortalidade dessa população, em maiores seguimentos longitudinais, ambos marcadores inflamatórios e demais marcadores da DPOC sejam analisados em conjunto. Referências Referências 50 Acanfora D, Scicchitano P, Carone M, Acanfora C et al. Relative lymphocyte count as an indicator of 3-year mortality in elderly people with severe COPD. BMC Pulmonary Medicine. 2018; 18(116):1-8. Agustí A, Edwards LD, Rennard SI, et al. Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes in COPD: a novel phenotype. PLoS One. 2012; 7(5):e37483. Agustí A, Noguera A, Sauleda J, et al. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003; 21(2):347-60. Ahmadi-Abhari S, Kaptoge S, Luben RN, Wareham NJ, Khaw KT. Longitudinal Association of C-Reactive Protein and Lung Function Over 13 Years. The EPIC Norfolk Study. Am J Epidemiol. 2014 Jan 1; 179(1): 48-56. Ai-Ping C, Lee KH, Lim TK. 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